Vous êtes sur la page 1sur 40

Dissertao Artigo de Reviso Bibliogrfica

Mestrado Integrado em Medicina 2011/2012

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.


Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos

Orientador:
Professor Doutor F. Castro Poas
Mdico, Assistente Hospitalar Graduado de Gastroenterologia do Centro Hospitalar do Porto /
Hospital de Santo Antnio. Responsvel pelo Sector de Ultra-Sons do Servio de
Gastroenterologia do CHP / HSA. Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Cincias
Biomdicas Abel Salazar, Universidade do Porto.
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.

PORTO, JULHO 2012

Artigo de Reviso Bibliogrfica

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.


Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos1

Aluna do 6 Ano Profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina


Endereo: Rua S. Joo de Deus, edf. Foral n51, 4760-162, V.N. de Famalico
E-mail: alejos.vanessa@hotmail.com
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.

PORTO, JULHO 2012

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

ndice

Resumo/Abstract

Introduo

Reviso
Mecanismos Fisiopatolgicos

Evento Sentinela/Suscetibilidade Individual

Histologia

14

Diagnstico

16

Concluses

31

Bibliografia

34

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Resumo
A pancreatite crnica uma patologia pautada por dano progressivo e irreversvel
do pncreas, cuja degradao compromete permanentemente as funes endcrina e
excrina. Com o aumento do consumo de lcool per capita em todo o mundo e sendo
este agente a principal causa etiolgica da pancreatite crnica sabe-se que a
incidncia e morbilidade, bem como os custos relacionados com a doena, tm vindo
a aumentar de forma significativa. Tendo em conta a importncia crescente desta
patologia na sociedade actual so objectivos deste trabalho a reviso e compreenso
dos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos, bem como os avanos diagnsticos
disponveis.

Palavras Chave: Pancreatite Crnica, lcool, Fibrose Pancretica, Suscetibilidade


Individual, Diagnstico, Ecoendoscopia, Testes Funcionais.

Abstract
Chronic pancreatitis is a disease ruled by progressive and irreversible damage of
the pancreas whose deterioration causes impairment of both exocrine and endocrine
functions of the organ. Increased alcohol consumption all over the world which is the
main etiology of chronic pancreatitis has raised the incidence of this condition as well
as associated morbidity and mortality. Also the costs directly and indirectly related with
this pathology have being increasing accordingly and represent a significant amount to
the society. Due to the great importance of chronic pancreatitis at the present time the
main goals of this review are: comprehension of the underlying mechanisms of the
disease and to get close with recent developments on diagnostic modalities.

Keywords: Chronic Pancreatitis, Alcohol, Pancreatic Fibrosis, Individual


Susceptibility, Diagnosis, Endoscopic Ultrasound, Functional Tests.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Introduo
A pancreatite crnica uma doena inflamatria que atinge o pncreas e causa
alteraes estruturais irreversveis havendo substituio do parnquima por tecido
fibrtico. Esta destruio da normal constituio e organizao do tecido pancretico
leva ao comprometimento permanente das funes a seu cargo.
As formas de apresentao clnica variam amplamente. Vo desde a elevao das
enzimas hepticas at mal nutrio e esteatorreia. No entanto, a dor abdominal o
sintoma dominante na maioria dos doentes, ocorrendo como manifestao inicial em
at 80% dos casos de pancreatite crnica de etiologia alcolica1. Desta forma a
histria natural da doena caracterizada por perda progressiva, normalmente da
funo excrina seguida da funo endcrina e aparecimento de dor crnica, de forma
intermitente ou constante, com incio no epigastro mas que irradia em banda at
regio dorsal infraescapular2, 3. A dor piora com a ingesto de alimentos e de tal
forma intensa que se torna incapacitante e leva os doentes dependncia de
analgsicos opiides2, 4.
Atualmente ainda no se encontra definida com exatido qual a prevalncia ou
incidncia desta doena, pois no existem grandes estudos epidemiolgicos
direcionados nesse sentido4. No entanto, pela comparao de alguns dados
disponveis, podemos afirmar que tanto a prevalncia como a incidncia tm vindo a
aumentar globalmente e de forma significativa ao longo dos ltimos 30 anos3-5. Na
Europa estima-se uma incidncia aproximada que varia de 6 a 10 por cada 100.000
habitantes e valores de prevalncia entre 26 e 30 por cada 100.000 habitantes2, 3, 6-8.
Tambm nos Estados Unidos e no Japo em estudos realizados por OSullivan e
Otsuki respetivamente, se verifica esta tendncia9, 10.
A forte associao entre a pancreatite crnica e o consumo excessivo de lcool j
conhecida desde 1878 quando Friedrich a catalogou como drunkards pancreas11. O
lcool estabelece-se como o principal fator de risco e etiologia mais provvel em at
80% dos casos de pancreatite crnica12, 13. Assim, talvez o aumento no consumo de
bebidas alcolicas a nvel mundial possa parcialmente explicar os valores em
ascenso da incidncia e prevalncia da pancreatite crnica. Mas outra parte deste
aumento pode tambm ser explicada com base nos recentes avanos tecnolgicos na
rea do diagnstico permitindo uma deteo mais apurada da doena5.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


A pancreatite crnica alcolica diagnosticada em mdia na faixa etria dos 40
anos, principalmente em doentes do sexo masculino12. A grande incapacidade fsica
que esta patologia implica em cidados previamente ativos na sociedade e diminuio
significativa na sua esperana mdia de vida com uma mortalidade que alcana os
50% aos 25 anos de evoluo da doena, bem como os custos para a sade com ela
consumidos (analgesia, suplementos vitamnicos, insulinoterapia, aumento do nmero
e durao das hospitalizaes) produzem um grande impacto socioeconmico nas
populaes4,

14

. Estes valores no esto ainda traduzidos em nmeros, no entanto

devem ser direcionados esforos na tentativa de quantificar o impacto desta patologia.


