REPARACIN DEL TEJIDO CONJUNTIVO:

Introduccin:
Los tejidos estn constantemente sometidos a fuerzas o estmulos que pueden
causar el dao de los mismos. El organismo responde mediante la reparacin del
mismo, es decir, intenta restaurar el tejido lesionado a su estado original. As,
hablaremos de:

Regeneracin: Implica la sustitucin de componentes tisulares, idnticos a

aquellos extirpados o muertos. Se produce en tejidos que son capaces de
reconstruirse de forma completa tras el dao (Ej: tejido seo tras una fractura,
regeneracin de la superficie epitelial tras una herida cutnea).
La capacidad de regeneracin de los tejidos del hombre es limitada y est
relacionada con el grado de evolucin de cada tejido (las reparaciones ms
completas se logran en los tejidos funcionalmente MENOS especializados).

Cicatrizacin o curacin: es una respuesta fibroproliferativa que ms que

restaurar el tejido, lo "parchea". Se lleva a cabo en tejidos que son incapaces de
regenerarse, producindose un depsito de tejido conjuntivo, formando una
cicatriz. (Ej: curacin de heridas en la piel, o reemplazo de clulas
parenquimatosas por tejido conjuntivo en un infarto de miocardio):

Una agresin grave o persistente puede daar las clulas parenquimatosas de un

tejido y llegar a afectar incluso a su estroma. En este caso, se produce la sustitucin
del mismo por tejido conjuntivo, que consta de CUATRO FASES:
1. FASE TEMPRANA: ANGIOGNESIS: formacin de nuevos vasos sanguneos
a partir de otros vasos preexistentes. * Hemostasis. * Inflamacin.
2. FASE INTERMEDIA: MIGRACIN y PROLIFERACIN de FIBROBLASTOS.
3. FASE TARDIA: DEPSITO de MEC: * Sntesis de colgeno y matriz. *
Contraccin.
4. FASE FINAL Remodelacin: maduracin y organizacin del tejido fibroso.
Fibrosis: en inflamacin crnica, el dao tisular y la reparacin pueden ocurrir al
mismo tiempo. En este caso, el depsito de tejido conjuntivo produce una fibrosis. La
fibrosis es el depsito anormal de tejido conjuntivo independientemente de la causa.

1. ANGIOGENESIS:
Los vasos sanguneos se forman gracias a dos procesos:

VASCULOSGENESIS: Los precursores de las clulas endoteliales o

angioblastos, forman una red vascular primitiva durante el desarrollo
embrionario.
ANGIOGENESIS O NEOVASCULARIZACION: Los vasos preformados
generan brotes capaces de formar nuevos vasos.

El desarrollo de neovasos capilares durante la angiognesis comprende varias

etapas:

La degradacin proteoltica de la BM del vaso progenitor, para formar un

retoo capilar y la consecutiva migracin celular.
Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico.
Proliferacin de las clulas endoteliales, inmediatamente por detrs del
borde de avance de las clulas que migran.
Maduracin de las clulas endoteliales, que incluye tambin a la inhibicin
del crecimiento y la remodelacin en forma de tubos capilares.
Reclutamiento de las clulas periendoteliales que servirn de sostn a los
tubos endoteliales y proporcionan una funcin celular accesoria al vaso.

Fases de la angiogenesis

La regulacin depende de las interacciones entre los factores de crecimiento, las

clulas vasculares y la ECM.

FACTORES DE CRECIMIENTO Y SUS RECEPTORES:

El VEGF y las angiopoyetinas son decisivas en la regulacin de la
vasculognesis y la angiognesis. Estos factores son secretados por muchas
clulas mesenquimatosas y del estroma Sus receptores estn fuertemente
asociados al endotelio. Contribuyen al desarrollo de los vasos durante la
embriognesis y a la angiognesis durante la vida adulta. En el desarrollo
vascular el VEGF se fija a uno de sus receptores (VEGF-R2), situado en los
angioblastos, y estimula la formacin y proliferacin de las clulas endoteliales.
El siguiente paso es la unin del VEGF a un segundo receptor (VEGF-R1)
desencadenando la formacin de los capilares.

