HANTAVIRUS

Rita Flores Len

Laboratorio de Virus Hemorrgicos

Composicin molecular y clasificacin. El gnero Hantavirus, forma

parte de la familia Bunyaviridae y comprende un nmero importante de
virus que se distribuyen en todo el mundo, entre ellos se incluyen los
hantavirus de Europa y Asia que causan fiebre hemorrgica con sndrome
renal (FHSR) y los del continente americano que producen el sndrome
pulmonar por hantavirus (SPH).

Hantavirus. TEM. CDC

Sin Nombre. TEM.

CDC/C. Goldsmith

Los hantavirus son virus envueltos, generalmente esfricos con protenas en

forma de espculas en su superficie externa (Figura 1). El dimetro de las
partculas esfricas se encuentra en un rango de 80 a 125 nm, aunque hay
una gran variabilidad de formas. Los hantavirus contienen 4 protenas: N,
G1, G2 y RNA-polimerasa dependiente de RNA (o protena L), codificadas
por tres segmentos genmicos de RNA de sentido negativo: S, M, y L. El
segmento S codifica para la nucleoprotena o protena N, el segmento M
codifica para las glicoprotenas G1 y G2, estas protenas median el anclaje
del virus a los receptores de las clulas hospederas. Las glicoprotenas G1 y
G2 se proyectan hacia el exterior desde la bicapa lipdica que rodea el
ncleo del virin. El segmento L codifica para la RNA polimerasa
dependiente de RNA (protena L), que adems acta como replicasa y como
transcriptasa del genoma viral.

Figura 1. Esquema de una partcula de hantavirus

Ciclo de replicacin. Los primeros estadios de la infeccin inician con el

anclaje de las protenas de superficie G1 G2 a las integrinas b3 que son los
receptores de las clulas hospederas. La entrada es por fusin dependiente
de pH, seguida por la liberacin de RNA viral en el citoplasma de la clula
hospedera por endocitosis. Los hantavirus se replican exclusivamente en el
citoplasma de la clula hospedera. La transcripcin de los genes virales se
inicia por la asociacin de la protena L con las tres especies de
nucleocpsides. Los RNAm de los segmentos L y S se traducen en ribosomas
libres, mientras el RNAm del segmento M se traduce en ribosomas unidos a
membrana; las protenas G1 y G2 se producen bajo glicosilacin en el
retculo endoplsmico (RE) y en el aparato de Golgi. El RNAc, derivado del
RNAv genmico, se utiliza como molde para la produccin de otros RNAv
durante la infeccin. Las protenas G1 y G2 se acumulan en el aparato de
Golgi, donde los RNAv genmicos y la protena N tambin se ensamblan. La
formacin de los viriones se produce por la interaccin de las glicoprotenas
y las nucleocpsides embebidas en las membranas de Golgi. Las vesculas
maduras geman en las cisternas de Golgi. Los viriones nuevos son
transportados en vesculas secretoras a la membrana plasmtica, a la cual
se fusionan para liberar su contenido al interior del espacio extracelular.
Posteriormente los viriones geman por un proceso semejante a la exocitosis.
Por lo tanto, a diferencia de muchos virus envueltos, la membrana de stos
no proviene de la superficie celular sino de la del aparato de Golgi. (Fig. 2)

Interaccin virus-hospedero. Los aerosoles son la principal ruta de

transmisin de los hantavirus de roedores a humanos, a partir de la saliva o
las excretas que se inhalan directamente del animal o cuando se mueve
material fresco o seco contaminado, los virus tambin se pueden introducir
al hombre directamente por la piel herida. Entre los roedores la transmisin
del virus es por mordeduras, esta va tambin puede ocasionalmente
producir infeccin en humanos. Hasta la fecha no se ha reportado tramisin
de hantavirus de persona a persona, en el caso de FHSR en Asia ni de SPH
en EUA. Sin embargo, la informacin obtenida en Argentina sugiere que
pudo haber transmisin de persona a persona durante el brote de 1996
ocurrido en las ciudades de El Bolsn y Bariloche.