Deve tambm ser desenvolvida uma forte preveno primria evitando as drsticas
consequncias associadas a esta doena15.
Mecanismos Fisiopatolgicos:
Mesmo tratando-se do fator de risco mais bem reconhecido em associao com a
pancreatite crnica, os mecanismos exatos pelos quais o lcool causa leses
irreversveis ao nvel do tecido pancretico so, ainda hoje, mal compreendidos 2, 12.
As primeiras teorias desenvolvidas para explicar a toxicidade do lcool atribuam
maior importncia aos seus efeitos ao nvel dos grandes ductos pancreticos e s
alteraes da motilidade do esfncter de Oddi

16

. Resultados contraditrios foram

encontrados nestas investigaes. Contudo, atualmente estudos em modelos animais


parecem sustentar a ideia de que o lcool exerce um efeito espasmognico no
esfncter de Oddi

17,18

. Seguidamente postulou-se que os mecanismos responsveis

pelo desenvolvimento desta patologia so devidos aos efeitos do lcool sobre duas
enzimas do suco pancretico, a litostatina e a glicoprotena GP2, cujas alteraes
promovem

aumento

da

viscosidade

das

secrees

pancreticas

19

consequentemente a obstruo dos pequenos ductos .

Figura 1. Teoria da obstruo ductal. Fluidos litognicos levam formao de agregados


proticos, formao de clculos pancreticos com consequente ulcerao e inflamao. A
inflamao epitelial e destruio celular promovem a atrofia celular e fibrose do rgo.
Adaptado de: Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of Chronic Pancreatitis: An Evidence-Based Review of Past Theories and
Recent Developments. Am J Gastroenterol 2004;99:22562270

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


No est comprovado que estas alteraes no sejam consequncia em vez da
causa de pancreatite crnica alcolica.
Tendo em conta as respostas imperfeitas deixadas pelas primeiras hipteses, nos
ltimos anos os esforos na investigao deixaram de estar focalizados nas clulas
ductais para se concentrarem nos efeitos do lcool ao nvel da prpria clula acinar

17,

20, 21

. Assim, esta clula, responsvel pela produo de diversas proenzimas digestivas

e lisossomais, adquiriu um papel muito relevante nos mecanismos moleculares da


pancreatite crnica alcolica16.
Capaz de metabolizar o lcool atravs de duas vias distintas, oxidativa e no
19

oxidativa

, a clula acinar sofre durante este processo alteraes estruturais

importantes que em ltima instncia cursam com: instabilidade membranar dos


organelos

celulares,

acmulo

citoplasmtico

do

contedo

enzimtico

consequentemente com contacto inapropriado entre enzimas digestivas e lisossomais.


Estes acontecimentos patolgicos resultam em ativao precoce das proenzimas
digestivas no interior do parnquima e autodigesto do rgo20.
Os metabolitos txicos so os principais responsveis pelos danos resultantes da
degradao pancretica do lcool

16

. Da via oxidativa derivam as espcies reactivas

de oxignio e o acetaldedo, e da via no oxidativa derivam os cidos gordos de


etilster

22, 23

. Est comprovado que a via oxidativa a via predominante no

metabolismo heptico do lcool contudo a menor produo de cidos gordos de


etilster no pode ser desvalorizada uma vez que esta pequena quantidade
suficiente para causar leso celular 24.
O acetaldedo tem capacidade de diminuir a secreo enzimtica (por exocitose
apical), de duas formas distintas: dificulta a ligao do secretagogo colcistocinina aos
seus receptores na clula e altera a estrutura microtubular citoplasmtica condutora
das vesiculas 25.
As espcies reativas de oxignio atuam a nvel membranar provocando a
desestabilizao dos organelos. Encontra-se tambm em investigao o seu papel nas
vias do clcio e da colcistocinina 21, 26, 27.
O aumento do clcio intracelular, um segundo mensageiro importante para a clula,
motivado pela produo de espcies reativas de oxignio bem como a sua
acumulao no citoplasma atingindo concentraes elevadas durante perodos

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


significativos de tempo culminam no dano mitoncndrial e apoptose celular bem como
na activao intracelular das protases pancreticas e necrose dos tecidos 27-30.
Diversos estudos em modelos animais comprovaram os efeitos deletrios dos
cidos gordos de etilster nas clulas acinares

31, 32

. No est definido um nico

mecanismo essencial pelo qual estes metabolitos causem dano celular. Talvez no um
mas sim um conjunto de mecanismos que tm vindo a ser comprovados recentemente
respondam pelos efeitos dos cidos gordos de etilster: interao direta com a
membrana, desestabilizao dos lisossomas por ao dos colesterilsteres, ativao
de fatores de transcrio e produo de citocinas inflamatrias, leso das mitocndrias
e alterao da homeostasia do clcio.
Outro componente de importncia crescente na fisiopatologia da pancreatite crnica
a clula estelar, que semelhana da clula estelar do fgado, se encontra
diretamente implicada no desenvolvimento de fibrose 33.
A clula estelar pancretica fisiologicamente existe na sua forma inativa, com
presena de agregados de vitamina A e lpidos no seu interior

34

. Quando ativada

perde as suas reservas de vitamina A e torna-se produtora de protenas da matriz


extracelular (colagnio, fibronectina e laminina) bem como enzimas capazes de
degradar esta matriz 35.
A ativao das clulas estelares mediada por diversas vias que implicam
diretamente o lcool e seus metabolitos ou resultam indiretamente dos efeitos destes
componentes por causarem necrose e inflamao do pncreas com libertao de
diversas citocinas 21.
O stress oxidativo resultante da degradao do lcool, pela aldedodesidrogenase,
em acetaldedo e espcies reativas de oxignio uma das principais vias de ativao
conhecidas, tanto que estudos em modelos animais mostraram o efeito protetor do
antioxidante vitamina E na preveno da ativao da clula estelar

36-38

. Tambm

algumas citocinas proinflamatrias libertadas durante a leso heptica pelo lcool (IL8,
IL1, IL6, fator de crescimento do tecido conjuntivo, factor de necrose tumoral , fator
de crescimento derivado das plaquetas, protena quimiottica dos moncitos e TGF-)
so capazes de ativao celular e promover fibrose no pncreas 22, 39, 40.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


De particular interesse nesta rea o facto da prpria clula estelar produzir, aps
ativao, citocinas inflamatrias, que, de forma autcrina, perpetuam a ativao celular
para alm do dano imediato 41, 42.
Outra linha de pensamento prende-se com a perda do efeito inibitrio da activao
celular por degradao das reservas de vitamina A (caracterstica essencial das clula
quiescente). semelhana do que acontece no fgado com a mesma enzima,
acredita-se que a aldedodesidrogenase, estimulada pela presena do lcool, seja
capaz de degradar quer o prprio etanol quer a vitamina A e desta forma promover a
ativao da clula 43.
A hiperestimulao das clulas estelares promove um desequilbrio entre a
produo e degradao da matriz extracelular, com ganho para a produo e
consequente aparecimento de fibrose pancretica. Como resultado deste processo
inicia-se um ciclo vicioso em que mais fibrose causa isquemia de novas clulas
acinares com perpetuao da inflamao e nova resposta fibrtica anti-inflamatria.

