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Tema 2.
Principios bsicos de
farmacocintica
Farmacocintica: Absorcin
Las membranas naturales en el proceso de
absorcin. Modalidades de paso.
Conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Absorcin por las distintas vas.
digestiva: sublingual, gstrica, intestinal, rectal Ciclo
enteroheptico.
parenteral: (i.v.), s.c., i.m., i.p., etc
pulmonar, percutnea, mucosas ocular y nasal...
Farmacocintica
Estudio de la relacin entre la dosis
administrada de un frmaco y la concentracin
de frmaco en los fluidos biolgicos
Est llegando el frmaco a su lugar de
accin?
ABSORCIN
Disponibilidad sistmica: vas adm.
DISTRIBUCIN Liposolubilidad y unin a SA
METABOLISMO Biotransformaciones
EXCRECIN
Eliminacin por orina, etc
Farmacocintica: Distribucin
Concepto de volumen de distribucin.
Clculo de los distintos volmenes de agua
corporal.
Concepto de compartimentos: modelo monocompartimental, bicompartimental, etc.
Farmacocintica: Metabolismo
Concepto de biotransformacin. Consecuencias:
inactivacin de frmacos y activacin de profrmacos.
Implicaciones de la biotransformacin en el
diseo de nuevos frmacos.
Farmacocintica: Excrecin
Principales vas de excrecin o emuntorios.
Excrecin por va renal: cintica.
filtracin glomerular.
secrecin activa y reabsorcin activa.
reabsorcin pasiva. Influencia del pH.
aclaramiento plasmtico (clearance)
SITIOS DE ALMACENAMIENTO
Receptor
libre
unido
Hueso y grasa
libre
unido
Barrera
hematoenceflica?
LUGARES DE ABSORCIN
Membranas de la cavidad
oral, tracto g.i., peritoneo,
piel, msculos, pulmones...
PLASMA SANGUNEO
Libre
Frmaco libre
Metabolitos
Unido
Protena plasmtica
Llegan metabolitos de la
corriente sangunea
Los riones eliminan
algunos frmacos del plasma
oral, intravenosa,
intraperitoneal,
subcutnea,
intramuscular,
inhalatoria...
vena porta
Circulacin
enteroheptica
HGADO
Biotransformacin
(metabolismo del F)
VESCULA BILIAR
metabolitos del F
eliminados por la bilis
EXCRECIN
Heces, orina,
vapor de agua,
sudor, saliva
Hgado
Rin
Intestino
Piel
Msculo
Cerebro
LCR
Pulmn
FRMACO
DIFUSIN PASIVA
FRMACO
gradiente
de conc.
poro
BAJA CONCENTRACIN
DE FRMACO
FRMACO
FRMACO
transportador
FRMACO
transportador
transp-F
MEMBRANA
Log PA = Log
Transporte Pasivo
[A]1-octanol
[A]water
Es funcin de:
log P > 0 : fase lipdica
- Gradiente de concentracin
log P < 0 : fase acuosa
- rea superficial de la clula
- Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log Po/w (octanol/agua)
Alto: Frmacos liposolubles, como los anestsicos generales
Bajo: Frmacos hidrosolubles, la mayora
Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma
pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.
FRMACO
+ energa
BAJA CONCENTRACIN
DE FRMACO
P = Partition coefficient
AGUA
transp-F
ALTA CONCENTRACIN
DE FRMACO
Ecuaciones de
Henderson-Hasselbalch
los frmacos cidos producen
hidrogeniones al disociarse:
frmaco
no ionizado
frmaco
RH+ R ionizado
Transporte Pasivo
Transporte Pasivo
Acido dbil: pKa = 4.4
[0.001]
R H+
RH
[1]
R H+
[1000]
Acido dbil
Base dbil
No ionizado
RH
R:
Ionizado
R H+
RH+
Plasma: pH 7.4
Bases
cido
Transporte Pasivo
Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch
10
pKa pH = log
Protonado
Desprotonado
No ionizado
14
alcalino
11
Anfetamina
Atropina
Histamina
OH
Propranolol
Clorpromazina
8
7
Morfina
R.......H+
R-H
Protonado
H3C
N
Desprotonado
Cl
Base dbil
Desprotonado
Trimetoprim
H
N
Diazepam
Clorotiazida
Sulfametoxazol
Warfarina
Metotrexato
O
HO
A.A.S.
