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DENGUE y

Fiebre chikungunya
Dra. Teresa Uribarren Berrueta
Departamento de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina, UNAM.
El dengue/dengue hemorrgico es una enfermedad infecciosa emergente de
gran importancia en salud pblica a nivel mundial, principalmente en zonas
tropicales y subtropicales. En la actualidad, se estima que se encuentran en
riesgo de adquirir la infeccin dos quintas partes de la poblacin mundial, es
endmica en ms de 100 pases y se contempla una proyeccin anual de
unos 50 - 100 millones de casos nuevos/ao (Murell, 2011, WHO, 2011). En
Mxico, el aumento de casos de dengue ha sido importante en los ltimos
14 aos.
El virus del dengue se encuentra dentro de la familia Flaviviridae. Se
contempla como un arbovirus (Arthropod-Borne-Virus - virus transmitidos
por artrpodos), ya que el mecanismo de transmisin es a travs de la
picadura de un mosquito del gnero Aedes, siendo el vector principal Aedes
aegypti, aunque tambin ha sido encontrado en otras especies, como Aedes
albopictus, Aedes poliniensis y Aedes mediovitattus. Debe considerarse que
existe confirmacin de casos adquiridos por transfusin sangunea. (Custer.
2015).
Cabe mencionar que los arbovirus son un grupo taxonmicamente
heterogneo, con ms de 500 virus que tienen en comn el mecanismo
mediante el cual se transmiten.

Distribucin global del dengue, 2010. Modificado de: WHO,


International Travel and Health http://www.who.int/ith/en
Clasificacin y estructura.
Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. El virion cuenta con
10 protenas: Central (core), membranal (M), glucoprotena de envoltura (E)
y 7 protenas no estructurales (NS).

El virus tiene forma esfrica, con un dimetro aproximado de 50 nm. El


genoma viral consiste en una cadena sencilla de RNA de polaridad positiva.
La protena de la nucleocpside (V2/C, 14 kd) es un polipptido bsico, no
glicosilado, asociado con el RNA viral, que da lugar a la nucleocpside, la
cual est rodeada por una bicapa de lpidos con la que interacciona una
protena glicosilada transmembranal denominada (V3/E, 53-59 kd), en la
que residen las principales actividades biolgicas del virus como son:
hemaglutinacin, neutralizacin, unin a receptores celulares. La protena
V1/M (8 kd) es un polipptido no glicosilado, su localizacin dentro del virin
no es clara, pero se postula que es una protena integral de membrana que
puede interaccionar con la protena V3/E as como con el complejo RNA protena V2/C.

Modelo de la organizacin de los componentes del virus del


dengue. A. Viriones con envoltura, con 3 protenas
estructurales; las protenas de envoltura (E) y membrana
(M) - azul oscuro y claro, respectivamente estn ancladas a
la membrana viral (verde), y la protena de la cpside (C)
(naranja) cubre el genoma viral (rojo) (cortesa del Dr. R.J.
Kuhn). B. El genoma es de una hebra, el RNA con polaridad
positiva,con un marco nico de lectura 5 y 3- regiones no
traducidas (UTR). Codifica para 3 protenas estructurales y 7
no estructurales, representadas por las cajas de color. En:
Angel RMd, Valle JR-d. Dengue Vaccines: Strongly Sought
but Not a Reality Just Yet. PLoS Pathog. 2013;9(10):
e1003551.
Replicacin.
El virus entra en la clula por endocitosis mediada por receptores. La
cubierta se funde con la membrana del endosoma. Al acidificarse el medio
de la vescula se libera la nucleocpside en el citoplasma. Los ribosomas se
unen al genoma viral, fabricndose las poliprotenas tempranas
p230 y p270. Las poliprotenas se fraccionan para dar lugar a las protenas
no estructurales, entre las que se incluyen una polimerasa que transcribe el
genoma, formando una plantilla de RNA negativo.
La protena C (cpside) se traduce primero exponiendo el lugar de escisin
sobre el que actuar una proteasa, y luego un pptido sealizador para la