Citocinas

Clula Acinar

Necrose

Activao Clulas
Estelares

Stress
Oxidativo
Citocinas

GP2
Ca2+
Despolarizao
Mitocondrial

Stress
Oxidativo
CE eFAEE

Ac

NF-B
AP-1

ALCOL

mRNA

Figura 2. Conceito atual da


patognese na pancreatite
crnica alcolica .
Na figura esto representados os
efeitos diretos e indiretos do
lcool nas clulas pancreticas e
o resultado destes efeitos nos
mecanismos celulares.
Adaptado de: Apte MV, Pirola RC, Wilson JS.
Mechanisms of alcoholic pancreatitis. J
Gastroenterol Hepatol 2010;25:1816-26.

Posto isto, podemos afirmar que existem duas grandes linhas de pensamento. A
primeira baseada no estudo histolgico do pncreas defendendo que os efeitos
adversos do lcool advm do depsito aumentado de protenas nos ductos com
consequentes estenoses, obstrues, fibrose e calcificaes. A segunda, mais dirigida
para as alteraes moleculares e efeitos txicos do lcool e seus metabolitos ao nvel
das clulas acinares, defende que a depleo de ATP, a perda de regulao das vias
do clcio, a superproduo de mediadores inflamatrios e a libertao de espcies
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


reactivas de oxignio levam activao prematura das enzimas pancreticas,
destruio do rgo e finalmente resposta fibrtica compensatria.
Qualquer um destes modelos explicativos desenvolve premissas que no so
mutuamente exclusivas, mas que por vezes se tornam contraditrias. Ao mesmo
tempo, nenhuma destas hipteses desenvolvidas capaz, por si s, de explicar
inteiramente os efeitos e manifestaes to diversos desta patologia. Por isso
podemos concluir que no apenas um mas sim diversos mecanismos se encontram na
base da pancreatite crnica alcolica. Difcil afirmar qual se declara como evento
inicial.
Hoje em dia, tendo em conta os diferentes mecanismos acima explicados, acreditase que um evento inicial ou o acontecimento de episdios repetidos de inflamao e
necrose promovem a infiltrao permanente de clulas inflamatrias, a ativao das
clulas pancreticas estelares e a formao de fibrose. Esta a hiptese de necrosefibrose.

Figura 3. Teoria da necrose-fibrose. Episdios agudos de pancreatite provocam


inflamao e infiltrados celulares nas reas peri-ductais, a fase aguda do processo de cura
envolve deposio de fibras de colagnio. A compresso extrnseca pelas fibras de
colagnio obstrui o complexo acinar. Esta obstruo causa novo ciclo inflamatrio e atrofia
celular com formao de novas fibras de colagnio.
Retirado de: Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of Chronic Pancreatitis: An Evidence-Based Review of Past Theories
and Recent Developments. Am J Gastroenterol 2004; 99:22562270

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


De acordo com a hiptese fibrose-necrose est a noo atual de que a pancreatite
aguda e crnica no so entidades completamente distintas (muitas das suas
caractersticas coincidem) estas, pelo contrrio, podem ser consideradas diferentes
espectros da mesma doena.

Figura 4. Modelo da Hiptese Necrose-Fibrose. O diagrama ilustra a evoluo temporal


de um doente com pancreatite segundo a teoria de necrose-fibrose. A pancreatite alcolica
inicia episdios de necro-inflamao que com ataques agudos recorrentes levam a
acumulao de danos residuais e eventuais mudanas irreversveis.
Adaptado de: Apte MV, Wilson JS. Alcohol induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17:593-612.

Evento sentinela/Suscetibilidade Individual:


Comprovadamente o lcool e seus metabolitos tm efeitos nocivos diretos e
indiretos no pncreas, mas paradoxalmente apenas cerca de 10% dos alcolicos
pesados desenvolvem pancreatite crnica. Este facto indica que o lcool isoladamente
no o responsvel mximo pelo desenvolvimento da pancreatite crnica alcolica

33,

44

. Por este motivo, os ltimos esforos tm sido direcionados na procura de um fator

coadjuvante ou predisponente que potencie os efeitos deste txico e explique a


discrepncia entre a percentagem de alcolicos pesados e a percentagem de
alcolicos pesados com pancreatite crnica ou mesmo o facto de nem todos os
alcolicos pesados sofrerem de pancreatite crnica 12.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Tm sido vrios os candidatos a factores predisponentes propostos para estudo,
como se pode verificar na tabela 1.

Tabela 1 Susceptibilidade individual pancreatite alcolica


Factor

Associao

Referncia

Padro de consumo de lcool


Tipo de Bebida

No
No
Sim

Wilson et al, 1985


Wilson et al, 1985
Nakamura et al, 2002

Dieta
Tabagismo

No
Sim

Wilson et al, 1984


Lowenfels et al,1987

Obesidade

No
Sim
Sim

Haber et al, 1993


Law et al, 2010
Ammann et al, 2010

No
Sim
No
No
No
No
Sim

Wilson et al, 1984


Obiol et al, 2001
Haber et al, 1993
Norton et al, 1994
Frenzer et al, 2002
Frenzer et al, 2002
Witt et al, 2006

Sim
No

Witt et al, 2001


Schneider et al,2002

No
Sim
Sim

Frenzer et al, 2002


Ockenga et al, 2003
Miyasaka et al, 2005

Factores Genticos:
HLA
Deficincia 1-anti-tripsina
Gentipo da Fibrose Cstica
Polimorfismos do gene P4502E1
Gentipo ADH
Mutaes do Tripsinognio
Mutaes SPINK
Mutaes das enzimas
Glutationa-S-Transferase
UDP-glucoronil Transferase
Polimorfismos enzima ester
colesteril lpase

Adaptado de: Apte MV, Wilson JS. Alcohol-induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17:593-612.