HO
Probenecid
O
NH
Fenitona
Tiopental
Fenobarbital
Dbil
NH
OH
NH2
Penicilinas
Protonado
R - H+
R:
cido ascrbico
Clordiazepxido
N
H
N
Cimetidina, Ergometrina
Acido dbil
Dbil
10
Mepiramina
Dopamina
Noradrenalina (norepinefrina)
Ionizado
pKa
12
Desmetilimipramina
H3C N
neutro
cidos
Fuerte
Cloroquina
Fuerte
cido clavulnico
Levodopa
Br
Escopolamina
(hioscina)
Atropina
(dl-hiosciamina)
Bromuro de N-butilescopolamina
Bromuro de ipratropio
Naltrexona
(accin central: antagonista opioide ;
tratamiento intoxicacin aguda por opioides,
deshabituacin a opioides y tratamiento de la
dependencia a alcohol)
Molculas
pequeas
polares
sin carga
Etanol
Agua
Molculas
grandes
polares
sin carga
Ligeramente
Glucosa, fructosa
Iones
- Transporte activo:
- requiere energa
- en contra de un gradiente de
concentracin o electroqumico
- saturable
- selectivo
- Difusin facilitada:
- no requiere energa
protenas, c. nucleicos
- a favor de un gradiente de
concentracin o electroqumico
- saturable
- selectivo
MDR1
MDR3
BSEP
DAT
NET
GAT1
SERT
Cationes
Nuclesidos
Orgnicos
Nuclesidos
CNT1
CNT2
CNT3
PEPT1
PEPT2
Lumen
pH = 47
OCTs
Cationes
Iones
Hidrfobos
OCTNs
Orgnicos
VMAT
Neurotransmisores
VAChT
OATs
Aniones
Fe3+
Orgnicos Oligopptidos
NRAMP1
DMT1
IREG1
OATPs
ENT1
ENT2
MRP1-4
Aniones
Hidrfobos
Familia ABC ~ 50
Familia SLC ~ 300
CNT
PepT1
OATP
P-gp
MRP3
OCT1?
pH = 7.2
ENT1
Sangre
BCRP
MRP2
Es un transportador de oligopptidos
acoplado al transporte de protones
lado apical
esterasa
Valaciclovir
(profrmaco: mejor
biodisponibilidad que aciclovir)
Transportadores de Frmacos
en el hgado metabolizacin
SUSTRATOS
SELECCIONADOS
Transportadores de Frmacos
en las clulas renales excrecin
Orina
Sangre
MATE -1
OCTN1/2
MRP1,3
OATP1B1: bencilpenicilina,
atorvastatina, fluvastatina,
pravastatina, metotrexato,
repaglinida, rifampina
OCT1
MDR1,3
Bilis
OAT2
OATP
MRP2
1B1, 1B3
2B1
Sangre
NTCP
hOCT2/3
hOAT1/3
Hepatocito
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)
Disponibilidad sistmica
(C) Comprimido
(B) Solucin oral
(A) Inyeccin i.v.
define la farmacocintica
define la farmacocintica de absorcin /
metabolismo de primer paso
define la desintegracin del comprimido y la
disolucin del frmaco / farmacocintica de
absorcin / metabolismo de primer paso
Disponibilidad sistmica
100
( 3)
( 4)
dA A dA E
=
dt
dt
dA A dA E
<
dt
dt
dA A
=0
dt
80
Eliminacin
Frmaco en el cuerpo
60
(2)
40
20
Caractersticas de inters:
(3)
(1)
(4)
tiempo (h)
Concentracin plasmtica
( 2)
dA A dA E
>
dt
dt
% de la dosis
(1)
Riesgo aumentado
de toxicidad
Concentracin
mnima eficaz
tiempo
BIODISPONIBILIDAD
Fraccin de la dosis administrada que
llega inalterada al torrente circulatorio
a, b, c y d: diferentes formulaciones de un
mismo frmaco o diferentes vas de
administracin
Depende de:
Va de administracin: 100% en i.v.