Sigmodon
hispidus.
CDC/ James
Gathany

Aspectos clnicos y patolgicos. Las enfermedades asociadas con los

hantavirus afectan principalmente los vasos sanguneos e involucran grados
variables de dilatacin capilar y edema. En la FHRS severa se presenta
edema retroperitoneal rico en protenas y en el SPH se presenta una gran
efusin pleural bilateral y edema pulmonar. En la FHSR severa hay necrosis
hemorrgica en la zona de la mdula renal, el atrio cardiaco y la pituitaria
anterior; en cambio en el SPH las hemorragias son raras y no se observan
lesiones necrticas isqumicas, excepto cuando hay choque, ya que el virus
ataca la pared capilar pulmonar produciendo un edema pulmonar. El
mecanismo patognico no es bien claro, pero probablemente se debe a la
activacin del sistema inmunolgico por un lado y a la lesin del endotelio
capilar pulmonar en forma directa por el otro. De ambas formas se llega a
un estado de disfuncin vascular pulmonar.
La FHSR incluye a un grupo de enfermedades previamente conocidas como
"fiebre hemorrgica coreana", "nefritis hemorrgica", "fiebre hemorrgica
epidmica" y "nefropata epidmica". Aunque estas enfermedades se han
presentado a lo largo de varios siglos en Asia, la FHSR se conoci por
primera vez en occidente durante la dcada de 1950 cuando se presentaron
aproximadamente 3,200 casos entre las tropas de las Naciones Unidas en
Corea, aunque ya en la dcada anterior investigadores rusos y japoneses
haban sugerido la etiologa viral de la FHSR. En 1978 se confirm que el
roedor Apodemus agrarius era el reservorio del virus causante de la FRS y 3
aos despus se obtuvo la primera propagacin exitosa del virus en cultivo
de tejidos.
Las enfermedades humanas originadas por hantavirus no se conocan en el
continente americano sino hasta hace poco tiempo. El SPH fue descrito por
primera vez en 1993 en la regin de "Four Corners" en el suroeste de los
EUA. Gracias a pruebas moleculares realizadas con los tejidos de los
pacientes y de los roedores atrapados cerca de sus viviendas fue posible la
identificacin gentica de un nuevo hantavirus, el virus sin nombre (VSN), el
cual se asoci con el ratn Peromyscus maniculatus como hospedero.
Actualmente se han reportado ms de 250 casos de SPH en Sudamrica.
Dependiendo del hantavirus causante de la enfermedad, la FHSR puede ser
leve, moderada o severa (Cuadro 1). La tasa de mortalidad se presenta en
un rango que va de 0.1% cuando la causa el virus Puumala, hasta

aproximadamente 5% a 10% cuando se debe al virus Hantaan. El curso

clnico de la FHSR severa involucra estadios febriles, hipotensivos, oligricos
y diurticos que se pueden sobreponer, aunque tambin pueden ser
inaparentes o no presentarse, para finalmente presentarse la fase de
convalecencia. El inicio de la enfermedad, tanto en FHSR como en SPH es
generalmente sbito con cefalea intensa, dolor de espalda, fiebre y
escalofro.
Cuando la FHSR cursa con hemorragia, sta se manifiesta durante la fase
febril en forma de enrojecimiento facial o de inyeccin conjuntival y de las
mucosas. Tambin pueden aparecer petequias o rash, generalmente en el
paladar y en los pliegues axilares. Conforme va cediendo la fase febril,
puede desarrollarse abruptamente hipotensin, y presentan nusea y
vmito. Una tercera parte de las muertes ocurren en esta fase debido a la
fuga vascular y al choque agudo, mientras que la mitad de las muertes
ocurre durante la fase subsecuente debido a la hipervolemia. Los pacientes
que sobreviven y progresan al estado diurtico muestran mejora en la
funcin renal pero an as pueden fallecer por choque o complicaciones
pulmonares. La fase de convalecencia puede durar semanas o meses antes
de que el paciente se restablezca por completo.
Cuadro 1. Comparacin de FHSR y SPH
CARACTERSTIC
AS

FHSR

SPH

rgano blanco
principal

Rin

Pulmn

Primera fase

Febril

Prdromo febril

Segunda fase

Choque

Choque, edema
pulmonar

Evolucin

Oliguria, diuresis,
convalecencia

Diuresis,
convalecencia

Mortalidad

1-15%

35-50%

El SPH est caracterizado por un cuadro clnico de sndrome de Distress

respiratorio del adulto (SDRA), con presencia de edema pulmonar. Aunque la
enfermedad tiene muchas caractersticas en comn con la FHSR (prdromo
febril, trombocitopenia y leucocitosis, cuadro 1), a diferencia de la FRS, en el
SPH la fuga vascular se localiza exclusivamente en los pulmones y no en el
espacio retroperitoneal, y los riones no son los rganos principalmente

afectados. En el SPH, las muertes ocurren por choque y complicaciones

cardiopulmonares, an con oxigenacin adecuada del tejido. Tambin se
pueden observar diferencias clnicas entre pacientes en los que el SPH es
causado por diferentes hantavirus. Finalmente, el periodo de incubacin
vara de 2 a 3 semanas en la FHSR y hasta 4 semanas en el SPH