asociacin con el retculo endoplsmico. Las glucoprotenas E se sintetizan


ms adelante, se glucosilan, se procesan en el aparato de Golgi y se
transfieren a la membrana plasmtica. Las protenas de la cpside se
ensamblan sobre el genoma de 42S y se asocian a regiones de las
membranas plasmtica y citoplsmica que contiene las protenas E1-3 y el
virus se libera por lisis celular.
Interaccin hospedero-virus.
Las hembras del mosquito Aedes adquieren el virus del dengue al picar a un
hospedero vertebrado virmico. El virus infecta las clulas epiteliales del
intestino medio del mosquito, se disemina a travs de la lmina basal hacia
la circulacin e infecta las glndulas salivales; en este sitio se establece una
infeccin persistente con replicacin importante en estas clulas. Tras picar
al hospedero, la hembra del mosquito regurgita saliva llena de virus hacia la
sangre de la vctima. El virus circula en forma libre por el plasma y entra en
contacto con clulas susceptibles, tales como clulas endoteliales de
capilares, macrfagos, monocitos y otras clulas del sistema fagoctico
mononuclear.

Vector: Aedes
Vector: Aedes
albopictus. Dengue
aegypti. Dengue y
y fiebre
fiebre Chikungunya.
Chikungunya.Image
Imagen: CENAPRECE.
n: CENAPRECE.
- Aedes aegypti. The Dengue mosquito in action. Filmado con
macrofotografa y cinematografa binocular. Durante la alimentacin.
YouTube.
El riesgo de dengue hemorrgico (DH) es mayor en el caso del serotipo DEN2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1. Los individuos infectados con un
serotipo mantienen una memoria inmunolgica prolongada que evita que
sean infectados por el mismo serotipo y hay un corto periodo de proteccin
cruzada contra los serotipos heterlogos que oscila entre 2 - 3 meses,
despus del cual son completamente susceptibles a la infeccin con los
otros 3 serotipos. Desde luego, manifestacin de la enfermedad depender

tambin de otros factores, tales como el serotipo que ha infectado al


paciente, la raza, la respuesta inmune, etctera.
Los anticuerpos de infecciones primarias son en su mayor parte de la clase
IgM y estn dirigidos principalmente contra los determinantes antigenicos
especficos del virus dengue. Las infecciones secundarias inducen
anticuerpos IgG dirigidos contra los antgenos del grupo flavivirus. Los
complejos antgeno-anticuerpo que se forman durante una infeccin
secundaria facilitan la infeccin de nuevas clulas mononucleares. Los
monocitos infectados se vuelven blanco de los mecanismos inmunes y al ser
atacados liberan los mediadores qumicos que aumentan la permeabilidad
capilar, activan al complemento, liberan tromboplastina y en conjunto
provocan los cambios fisiopatolgicos propios de la fiebre hemorrgica del
dengue.
El virus del dengue se replica en clulas de la mdula sea, hgado, tejido
linfoide, bazo y en los histiocitos de la piel. A mayor nmero de clulas
infectadas mayor severidad en las manifestaciones clnicas de la
enfermedad.

Corte histolgico heptico. Cuerpo de inclusin en membrana nuclear.


WHO /TDR/Wellcome Trust
Las principales anormalidades fisiopatolgicas son causadas por la
activacin de los fagocitos mononucleares. La nutricin, el sexo y algunos
factores genticos pueden ser importantes en la modulacin de infecciones
individuales mediante el efecto regulador de los linfocitos T o de la funcin
de los fagocitos mononucleares.
Manifestaciones clnicas.
Fiebre elevada, de inicio agudo, con una duracin promedio de 6-7 das,
cefalea frontal, dolor retroorbital, mialgias y artralgias muy intensas ("fiebre
quebrantahuesos"), nusea, vmito, diarrea, exantema maculopapular,
escarlatiniforme, con petequias de color rojo brillante.
En los nios se caracteriza por cuadro febril, enrojecimiento de orofaringe,
rinitis moderada,
tos, molestias gastrointestinales leves, y exantema. Es importante realizar el
diagnstico diferencial con sarampin y otras infecciones de vas
respiratorias altas. Un porcentaje elevado de casos de FDH ocurre en este