Alguns estudos sugeriam que uma dieta rica em gorduras e protenas poderiam
favorecer a leso das clulas acinares45. Sabe-se hoje, que ao contrrio do que se
pensava, os estados de mal nutrio que se verificam frequentemente nos doentes
alcolicos (essencialmente deficincias de macro e micro nutrientes como zinco e
selnio), esses sim favorecem o dano pancretico, isto porque vrias metaloprotenas
(superxido dismutase, catlase e glutationa peroxidase) so de extrema importncia
na destoxificao do pncreas aquando da produo de radicais livres45. No entanto
nenhuma relao direta foi encontrada entre uma dieta especfica e o desenvolvimento
de pancreatite crnica45.
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

10

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Outro fator que tem adquirido cada vez mais importncia o tabaco. O consumo de
tabaco est geralmente associado ao consumo de lcool por este motivo tem sido
difcil identificar o primeiro como fator independente no desenvolvimento de
pancreatite crnica. No entanto h um estudo recente que defende esta premissa46 e
vrios outros estudos que demonstraram os efeitos do tabaco como facilitador da
progresso da doena (inibe a secreo pancretica, altas doses de nicotina
aumentam a produo enzimtica ao nvel das clulas acinares, fumadores
desenvolvem mais rapidamente clculos pancreticos)47.
Em investigao encontra-se ainda o papel das infees bacterianas como fator
despoletante ou sensibilizador para o surgimento de pancreatite tambm por ativao
das clulas estelares. Estudos recentes mostram que os lipopolissacardeos da parede
de algumas bactrias tm capacidade de ativar as clulas estelares e inibir os seus
mecanismos de apoptose e atuam de forma sinrgica com o lcool28, 41, 42. Encontra-se
bem estabelecido que por aumento da permeabilidade no trato gastrointestinal h
translocao de bactrias gram negativas (nomeadamente E.coli) nos alcolicos. Esta
translocao bacteriana juntamente com a menor atividade das clulas de Kupffer no
fgado promove uma endotoxemia elevada nos doentes com consumos excessivos de
lcool. J existem modelos animais que demonstram como o aumento de LPS no
sangue pode provocar dano acinar e progresso para doena crnica com
aparecimento de fibrose42.
Para alm dos co-fatores ambientais tambm tm sido muito estudados possveis
co-fatores genticos que atribuam uma sensibilidade individual e facilitem os
mecanismos lesionais do lcool.
Dentro dos fatores genticos aqueles mais estudados esto associadas aos
seguintes genes: gene inibidor pancretico da secreo de tripsina (SPINK I), gene do
tripsinognio catinico (PRSS), gene regulador da condutncia transmembranar da
fibrose cstica (CFTR), genes que codificam enzimas responsveis pela metabolizao
do lcool (lcool desidrogenase - ADH, aldedo desidrogenase - ALDH e citocromo
P450E1 CYP2E1) e antignios do locus HLA12, 19, 20, 25.
O gene SPINK I codifica uma protena inibidora da atividade da tripsina. Produzida
nas clulas acinares capaz de reverter cerca de 20% da atividade da tripsina
prematuramente ativada e por este motivo representa uma das principais linhas de
defesa do pncreas autodigesto. Vrios investigadores tm dedicado os seus
esforos no sentido de identificar mutaes deste gene claramente associadas ao
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

11

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


desenvolvimento de pancreatite crnica48-51. A mutao N34S no exo 3 deste gene
ocorre com uma frequncia superior nos alcolicos com pancreatite crnica do que a
que se verifica nos grupos controlo e recentemente uma meta-anlise realizada por
Aoun confirma que esta mutao se encontra fortemente relacionada com o
aparecimento de pancreatite crnica idioptica, tropical e alcolica50. No entanto, o
papel exacto desta mutao na patofisiologia da doena no se encontra bem
estabelecido at porque a percentagem de alcolicos com pancreatite crnica que se
apresenta com esta mutao baixa. Outras mutaes deste gene (P55S, M1T, L14P)
tambm foram alvo de estudo, sem resultados significativos52. Assim as variaes no
gene SPINK I, apesar de necessrios mais estudos com amostras de maiores
dimenses, no parecem ter um papel preponderante no desenvolvimento da
patologia apesar de poderem alterar o seu curso natural favorecendo um
aparecimento antecipado em idades mais jovens12.
O gene do tripsinognio catinico foi alvo de interesse e estudo no mbito da
pancreatite crnica alcolica pois pensava-se, que semelhana do seu papel no
aparecimento da pancreatite hereditria, pudesse ser um fator predisponente no
desenvolvimento da pancreatite alcolica (tendo ambas um background comum), o
que no se veio a verificar12.
O bom funcionamento do CFTR fundamental para a manuteno do pH alcalino
nos ductos pancreticos e normal esvaziamento dos mesmos para o duodeno. Esta
protena que se encontra na superfcie epitelial dos ductos funciona como um canal de
cloro e tambm como responsvel pela secreo de bicarbonato do suco pancretico.
Tendo em conta a funo fisiolgica que resulta da expresso deste gene, foi colocada
a hiptese de que mutaes neste gene pudessem ser responsveis pelo
desenvolvimento de pancreatite crnica, uma vez que o mau funcionamento desta
protena poderia provocar alteraes na secreo do suco pancretico, torna-lo mais
espesso e favorecer a ativao precoce das enzimas pancreticas no interior do
rgo. Vrios estudos tentaram comprovar a associao entre uma mutao deste
gene e a doena mas em nenhum se verificou esta hiptese53-56, excluindo a hiptese
de que este seria o mecanismo facilitador do desenvolvimento da doena.
Pelo seu papel bem estabelecido, legtimo questionar se fentipos das enzimas
ADH, ALDH e CYP2E1 com aumento ou diminuio das suas atividades e
consequentemente influenciando o metabolismo do etanol possam, em contexto de
pancreatite, promover suscetibilidade ao dano induzido nas clulas acinares pelo
lcool.
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

12

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Apesar de algumas tendncias encontradas em estudos de diferentes autores
quanto aos polimorfismos na ADH a maioria dos estudos so inconclusivos57 (devido a
amostras pequenas no significativas) ou contraditrios (Kimura no Japo e Frenzer
na Australia no encontraram nenhuma correlao entre os polimorfismos da ADH258,
59

e pancreatite alcolica j Maruyama tambm no Japo afirma existir risco acrescido

de pancreatite crnica alcolica em fentipos de ADH260.