Regulacin de la morfognesis vascular

Las fases ulteriores de la angiognesis parecen estar reguladas por las angiopoyetinas
(Ang1 y Ang2). La Ang1 interacta con un receptor de las clulas endoteliales (Tie2)
favoreciendo el reclutamiento de clulas periendoteliales, para estabilizar o consolidar
a los vasos recin formados. La interaccin Angl/Tie2 acta como mediadora del
desarrollo vascular, haciendo que los tubos endoteliales elementales se conviertan en
estructuras vasculares ms elaboradas, y ayuda a mantener al endotelio en es
tado quiescente. La Ang2 tambin acta sobre el Tie2 pero con un efecto opuesto,
dejando sueltas a las clulas endoteliales y volvindolas ms capaces de responder al
estmulo de los factores de crecimiento (VEGF) o a inhibidores de la angiognesis.

PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR:

La movilidad y la migracin dirigida de las clulas endoteliales es esencial para
la angiognesis. Estos procesos son controlados por:

Integrinas, esenciales para la formacin y mantenimiento de los vasos

sanguneos recin formados
Protenas de la matriz celular (tromboespondina 1, SPARC y tenascina C),
que desestabiliza las interacciones clula-matriz y favoreciendo la
angiognesis.
Proteasas (activadores del plasmingeno y metaloproteasas de la matriz), que
tienen importancia en los fenmenos de remodelacin que ocurren durante la
invasin endotelial. Tambin escinden a las protenas extracelulares y
producen fragmentos que regulan la angiognesis.

INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS:
Estos factores regulan a la baja el desarrollo de neovasos. Dentro de este
grupo se incluyen citoquinas (interfern ), inhibidores tisulares de
metaloproteasas, protenas matricelulares (trombospondina) y factores
derivados de tumores como la angiostatina (fragmento del plasmingeno) y la
endostatina (fragmento del colgeno).

2. FIBROSIS O FIBROPLASIA:
La fibrosis o fibroplasia se produce dentro del armazn del tejido de
granulacin de los neovasos y da lugar al depsito de la ECM que se forma
inicialmente en el sitio de la reparacin. En la fibrosis intervienen dos
procesos:
-

Emigracin y proliferacin de los fibroblastos en el sitio de la lesin.

Depsito de ECM por esas clulas.

2.1. PROLIFERACIN DE LOS FIBROBLASTOS:

El tejido de granulacin contiene muchos vasos sanguneos recin
formados. El VEGF favorece la angiognesis y es responsable de un
marcado aumento de la permeabilidad vascular, favoreciendo un depsito
intenso de protenas plasmticas (fibringeno y fibronectina) en la ECM.
Adems proporciona un estroma provisional para la penetracin de los
fibroblastos y las clulas endoteliales. La migracin de los fibroblastos
hacia el sitio de la lesin y su posterior proliferacin son desencadenadas
por factores de crecimiento (TGF-, PDGF, EGF FGF y POR citocinas
fibrognicas (interleucina 1 y TNF-). Estos factores de crecimiento
proceden de plaquetas, de clulas inflamatorias y del endotelio activado.
Los macrfagos son elementos celulares constitutivos del tejido de
granulacin. Son responsables de la desaparicin de los residuos
extracelulares de fibrina y de sustancias extraas presentes en el sitio de
reparacin. Tambin producen TGF-, FPDGF y el FGFb, y por tanto
favorecen la migracin y proliferacin de los fibroblastos. Con estmulos
quimiotcticos adecuados, pueden incrementarse los mastocitos,
eosinfilos y linfocitos. Cada una de estas clulas puede favorecer la
migracin y proliferacin de los fibroblastos. El factor de crecimiento ms
importante que participa en la fibrosis inflamatoria es TGF-. El TGF-es
elaborado por la mayora de las clulas del tejido de granulacin, y
produce: migracin y proliferacin de los fibroblastos, mayor sntesis de
colgeno y fibronectina, y menor degradacin de la ECM por las
metaloproteinasas. El TGF- posee tambin accin quimiotctica sobre
los monocitos y produce angiognesis, posiblemente induciendo la
penetracin de los macrfagos. En procesos fibrticos se observa
aumento de la expresin del TGF-.