grupo etario.
El dengue hemorrgico es una forma severa de la enfermedad. Se
caracteriza por:
Fiebre elevada de instalacin sbita y que persiste aproximadamente por
una semana, trombocitopenia, trastornos hemorrgicos que traducen como
petequias, prpura, hematomas, equimosis, prueba del torniquete positiva,
sangrado gingival, epistaxis, hematemesis, melena, hematoquecia,
hematoria, ascitis, derrame pleural, hematuria microscpica.
Pueden presentarse convulsiones, hepatomegalia. Sin tratamiento, puede
aparecer un sndrome de choque.
Prueba del torniquete:
Se infla el manguito de presin sangunea hasta un punto intermedio entre
la presin sistlica y diastlica durante 5 minutos
Prueba positiva: 20 o ms petequias por pulgada cuadrada (6.25 cm2)

Petequias. Imagen:
Dengue, CDC.
La extravasacin de plasma es la diferencia crtica entre el dengue
hemorrgico y la fiebre de dengue. Se debe a aumento de la permeabilidad
vascular y se manifiesta por hematocrito elevado (20% o ms por encima
del promedio), disminucin plaquetaria (<100 000/mm3 ), disminucin de la
albmina, derrame pleural (u otro tipo de derrame), insuficiencia
circulatoria, que se aprecia con pulso rpido y dbil, tensin diferencial
disminuida o hipotensin, con piel fra y agitacin.
Las plaquetas son clulas anucleadas de 2 - 4 micras de dimetro; en
condiciones normales circulan 150 000 - 450 000/ mm3, tienen una vida

media de 7 - 10 das, y su funcin principal es la formacin del cogulo


hemosttico.
Grado 1
Fiebre y sntomas constitucionales no especficos
La prueba del torniquete positiva es la nica manifestacin hemorrgica
Grado 2
Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontneo
Grado 3
Seales de insuficiencia circulatoria (aceleracin/ debilitamiento del pulso,
estrechamiento de la tensin diferencial, hipotensin, piel fra/ hmeda)
Grado 4
Choque profundo (pulso y presin arterial no detectables)

Hemorragia
Erupcin en
subcutnea.
paciente.
Dengue
WHO/TDR/Wellco
hemorrgico.
me Trust
WHO/TDR/STI/Hatz
Diagnstico de laboratorio de dengue.
La confirmacin de laboratorio se realiza mediante pruebas que para
detectar la presencia del virus, como es el aislamiento viral y pruebas
moleculares o la determinacin de anticuerpos a travs de pruebas
serolgicas.
Entre las pruebas serolgicas, se utilizan, con sus respectivas ventajas y
desventajas: Prueba de Neutralizacin en Placa (NT), ELISA IgM e IgG,
Inmunocromatografia Rpida (ICR o PanBio-test).
La determinacin de anticuerpos IgM e IgG son de utilidad para determinar
si se trata de una infecin primaria o secundaria; adems, los estudios de
IgG por Panbio pueden determinar si a pesar de tratarse de una infeccin
secundaria, tambin hay una infeccin reciente (Dra. Ma. Eugenia Orozco
Algarra, 2012).
Algunos de los mtodos moleculares que se emplean en algunos centros de
investigacin son: RT-PCR, electroforesis en gel de agarosa y secuenciacin
Automtica.

Procedimiento para la aplicacin del nuevo algortimo para


diagnstico de laboratorio de fiebre por dengue y fiebre
hemorrgica por dengue. De: CENAVECE, InDRE, RNLSP,
2008.
Tratamiento.
No existen medicamentos antivirales de accin efectiva contra este virus.
Se ha demostrado que el interferon alfa administrado durante el comienzo
de la enfermedad es capaz de evitar la evolucin hacia las complicaciones,
pero este producto biolgico no es aplicable (por razones de costo y
disponibilidad) en forma masiva como requerira una epidemia.
Nota: La vacuna tetravalente se encuentra en etapa de ensayo clnico II en
Latinoamrica (Laboratorios Sanofi Pasteur).
Durante la etapa febril se utilizan analgsicos (no aspirina por su accin
antiagregante plaquetaria) e ingestin de abundantes lquidos.
Si hay sangrado discreto y las plaquetas > 100 000 mm3 se aplica
tratamiento compresivo local. Si los sangrados son abundantes y las
plaquetas estn francamente por debajo de
100 000 mm3, se debe considerar transfusin de plaquetas. Pudiera
utilizarse sangre fresca en el caso raro que las hemorragias hubieran sido
tan intensas como para hacer descender las cifras de hemoglobina y
hematocrito.
Ante signos de alarma es necesario canalizar una vena e iniciar la
administracin de lquidos por va intravenosa; si se presenta choque
hipovolmico se debe mantener la diuresis en 30ml/m2/hora y una
ventilacin adecuada.