No que se refere aos polimorfismos da ALDH um estudo em doentes chineses
encontrou uma frequncia significativamente mais elevada do tipo ALDH2*1 em
doentes alcolicos do que em doentes no alcolicos, no entanto esta relao no se
associa a qualquer diferena quanto existncia de pancreatite crnica alcolica25.
Tambm no que respeita aos polimorfismos do CYP2E no foi encontrada uma
relao clara entre os diferentes polimorfismos e o desenvolvimento de pancreatite
crnica alcolica.
Mais recentemente novos candidatos continuam em investigao. De grande
interesse atual so os polimorfismos no gene da enzima carboxil ester lpase (CEL),
responsvel pela produo de cidos gordos de etil ster. Um estudo desenvolvido por
Miyasaka confirmou uma associao promissora entre o risco de desenvolvimento de
pancreatite crnica alcolica e um polimorfismo da CEL (polimorfismo VNTR)61. A
traduo fisiopatolgica deste polimorfismo ainda no se encontra completamente
esclarecida, mas acredita-se que tenha influncia na estabilizao enzimtica e
secreo pancretica promovendo desta forma o desenvolvimento da patologia61.
Outro candidato recente o gene para o recetor sensitivo do clcio (CASR). Sabese que a hipercalcemia est associada ao desenvolvimento de pancreatite crnica
alcolica atravs da ativao do tripsinognio e estabilizao da tripsina62. O gene
CASR tem um papel importante na homeostasia do clcio tendo sido identificado tanto
nas clulas acinares como nas clulas ductais63. Foi identificada uma relao entre o
polimorfismo deste gene (R990G) e doena pancretica em doentes com consumos
excessivos de lcool, mas estudos mais aprofundados so precisos para esclarecer o
papel destas mutaes no desenvolvimento de pancreatite crnica alcolica 64.
Por ltimo as enzimas com propriedades antioxidantes como a glutationa-Stransferase, UDP glucoronil transferase e a superxido dismutase conferem proteo
contra os efeitos dos radicais livres e por este motivo tambm mutaes destas
enzimas podem conferir suscetibilidade aos danos resultantes do metabolismo do
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

13

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


lcool e favorecer o desenvolvimento de pancreatite crnica alcolica. Contudo,
tambm para estas enzimas so necessrias mais investigaes para obter
concluses claras acerca do seu papel na doena65-67.
Histologia:
Apesar das diferentes etiologias causadoras de pancreatite crnica as alteraes
histolgicas do rgo que traduzem a presena de doena so similares.
Como j foi referido anteriormente, hoje em dia acredita-se que a pancreatite
crnica resulte de episdios repetidos de inflamao ligeira a moderada com
substituio progressiva do parnquima por tecido fibroso. Assim sendo, o diagnstico
preciso e definitivo desta patologia s pode ser feito atravs da bipsia ou aps
exciso cirrgica. Todavia, devido aos riscos e complicaes da bipsia (que ser
abordada na seco seguinte) controversa e na maioria das vezes desencorajada a
sua realizao.
Na pancreatite crnica o pncreas transformado num rgo densamente fibrtico
com extensa atrofia das glndulas excrinas. Infiltrados inflamatrios crnicos em
redor dos lbulos e ductos encontram-se normalmente presentes e tambm so
visveis agregados proteicos no interior dos ductos que muitas vezes calcificam e
provocam a obstruo dos mesmos (figura 6a e 6b). De uma forma geral a glndula
torna-se endurecida com mltiplas dilataes dos ductos.

Figura 5. Pancreatite crnica alcolica histologia. Na imagem (a) so visveis aglomerados


de protenas no interior do ducto, na imagem (b) est presente fibrose peri-ductal com
infiltrado inflamatrio ligeiro.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. Malden, Mass.; Oxford:
Blackwell Pub., 2008.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

14

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Em fases precoces (figura 6) a fibrose focal e vai-se tornando difusa ou generalizada
com o progredir da doena (figura 7). Assim que as clulas acinares vo sendo
destrudas pela inflamao e substitudas pela fibrose comea tambm a disfuno
excrina e os sintomas a ela associados. Por outro lado as ilhotas de Langerhans so
geralmente poupadas at fases muito avanadas da doena.

Figura 6. Pancreatite
Crnica
alcolica precoce. A imagem mostra
tecido pancretico com reas de
necrose gorda resultante da autodigesto enzimtica (lado esquerdo) e
reas de fibrose peri-lobular.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated
textbook of basic science, medicine, and surgery.
Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.

Figura 7. Pancreatite crnica em


estado
avanado.
Na
imagem
identifica-se extensa fibrose peri e
intralobular substituindo a maior parte
do tecido pancretico normal.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated
textbook of basic science, medicine, and surgery.
Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.

Nas reas de fibrose so identificveis as clulas de estelares (responsveis pela


deposio de colagnio), linfcitos, plasmcitos e macrfagos. Podem tambm estar
presentes zonas de necrose gorda por auto-digesto do rgo bem como
pseudocistos (reas liquefeitas de necrose envoltas por tecido fibrtico e no por um
verdadeiro epitlio).
A principal distino entre pancreatite aguda e crnica se o rgo se encontrava
previamente saudvel ou cronicamente deteriorado antes do episdio em questo68.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