Forma farmacutica
Posibles interacciones con otros frmacos y/o
alimentos en el sitio de administracin
Degradacin en estmago, metabolizacin en
intestino o hgado: efecto de primer paso o
eliminacin presistmica
d = menor AUC
BIOEQUIVALENCIA
Ausencia de diferencias significativas en la velocidad de
absorcin y en la cantidad total absorbida del principio
activo entre dos preparaciones farmacuticas
medicamento genrico
medicamento de referencia
tiempo (h)
va de
administracin
forma farmacutica
EFECTO
DE
PRIMER
PASO
(intestinal
+
heptico)
Administracin
oral
Biotransformaciones
Hgado
Vena porta
heptica
Intestino
frmaco
Forma farmacutica
Cpsula
Comprimido
recubierto
Cpsula rellena
de grnulos
recubiertos
Comprimido
de liberacin
sostenida
tiempo
V = Vo e-kt
Estados de malabsorcin
e.g. enfermedad celaca, enteritis
Alimentos
posaconazol (ng
ng/mL)
Ayuno
Dieta sin grasa
Dieta rica en grasa
El rea bajo la curva de concentracin
plasmtica-tiempo es 4 veces mayor cuando se
administra una comida rica en grasas, en
comparacin con su administracin en ayunas
tiempo (h)
Factores enlentecedores
agua
trozos grandes
depresin
Cantidad que
permanece en el
estmago (%)
Factores acelerantes
tiempo (h)
Absorcin intestinal
TRANSCELULAR
Transporte
activo
Difusin
pasiva
Lumen intestinal
Partculas
PARACELULAR
transportador
endocitosis
lado apical
(luminal o
mucoso)
clulas
epiteliales
SANGRE
SANGRE
LINFA
lado
basolateral
(capilar o
seroso)
Ensayos de absorcin:
Clulas Caco-2
lado apical
monocapa
de clulas
(21 das)
Ventajas:
Filtro
microporoso
lado basolateral
Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las
clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas
celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las
de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales.
Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias
xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva.
Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en
clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos.
Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin
biofarmacutica de principios activos.
Inconvenientes:
Uso continuado puede producir irritacin e incluso
ulceracin de la zona
Mal sabor de algunos frmacos
Inconvenientes:
Va errtica, de absorcin variable (plexo hemorroidal)
Falta de aceptacin por algunos pacientes
Contraindicada en casos de diarrea o fisuras anales
Ejemplos:
Inconvenientes:
Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos
frmacos
Necesidad de equipamiento especial
Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides)
3. Accuhaler/Diskus
(fluticasona
+ salmeterol)
http://www.asthmameds.ca/devices.php
http://www.asthmameds.ca/devices.php
4. HandiHaler
(tiotropio)
Subcutnea
Intravenosa
Epidermis
Dermis
Intradrmica
(vacunas)
Tejido
subcutneo
Msculo
con vena
Administracin Intramuscular
Ventajas:
Alternativa a la va oral
Ms rpida que p.o. aunque menos que i.v. s.l.
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores
Diversidad de preparados farmacuticos:
suspensiones, soluciones oleosas, formas depot
Inconvenientes:
No se puede corregir la dosis una vez administrada
No se pueden administrar soluciones oleosas ni
suspensiones
Requiere personal especializado y pautas de adm.