Epidemiologa.
En la actualidad el dengue representa un problema importante de salud
pblica en nuestro pas. Con el control de Aedes aegypti en la dcada de los
aos 60, Mxico estuvo libre de dengue hasta 1978 cuando fue invadido
nuevamente por este vector. Desde entonces la enfermedad presenta un
patrn anual, con picos en los meses de lluvia. La incidencia del dengue ha
aumentado de manera constante en Mxico, de 1.7 casos por 100 000
habitantes en al ao 2000 a 43.03 casos por 100 000 habitantes en el 2012,
debido a la urbanizacin creciente, sin controles adecuados, a la migracin
humana, a factores asociados al cambio climtico con modificaciones en el
mbito ecolgico, que han redundado en una expansin de los vectores,
Aedes aegypti y A. albopictus. Este ltimo, tambin un vector eficiente de
este y otros virus, se introdujo en el continente americano a travs del
estado de Texas (1985) y se dispers hasta Tamaulipas, Coahuila y Nuevo
Len; cabe mencionar que se tienen registros documentados en Quintana
Roo y Morelos.

Fuente: Mapa de Distribucin de Casos y


Vector en Mxico 2012. CENAPRECE. De la
actualizacin de ese sitio web el 9 de
Septiembre de 2013, en:
cenaprece.salud.gob.mx Solo se considera la
distribucin de A. aegypti.
En la actualidad, ocurren brotes de importancia ocurren en prcticamente
todo el territorio nacional, tanto en poblaciones urbanas como en rurales.
Situacin actual.

Casos de dengue por entidad federativa. Mxico. Semana 19, 2014.


FUENTE: SINAVE/DGE/Salud 2014
A nivel mundial: DengueMap. Mapa global interactivo, colaboracin de CDC
y HealthMap. Con los reportes recientes, obtenidos de diferentes medios.
Los sistemas de vigilancia epidemiolgica en salud pblica tienen como
objetivo determinar la frecuencia y distribucin de la enfermedad en la
poblacin, conocer su magnitud e impacto, establecer los grupos y reas de
mayor riesgo, y realizar las acciones necesarias para la prevencin y
control.
Prevencin y control.
Es necesario fortalecer los programas para la prevencin del dengue y la
vigilancia de las poblaciones de vectores y casos en humanos para reducir
la densidad de vectores y la transmisin de la enfermedad, incrementar la
capacidad de diagnstico y la vigilancia clnica y epidemiolgica, organizar
suministros de agua seguros y confiables, incrementar el personal
entrenado y fortalecer la investigacin sobre la fisiopatologa de las
infecciones de dengue, as como mejorar la educacin comunitaria en
materia de salud, promover prcticas de higiene e incrementar la conciencia
y capacidad de accin de la comunidad.
Se encuentra en evaluacin la programacin de vacunacin en 8 pases
endmicos, en Asia (India, Sri Lanka, Thailand, Vietnam) y Latinoamrica
(Brasil, Colombia, Mexico, Nicaragua). (Douglas et al. 2013).
Uno de los productos con mayor avance es la vacuna tetravalente
ChimeriVax Dengue (CVD1-4) de Sanofi Pasteur. La evaluacin del ensayo