Radiografa AP
pulmonar. Edema
pleural.
CDC/ D. Loren Ketai

Radiografa decbito
izquierdo
Edema pulmonar.
CDC

Diagnstico de laboratorio. Actualmente se consideran como los

principales mtodos de diagnstico los ensayos serolgicos tipo ELISA,
aunque tambin se considera como diagnstico a la evidencia de antgeno
viral en tejido, detectado por medio de inmunohistoqumica o la presencia
de secuencias de RNA viral por PCR en sangre o tejido. Es difcil aislar
hantavirus a partir de muestras humanas, es mas, no existen aislamientos
del Virus Sin Nombre de este tipo de muestras, por lo tanto no se considera
al aislamiento viral para propsitos diagnsticos.
Tratamiento. El manejo de los pacientes con infeccin por hantavirus se
basa en la instalacin de un control estricto y terapia precoz. La hidratacin
de pacientes con SPH debe realizarse de forma cuidadosa, de preferencia
debe ser hidratacin ligera y no sobrehidratacin. Los agentes inotrpicos se
deben usar tempranamente para mantener una buena perfusin tisular. Se
recomienda oxigenoterapia para hipoxemia y, cuando es conveniente,
ventilacin mecnica.
Aunque es obvio que la terapia antibacteriana no es til, se recomienda usar
antibiticos hasta que el diagnstico sea confirmado, ya que el choque
bacteriano es mucho ms comn que un choque por hantavirus. El agente
antiviral ribavirina es efectivo para mejorar la sobrevivencia y acortar el
periodo de enfermedad en la FHSR causada por virus Hantaan; sin embargo,
no se ha demostrado su efectividad en el SPH.
Epidemiologa. Hasta 1999 se conocan ms de 30 hantavirus diferentes
en el mundo y, con muy pocas excepciones, cada uno de ellos se ha
relacionado con un slo roedor de la familia Muridae como principal
hospedero. A partir de 1993 se han descrito al menos 20 hantavirus en
Amrica, desde Canad hasta la Patagonia, todos relacionados con el mismo
grupo de roedores nativos americanos (familia Muridae, subfamilia
Sigmodontidae) (Cuadro 2); sin embargo, no todos se han asociado con
enfermedad en los humanos. La mayora de los casos de SPH en EUA y
Canad han sido causados por el Virus Sin Nombre. Los casos del sureste de

los EUA y de Sudamrica son causados por un grupo nuevo de hantavirus

que incluye a los virus Bayou, Black Creek Canal y Andes (Cuadro 3).
Cuadro 2. Virus asociados a la Subfamilia Murinae
VIRUS

HOSPEDERO

LOCALIZACIN

ENFERMED
AD

Hantaa
n

Apodemus
agrarius

Asia, este de
Rusia

FRS

Dobrav
a

Apodemus
flavicolis
Apodemus
agrarius

Balcanes,
Europa

FRS

Seoul

Rattus
norvegicus
Rattus rattus

Todo el mundo

FRS

En los roedores la infeccin por hantavirus aparentemente no es deletrea,

es crnica y probablemente se mantiene durante toda su vida, siendo
horizontal y dependiente de edad con una mayor prevalencia de anticuerpos
en machos maduros. Los roedores son los principales portadores de los
hantavirus aunque se han reportado otras especies animales como
portadores de los hantavirus. Vale la pena sealar que a diferencia de otros
virus de la familia, los hantavirus no son transmitidos por vectores
artrpodos.
Los brotes de enfermedad por hantavirus se han asociado con cambios en la
densidad poblacional de los roedores, la cual puede variar con las
estaciones y los aos. Estas variaciones dependen de factores extrnsecos
como la competencia interespecfica, con cambios climticos y con
depredacin.
Cuadro 3. Virus asociados a la Subfamilia Sigmodontinae
VIRUS*

HOSPEDERO

LOCALIZACIN

ENFERME
DAD

Virus Sin
Nombre

Peromyscus
maniculatus

Oeste y centro
de EUA y
Canad

SPH

Este de EUA y

SPH

Monongahel Peromyscus

maniculatus

Canad

New York

Peromyscus
leucopus

Este de EUA

SPH

Bayou

Oryzomys
palustris

Sureste de EUA

SPH

Florida, EUA

SPH

Black Creek Sigmodon

Canal
hispidus
Choclo

Oligoryzomys
flavescens

Panam

SPH

Andes

Oligoryzomys
longicaudatus

Argentina y
Chile

SPH

Orn

Oligorozomys
longicaudatus

Noroeste de
Argentina

SPH

Lechiguana
s

Oligoryzomys
flavescens

Argentina
central

SPH

Hu39694

Desconocido

Argentina
central

SPH

Laguna
Negra

Calomys
laucha

Paraguay y
Bolivia

SPH

Juquitiba

Desconocido

Brasil

SPH

*Se han identificado otros hantavirus

Control y prevencin La prevencin y el control de la transmisin de los

hantavirus dependen bsicamente de reducir el contacto entre humanos y
las excretas de los roedores. En reas rurales las medidas de control son
caras y difciles de mantener por periodos largos ya que es imposible
erradicar al reservorio natural de los hantavirus; sin embargo, en reas
urbanas el control de roedores es factible y debe realizarse.
En Corea y China se dispone de vacunas comerciales de virus Hantaan
inactivado. En el continente americano se carece de vacuna o tratamiento
antiviral efectivo para el SPH. Para reducir el riesgo de enfermedad por
hantavirus en zonas rurales se han llevado a cabo programas de control

integrado para promover la higiene, construir viviendas sin acceso a

roedores, modificar hbitos peridomsticos para reducir la disponibilidad de
recursos (alimento, excremento, agua y madrigueras) y controlar la
poblacin de roedores.