Riesgo de flebitis y transmisin de enfermedades
Inconvenientes:
Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin
Requiere personal especializado y tcnica adecuada
Riesgo de transmisin de infecciones
Posibles enquistamientos por preparaciones oleosas
Ventajas:
Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor
irrigacin del tejido
Adecuada para administracin de formas de liberacin
sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y
suspensiones
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores
Dosificacin sencilla y
posibilidad de correccin
Inconvenientes:
No es adecuada para grandes volmenes
No se pueden administrar sustancias irritantes
Certolizumab pegol
http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp
Administracin Transdrmica
Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel
Parche
Frmaco
Vaso sanguneo
Etanercept
Administracin Transdrmica
Ventajas:
Soluciones
Tinturas
Pasta
Pasta oleosa
Hidrogeles
Ungentos
Lociones
Cremas
Inconvenientes:
Lenta difusin del principio activo
Se tarda en alcanzar el estado estacionario
tiles para un nmero limitado de frmacos: nicotina,
fentanilo, buprenorfina, nitroglicerina, estradiol, testosterona
Farmacocintica
Vd = dosis / Cp
Transporte plasmtico
Unin a seroalbmina:
proporcin variable segn el frmaco
>99%
95-99%
90-95%
50-90%
<50%
Fenilbutazona
Amiodarona
Diazxido
A.A.S.
Alcohol
Flurbiprofeno
Amitriptilina
Ibuprofeno
Clorpromazina
Fenitona
Cloroquina
Digoxina
Naproxeno
Clofibrato
Propranolol
Lidocana
Paracetamol
Acenocumarol
Diazepan
Tolbutamida
Quinidina
Fenobarbital
Warfarina
Digitoxina
Valproato
Teofilina
Insulina
Tiroxina
Nifedipino
Dicloxacilina
Verapamilo
Atenolol
Desplazamiento de
la unin a protenas
plasmticas
Albmina srica
= Seroalbmina
Si un frmaco A unido en gran proporcin a
seroalbmina es desplazado por otro, B, que acta
como competidor, la disponibilidad de A libre (no
unido) aumenta rpidamente, lo que puede conducir a
una exacerbacin de su efecto (interaccin frmacofrmaco)
El desplazamiento por frmacos (e.g. sulfonamidas)
de la bilirrubina no conjugada unida a seroalbmina
puede precipitar una encefalopata por bilirrubina
(kerncterus) en el recin nacido.
Interacciones frmaco-frmaco
por desplazamiento de unin a seroalbmina:
Frmaco A: 95% de unin a SA.
Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que
la concentracin libre en plasma suba del 5% al 10%
(x2): consecuencias importantes
(1)
( 2)
dA A dAE
>
dt
dt
dA A dAE
=
dt
dt
( 3)
dA A dAE
<
dt
dt
(4)
dA A
=0
dt
80
Eliminacin
Frmaco en el cuerpo
% de la dosis
60
(2)
(3)
40
20
(1)
(4)
tiempo
OATP-A/oatp2
MCT1
Pie
de
Astrocito
OAT1
?
P-gp (ABCB1) BCRP
MRP1
MRP5
Sangre
CNT1/2
Clula
Endotelial
Capilar
Lquido
Intersticial
Cerebral
Uhr y cols.
Neuron 57, 203209 (2008)
Distribution of
selected drug
transporters at
the BBB.
Barrera placentaria
Transporte de la madre al feto y del feto a la
madre a travs de la placenta:
funciones nutritivas y excretoras
barrera al paso de grmenes, diversas sustancias
txicas y componentes antignicos
considerar al feto como receptor potencial de
frmacos administrados a la madre: nihilismo terap.?
Barrera placentaria
Barrera placentaria
No cruzan frmacos:
ionizados
de peso molecular > 600 1000 da.
metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo
enzimtico, semejante al del hgado
La permeabilidad crece:
Vellosidades del
corin frondoso
Transportadores
de frmacos en
distintos tipos
celulares
Corin
Amnios
Saco amnitico
con lquido
amnitico
Saco vitelino
Kis O, Robillard K, Chan GN, Bendayan R. The complexities of antiretroviral drug-drug interactions: role of ABC and SLC transporters. TiPS 2010; 31(1):22-35.