clnico Fase II solo demostr un 30 % de efectividad (promedio) y eficacia


ante los serotipos DENV1, 3 y 4 y se considera que se requieren mas
pruebas, modificaciones y/o ensayos clnicos en pases endmicos de
dengue. La seguridad de esta vacuna solamente podr constatarse despus
de un seguimiento a largo plazo. (Halstead. 2012; Sabchareon et al., 2012;
Douglas et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).
Otras vacunas quimricas corresponden, entre otras, a la desarrollada por
los U.S. National Institutes of Health y la elaborada por Inviragen, ambas
con diversos efectos secundarios y una pobre respuesta serolgica.
(Douglas et al., 2013; Beaumier et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).
Por otra parte, gracias a los modelos utilizados y a trabajos de campo, existe
la posibilidad de que un uso prudente de la bacteria endosimbitica
Wolbachia, pueda reducir la transmisin de manera significativa, al incidir
en la reproduccin de los insectos transmisores. Este iniciativa forma parte
de un programa conducido por el instituto de investigacin Fiocruz, Brasil.
(Maciel-de-Freitas et al., 2012; Swaminathan et al., 2013).
En Mxico, The Mexican Dengue Expert Group, ha llevado a cabo una
estrategia basada en la evidencia que representa el primer paso hacia la
adopcin temprana de una vacuna contra el dengue en Mxico.
Los especialistas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico realizan
estudios para verificar si se justifica la aplicacin de la vacuna contra el
dengue dentro del Esquema Nacional de Vacunacin, mediante la
evaluacin de los resultados clnicos y los costos econmicos.

Composicin del Mexican Dengue


Expert Group. Betancourt-Cravioto
M, (...), the Mexican Dengue Expert
Group. Introducing a Dengue
Vaccine to Mexico: Development of

a System for Evidence-Based Public


Policy Recommendations. PLoS Negl
Trop Dis, 2014; 8(7): e3009.
Los resultados de la ltima fase de investigacin clnica, dados a conocer el
3 de septiembre del 2014, indican que la vacuna presenta una efectividad
del 60 % en la prevencin y reduce en un 80 % el riesgo de hospitalizacin
por formas graves del dengue. Este estudio cont con la participacin de 8
mil nios a los que se les aplic la vacuna con el fin de darles seguimiento.
En su caso, la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios
(Cofepris) es la institucin que debe autorizar el registro, lo cual podra
darse a partir del 2016. (Informacin de: Fundacin Carlos Slim. Salud.
[internet]. Septiembre 2014).
En el hogar:

Informacin general, medidas


de prevencin. Para el pblico.
De: promocion.salud.gob.mx
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FIEBRE CHIKUNGUNYA
Introduccin.
La fiebre chikungunya se ingresa en este apartado debido a la similitud del
cuadro clnico inicial de esta fiebre con el dengue, la presencia ubicua de los
mosquitos vectores en el pas, y al reporte de casos recientes en Mxico. No
es una enfermedad de las llamadas "hemorrgicas".
La fiebre chikungunya fue descrita a raz de un brote localizado en Tanzania
en 1952. El agente causal es un virus ARN del gnero Alfavirus, familia
Togaviridae. Esta constituido por una hebra positiva de ARN con 12.000
nucletidos que codifican
genes regulatorios y un gen estructural.
El trmino utilizado para describir la enfermedad, chikungunya, proviene
del idioma kimakonde, que significa doblarse, debido a que los pacientes
se aprecian encorvados a causa de los dolores articulares.

Partculas del virus


Chikungunya. Microscopa
de transmisin. Imagen
coloreada. Cada virin, de
unos 50 nm de dimetro,
con un centro denso y
envoltura. CDC/ C.
Goldsmith, James A.
Comer, B. Johnson. ID#:
17550

Transmisores de la fiebre
Chikungunya: mosquitos
hembra del gnero Aedes.
Imagen de Aedes
albopictus alimentndose
de un hospedero humano.
CDC/ James Gathany ID#:
4490