15

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Diagnstico:
Nas ltimas dcadas tm surgido avanos tecnolgicos significativos ao nvel dos
meios auxiliares de diagnstico, permitindo uma deteo mais precoce e apurada
desta patologia. No entanto no existe, dentro de todas as hipteses ao dispor dos
clnicos, um nico teste suficientemente preciso que seja capaz de substituir os
restantes em qualquer fase de progresso da doena.
A muitos destes novos testes faltam estudos confiveis que determinem os seus
valores de sensibilidade e especificidade. Para poder determinar os referidos valores
necessrio a existncia de um teste diagnstico gold standard com o qual seja
possvel comparar os novos resultados obtidos. O gold standard deve ser um teste,
que com alto grau de certeza, permita identificar a presena ou no da doena. Para a
pancreatite crnica esse teste a prpria bipsia com histologia. Os riscos inerentes
bipsia pancretica so muito elevados .Por outro lado como as alteraes associadas
pancreatite crnica no se distribuem uniformemente pelo rgo a bipsia pode no
ser representativa e para alm destes fatores tambm a constatao de que em
alguns casos as alteraes degenerativas da idade podem no se distinguir das
alteraes precoces na pancreatite crnica levam a que a realizao da mesma seja
desencorajada.
Como no existe um gold standard e as tcnicas mais avanadas continuam em
desenvolvimento, o diagnstico da pancreatite crnica precoce torna-se um grande
desafio dependente das manifestaes clnicas e aplicao de um conjunto de
diversos procedimentos disgnsticos.
Dentro destes procedimentos disponveis encontram-se os exames estruturais ou
de imagem e os testes de funo pancretica (excrina e endcrina).
Os testes de funo excrina, que podem ser de dois tipos (diretos e indiretos),
avaliam a capacidade que o pncreas mantem para produzir nveis suficientes de
enzimas digestivas e bicarbonato 69.
A avaliao direta ou invasiva implica entubao duodenal, uma vez que a medio
das enzimas pancreticas e do bicarbonato produzidos, requer amostras do suco que
libertado no duodeno. Para esta avaliao utilizado o teste de estimulao com as
hormonas entricas secretina e colcistocinina que apresenta valores aceitveis de
sensibilidade e especificidade (75% a 95%)

70

. Apesar dos bons resultados obtidos

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

16

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


com este teste as desvantagens que se lhe encontram associadas so significativas.
Trata-se de um teste invasivo, mal tolerado pelo doente, dispendioso, demorado e que
pela sua complexidade s se encontra disponvel em alguns centros especializados de
gastroenterologia 69.
Os testes indiretos ou no invasivos consistem na avaliao da capacidade
digestiva da glndula ou na medio das enzimas eliminadas nas fezes. So testes
facilmente tolerados pelos doentes e de execuo tcnica simples, por este motivo
tambm se encontram mais disponveis nas unidades de sade

21

. Contudo, estes

meios auxiliares de diagnstico apresentam valores muito baixos quer para a


sensibilidade quer para a especificidade, sendo confiveis apenas em fases muito
avanadas da doena 71.
A quantificao da gordura fecal um bom exame para detetar a mal
digesto/absoro de gorduras, no entanto no tem especificidade para a pancreatite
crnica, podendo ser positivo tambm em outras doenas do aparelho digestivo (como
por exemplo doena celaca e doena de Crohn).
O teste da atividade fecal da quimiotripsina um teste em que os falsos positivos
so muito comuns e por esse motivo no deve ser considerada para determinar
rotineiramente a funo excrina do pncreas

72

. Por outro lado a sua aplicabilidade

pode ser interessante na avaliao da resposta teraputica enzimtica de


substituio 73.
A medio da concentrao da elastase fecal pode ser obtida apenas com uma
simples amostra de fezes com a tcnica de ELISA, ao contrrio dos testes
anteriormente referidos que requerem grande colaborao por parte dos doentes na
obteno da amostra para anlise

69

. Sendo um teste de fcil aplicao na rotina

clnica pode ser utilizado como primeiro passo na avaliao de doentes com alta
suspeita de pancreatite, mas a sua sensibilidade continua baixa em casos de doena
em estado precoce.
Existem

tambm

testes

respiratrios

(com

administrao

de

substratos

radiomarcados) e testes serolgicos. Os primeiros so usados essencialmente em


investigao e ainda no tm um papel definido no diagnstico quer pelo seu custo,
quer pela sua falta de estandardizao

70

. Os segundos, como so os valores de

amlase e lpase sricas, no tm qualquer aplicao no diagnstico ou

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

17

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


acompanhamento da pancreatite crnica

74

. Os valores elevados de lpase ou amlase

no sangue apenas so teis para deteo de ataques agudos de pancreatite 70.


A incidncia de disfuno endcrina em casos de pancreatite crnica tambm
aumenta ao longo do tempo. Cerca de 20% dos doentes com pancreatite crnica
alcolica sofrem de diabetes ao fim de 6 anos de progresso da doena, nmero que
aumenta para 50% quando o nmero de anos sobe para 10

75-77

. Tendo em conta

estes dados necessrio, no tanto para diagnstico mas sim para seguimento e
controlo, avaliar a funo endcrina do pncreas atravs dos valores de glicemia,
hemoglobina glicosilada e tolerncia oral glicose 62, 78.
Pelas prprias dificuldades inerentes aos testes e em grande parte pela otimizao
e desenvolvimento de novas tcnicas de imagem com resultados to bons ou
melhores, os testes de funo excrina do pncreas possuem uma aplicabilidade
diagnstica limitada na atualidade 70, 79.
Assim vrias tcnicas de imagem tm sido propostas para deteo precoce da
pancreatite crnica: raio-X, ultrassonografia abdominal, tomografia computorizada
(TC),

ultrassonografia

endoscpica

(USE),

colangiopancreatografia

retrgrada

endoscpica (CPRE), ressonncia magntica (RM) e colangiopancreatografia por


ressonncia (CPRM). Para alm do diagnstico os exames imagiolgicos podem
detetar complicaes da doena e ajudar a determinar o seu grau de gravidade.
As tcnicas de raio-X, ultrassonografia abdominal e a tomografia computorizada
standard so muito pouco sensveis, capazes de detetar apenas os estados mais
avanados da doena e por isso pouco utilizadas para o diagnstico precoce da
pancreatite crnica.