2.2. DEPSITO DE LA MATRIZ EXTRACELULAR:

Conforme avanza la reparacin, disminuye el nmero de clulas
endoteliales y de fibroblastos que proliferan. Paulatinamente, los
fibroblastos adquieren ms capacidad de sntesis y depositan mayores
cantidades de ECM. Los colgenos fibrilares forman la mayor parte del
tejido conjuntivo en los sitios donde hay reparacin, y son importantes
para que las heridas, durante su curacin, adquieran resistencia.
Muchos factores de crecimiento que regulan la proliferacin de los
fibroblastos estimulan tambin la sntesis de la ECM. La sntesis del
colgeno aumenta gracias a varios factores de crecimiento (PDGF,
FGF, TGF-) y a las citocinas (IL-1,IL-4), que son secretadas por los
leucocitos y los fibroblastos durante la curacin de las heridas. Pero la
acumulacin final del colgeno depende, no slo de su sntesis, sino
tambin de su degradacin. En ltimo trmino, el armazn del tejido
de granulacin se convierte en una cicatriz formada por fibroblastos
fusiformes, colgeno denso y fragmentos de tejido elstico. Al
desrrollarse la cicatriz prosigue la regresin vascular para, finalmente,
transformarse el tejido de granulacin ricamente vascularizado en una
cicatriz plida y avascular.

3. REMODELACION TISULAR:
El tejido de granulacin ser sustituido por una cicatriz. Para ello tienen que
producirse cambios en la composicin de la ECM. La sntesis y activacin de
las metaloproteinasas, encargadas degradar los componentes de la ECM,
tambin est estimulada por los mismos factores de crecimiento que estimulan
la sntesis de colgeno y otras molculas del tejido conjuntivo. As tiene lugar la
remodelacin del armazn de tejido conjuntivo, tanto en la inflamacin crnica
como en la reparacin de heridas.
Las metaloprotenas ms importantes son:

Colagenasas intersticiales, que descomponen a los colgenos fibrilares de

los tipos I, II y III.
Gelatinasas o colagenasas tipo IV, que degradan el colgeno amorfo y la
fibronectina.
Estromelisinas, que actan sobre componentes de la ECM
(proteoglucanos, laminina, fibronectina y los colgenos amorfos.
Metaloproteinasas de la matriz unidas a la membrana (MBMM), que son
proteasas asociadas a la superficie celular.

Estas enzimas son producidas por fibroblastos, macrfagos, neutrfilos,

clulas sinoviales y algunas clulas epiteliales. Su secrecin es inducida
por factores de crecimiento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF-),
fagocitosis y estrs fsicos y son inhibidas por el TGF- y esteroides. Las
colagenasas descomponen el colgeno cortando la triple espiral en dos
fragmentos desiguales que quedan expuestos a la digestin por otras
proteasas. Esto es potencialmente nocivo para el organismo, pero la
enzima es elaborada en forma inactiva o procolagenasa y debe ser
activada por HOCl- (leucocitos) y las proteasas (plasmina).

Mecanismos de regulacin de la metaloproteinasasde la matriz.

Las metaloprotenas activadas de la matriz son inhibidas rpidamente por

inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) que son producidos por la
mayora de las clulas mesenquimatosas, impidiendo la accin descontrolada
de esas proteinasas.
Las colagenasas y sus inhibidores estn regulados espacial y temporalmente
durante la curacin de las heridas, y que son esenciales durante el
desbridamiento de los sitios lesionados y la remodelacin del tejido conjuntivo
necesarios para reparar los defectos.