Se considera de relevancia debido a que a finales del ao 2013 se detect el


primer caso autctono en Amrica, en la Isla de San Martn. En el transcurso
de diciembre del 2013 y marzo del 2015, se han reportado ms de 1.2
millones de casos en 44 pases y territorios en las Amricas. (Gaines. CDC.
2015).
En octubre del 2014, la fiebre Chikungunya se report por primera ocasin
en Mxico, en el Estado de Chiapas. En abril del 2015, la OPS informa de
630 casos confirmados en nuestro pas y el CDC aporta que hacia el 1 de
marzo del 2015, se haban reportado 1,060 en los siguientes estados:
Chiapas (350), Coahuila (1), Colima (6), Guerrero (506), Oaxaca (195),
Sinaloa (1) y Sonora (1). Por su parte, la Secretara de Salud indica que la
mayor parte de los casos se presenta en Chiapas, Guerrero y Oaxaca, con
presencia mnima en Sinaloa y Sonora, y que la virosis afecta a todos los
grupos de edad, sobre todo en el grupo de 35 - 39 aos. La subsecretara de
Prevencin y Promocin de la Salud ha advertido que el nmero de casos
aumentar en el transcurso de los prximos meses, dadas las condiciones
climticas y factores asociados a la migracin. Hasta el momento, las cifras
que se ofrecen se consideran una subestimacin. En el Anuario de
Morbilidad correspondiente al ao 2014 (Secretara de Salud, Direccin
General de Epidemiologa, Mxico), no aparece registro de los casos de
fiebre Chikungunya correspondientes a octubre - diciembre..

Transmisin.
El virus se transmite a los humanosl humano por la picadura mosquitos
hembra. Los principales vectores son Aedes aegypti (domstico,
peridomstico) o Aedes albopictus (silvestre), infectados. Como sucede con
el dengue, las personas infectadas mantienen la viremia durante das.

Existe la transmisin vertical del virus. Cuando la infeccin se presenta


durante el periodo perinatal, la transmisin es de un 50%.
Asimismo, se considera la posibilidad de transmisin debida a transfusin
sangunea.
Cuadro clnico.
El perodo de incubacin es de 3 - 7 das (rango: 1 - 12 das) con la posterior
aparicin de un cuadro febril de inicio similar al dengue, con fiebre elevada,
exantema, cefalea, asociado a un compromiso articular mltiple, que puede
afectar a 70 - 100% de los pacientes, principalmente en la forma de
poliartralgias simtricas, con poliartritis (hasta en un 30%), mialgias (45 70%), exantema fugaz presente en 30 -70%, maculopapular o petequial, en
tronco y, con menor frecuencia, en extremidades, con involucramiento de
plantas, palmas, rostro. Se ha reportado conjuntivitis en 3 - 56% de los
casos. El dolor articular tiende a ser ms severo por la maana. Los tobillos,
las muecas y las articulaciones de la mano sufren la mayor afectacin,
aunque tambin puede presentarse en articulaciones mayores. Se ha
descrito artritis migratoria con efusiones en cerca del 70% de los casos.
(Montero. 2014; WHO - Nota descriptiva N327, Marzo de 2014).
En la mayor parte de los casos, los signos y sntomas desaparecen en el
transcurso de unos 10 das. Sin embargo, algunos pacientes pueden
presentar un cuadro clnico crnico, con una persistencia mayor a tres
meses, con manifestaciones articulares - poliartralgias, poliartritis distal y
tenosinovitis distal, en tobillos y muecas, sndrome de Raynaud, depresin,
astenia). Se ha identificado, de manera rara, formas severas y atpicas de la
enfermedad, con miocarditis, meningoencefalitis, hemorragias leves,
sndrome de Guillain-Barr, uvetis, retinitis y problemas auditivos. (Montero.
2014. WHO - Nota descriptiva N327, Marzo de 2014).
Los casos mortales son raros y se presentan, principalmente, en individuos
de edad avanzada.
Diagnstico.
ELISA puede confirmar la presencia de anticuerpos IgM e IgG. Las mayores
concentraciones de anticuerpos no son demostrables antes de las primeras
dos semanas de la enfermedad.
Existen varios mtodos de la reaccin en cadena de la polimerasa con
retrotranscriptasa (RTPCR), de sensibilidad variable.
Diagnstico diferencial.
Dengue. Cuadro clnico muy similar a la fiebre chikungunya. Involucra,
adems, a los mismos vectores y zonas endmicas de dengue. Cabe
mencionar que un paciente puede llegar a padecer ambas infecciones.
Otras posibilidades diagnsticas son: leptospirosis, meningitis, paludismo,
fiebre reumtica.
Tratamiento.
No existe un frmaco antiviral especfico para tratar la fiebre chikungunya.

El principal tratamiento en la actualidad es sintomtico, con antipirticos,


analgsicos e hidratacin.