Figura 7. Raio-X abdominal em doente


com pancreatite crnica. Verificam-se
inmeras
calcificaes
pancreticas
multifocais.
Retirado de: Babu V. Chronic Calcific Pancreatitis. New
England Journal of Medicine 2007;356:e24.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

18

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Uma TC normal muitas vezes encontrada em doentes com pancreatite crnica
ligeira a moderada. No entanto, o aprimoramento da tcnica (TC em espiral com
mltiplos detetores de scanner e injeo de contraste com captao de imagens na
fase venosa e arterial) faz com que este mtodo de imagem seja til na deteo das
complicaes da pancreatite crnica

80

(cistos, pseudocistos, pseudoaneurismas

arteriais, trombose da veia esplnica e obstruo ou dilatao biliar)


distino entre esta patologia e o carcinoma do pncreas

81

bem como na

82

. As desvantagens

inerentes a esta tcnica so as seguintes: radiao ionizante, nefropatia induzida por


contraste e impossibilidade de ser realizada em doentes com alergia ao contraste 83.

Figura 9. Tomografia computarizada com multidetectores. A imagem mostra


calcificaes num pncreas atrfico (seta grande) juntamente com um pseudocisto
volumoso (seta pequena).
Retirado de: Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2011;377:1184-97.

A CPRE, tcnica que combina a endoscopia com a fluoroscopia, um exame


auxiliar de diagnstico considerado durante muito tempo como sendo o mais eficaz no
diagnstico da pancreatite crnica

83,

84

. Consiste na cateterizao do ducto

pancretico principal com a posterior injeo de contraste. Atravs deste procedimento


possvel visualizar alteraes morfolgicas do ducto pancretico principal e seus
ramos potencialmente relacionadas com a pancreatite crnica

85

, nomeadamente:

dilataes, estenoses, irregularidades no contorno dos ductos, cistos e cavidades.


Para alm do diagnstico tambm pode ser feita uma classificao de gravidade tendo
por base a classificao de Cambridge (tabela 2)86.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

19

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Tabela 2 Critrios de Cambridge para Pancreatite Crnica


Estdio

Achados tpicos na CPRE

Cambridge 1
(Normal)

Visualizao de todo o sistema ductal com


preenchimento uniforme das ramificaes
sem opacificao acinar, com ducto normal
e ramificaes normais.

Cambridge 2
(Equivoco)

Ducto principal normal


1-3 ramificaes anormais

Cambridge 3
(Ligeira)

Ducto principal normal


>3 ramificaes anormais

Cambridge 4
(Moderado)

Ducto principal dilatado e irregular


>3 ramificaes anormais
Quistos pequenos (<10 mm)

Cambridge 5
(Severo)

Quistos com tamanho >10 mm


Ducto principal grosseiramente irregular
Clculos intraductais
Estenoses
Obstruo com dilatao severa

Adaptado: Hernandez LV, Catalano MF. EUS in the diagnosis of early-stage chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 24(2010)243e249

Vrios estudos demonstraram altos valores de sensibilidade e especificidade para a


CPRE (sensibilidade 70% a 90% e especificidade 80 a 100%)

62

. De facto, at h

poucos anos, a CPRE constitua a principal alternativa para o diagnstico desta


patologia sendo o mtodo mais validado. Por outro lado no se trata de um mtodo
incuo e tem complicaes importantes, tais como hemorragia, perfurao, infeo,
problemas cardiopulmonares e pancreatite aguda podem ocorrer numa taxa de at
10%83,

85, 87

. A ocorrncia destas complicaes pode culminar na morte de at 0,5%

83

dos casos . Para alm dos acontecimentos adversos significativos a CPRE um


exame que requer grande experincia por parte do executante, dispendioso e que
apresenta grande variabilidade e algum grau de subjetividade entre os executantes da
tcnica

83

. Por estes motivos a CPRE tem sido suplantada progressivamente por

novos mtodos menos invasivos, como a ultrassonografia endoscpica e a


colangioressonncia, no diagnstico e o seu papel neste momento se encontra mais
direcionado para as intervenes teraputicas 21, 70.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

20

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura 10. Imagens obtidas por CPRE. As imagens mostram doentes com pancreatite
crnica em diferentes graus na classificao de Cambridge. Imagem A doente classe II de
Cambridge com ducto principal normal e menos de 3 ramificaes suspeitas. Imagem B
doente classe III de Cambridge com ducto principal de contornos ligeiramente irregulares e
mais de 3 ramificaes sugestivas de anormalidade. Imagem C doente classe IV de
Cambridge com ducto pancretico principal dilatado e inmeras ramificaes irregulares.
Imagem D, doente classe V de Cambridge com ducto principal dilatado, estenoses marcadas e
saculaes.
Retirado de: Mullady DK, Early D. Endoscopic methods for the diagnosis of chronic pancreatitis. Techniques in Gastrointestinal
Endoscopy 2009;11:19-25.

Como j referido anteriormente, a ultrassonografia abdominal tem pouco valor


diagnstico devido sua baixa sensibilidade e impedimentos anatmicos, pois o
pncreas um rgo retroperitoneal e a interposio de ansas intestinais com gs no
seu interior dificulta a visualizao completa do mesmo. Por este motivo, foi
desenvolvida a ultrassonografia endoscpica, que permite a visualizao de todo o
parnquima e dos ductos pancreticos 88, 89.
Os critrios disgnsticos ecoendoscpicos assentam nas alteraes morfolgicas
que podem ser encontradas quer a nvel dos ductos pancreticos quer a nvel do
parnquima. Vrias propostas tm surgido no sentido de especificar quais e quantas
destas alteraes devem estar presentes para afirmar com segurana a presena da
doena. Contudo no se chegou ainda a um acordo.
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

21

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Mantm-se algumas dificuldades em estabelecer um algoritmo diagnstico com
critrios bem definidos e aceites por todos os grupos de investigao. Os estudos
comparativos da sensibilidade e especificidade com a CPRE, para demonstrar a
validade da ecoendoscopia, no ajudam a dissipar estas dificuldades porque a CPRE
no permite avaliar alteraes do parnquima, logo tambm no permita atravs da
comparao estabelecer critrios adequados ao parnquima. Por outro lado os
diferentes investigadores tambm atriburam distintos graus de importncia aos
achados encontrados o que dificulta a comparao dos resultados apresentados.
Outras desvantagens deste exame so a grande variabilidade inter-operador e
intra-operador verificadas e a necessidade de formao especializada na tcnica, com
uma curva de aprendizagem importante por parte do profissional de sade90-92.
O ltimo consenso relativo aos critrios necessrios para estabelecer o diagnstico
foi designado de classificao de Rosemont93. Esta classificao baseou-se na
experincia de autoridades na matria e na evidncia encontrada at ento. No
entanto carece de validao e so necessrios estudos que confirmem estas
recomendaes.
Segundo a classificao de Rosemont as alteraes patolgicas associados aos
ductos so: clculos no ducto pancretico principal, contorno irregular do ducto
pancretico principal, ramos secundrios do ducto pancretico principal dilatados,
dilatao do ducto pancretico principal e hiperecogenicidade das margens do ducto
pancretico principal. Destes critrio major A a existncia de clculos no ducto
pancretico principal e os restantes so critrios minor93.

Figura
12.
Imagem
de
ecoendoscopia,
visvel
ducto
pancretico dilatado e com marcada
irregularidade nos seus contornos.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the
Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

22

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura
13.
ecoendoscopia,
pancretico dilatado
respectivo cone de
interior.

Imagem
de
visvel
ducto
com clculo e
sombra no seu

Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis:
the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.

Relativamente ao parnquima so alteraes patolgicas as seguintes: focos de


hiperecogenicidade com sombra, focos de hiperecogenicidade sem sombra,
lobularidade em favos de mel, lobularidade simples e pseudocistos. Focos de
hiperecogenicidade com sombra critrio major A, lobularidade em favos de mel
critrio major B e os restantes so considerados critrios minor 93.

Figura
14.
Imagem
de
ecoendoscopia, vivvel pseudocisto
pancretico comunicante com o
ducto pancretico principal.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.

Figura
15.
Imagem
de
ecoendoscopia, visveis alteraes
do parnquima em padro de favo
de mel.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

23

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura 16. Imagem de ecoendoscopia,


visveis extensas calcificaes do
parnquima pancretico.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the
Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.

Assim a conjugao dos diferentes critrios explicados permite classificar os


achados em determinado doente conforme ilustrado na tabela 3.
Tabela 3 Classificao de Rosemont

I. Consistente com Pancreatite Crnica


A. 1 critrio major A + 3 critrios minor
B. 1 critrio major A + 1 critrio major B
C. 2 critrios major A
II. Sugestivo de Pancreatite Crnica
A. 1 critrio major A + <3 critrios minor
B. 1 critrio major B + 3 critrios minor
C. 5 critrios minor
III. Indeterminado para Pancreatite Crnica
A. 3 a 4 critrios minor, sem critrios major
B. critrios major B + <3 critrios minor
IV. Normal
<2 critrios minor, sem critrios major
Adaptado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.

Ainda dentro desta tcnica existe uma nova modalidade que se encontra em estudo
para aplicao ao diagnstico da pancreatite crnica, trata-se da anlise digital da
imagem (ADI). Atravs de operaes matemticas o objetivo desta modalidade , por
extrao de dados quantitativos de imagens digitais melhorar a imagem corrigindo
defeitos de adquisio ou realando detalhes de interesse e desta forma facilitar a
visualizao da imagem. De uma forma geral a ADI permite retirar das imagens

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

24

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


digitais informaes com significado patolgico de forma sistemtica e por
computador.
O grande objetivo ser criar um programa baseado na capacidade de interpretao
do crtex visual humano que permita avaliar com preciso, atravs dos algoritmos
matemticos, grandes quantidades de dados (pixis) nas imagens digitais da
ecoendoscopia (escala de cinzentos) e seja capaz de caracterizar o tecido em questo
distinguindo um pncreas normal dos casos de pancreatite crnica focal e de uma
leso tumoral (muitas vezes em associao com leses de pancreatite). Esta
modalidade nestes moldes vai possibilitar eliminar a variabilidade inter e intraobservador e quantificar pequenas pequenas alteraes de uma forma mais sitemtica
e segura

94

. Um programa simples, altamente reprodutvel e validado no foi ainda

desenvolvido para esta aplicao mas quando isto for feito a EUS com anlise digital
ser certamente uma grande arma diagnstica para esta patologia.
Assim a ultrassonografia endoscpica cada vez mais reconhecida como sendo
um mtodo minimamente invasivo que produz imagens de boa resoluo no
diagnstico da pancreatite crnica com menor risco de morbilidade e mortalidade que
a CPRE, com a possibilidade de avaliar de uma forma fivel o parnquima.
A elastografia ecoendoscpica uma nova aplicao na rea da ecoendoscopia
que parece ser capaz de diferenciar tecido normal de tecido fibroso e de tecido
maligno.
Esta capacidade da elastografia baseia-se nas diferentes propriedades de
deformao dos tecidos consoante a sua composio e consequente rigidez. Para tal
a elastografia obtida por ultrassonografia com aplicao de ligeiras presses sobre o
tecido em questo e subsequente avaliao de imagens antes e depois da aplicao
destas foras.
No entanto, as reas onde sero exercidas estas presses (reas de interesse)
devero ser cuidadosamente escolhidas pelo operador e devem incluir a leso e tecido
circundante de caractersticas aparentemente normais em quantidade suficiente, pois
o sistema calcula os diferentes graus de elasticidade tendo como referncia a mdia
de resilincia dos tecidos dentro da rea escolhida. Aps estes clculos so
construdas imagens em que a diferentes graus de elasticidade so atribudas cores
tambm diferentes.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

25

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Geralmente a rigidez aumentada e heterognea correlaciona-se melhor com
malignidade enquanto leses com elasticidade muito homognea normalmente
representam benignidade.
O pncreas normal assume nas imagens de elastografia uma cor verde
uniformemente distribuda o que representa rigidez intermdia.
Um padro em favo de mel na elastografia sugere com um grau significativo de
segurana presena de pancreatite crnica95. Contudo, em alguns casos de
pancreatite crnica os tecidos apresentam uma rigidez aumentada difcil de distinguir
da rigidez apresentada por certos tumores, provavelmente devido sua semelhante
composio fibrtica96.

Figura
16.
Elastografia
pancretica. Na imagem
detectada alguma rigidez
anormal do tecido pancretico
representada pela cor azul
dispersa (devido fibrose em
doente
com
pancreatite
crnica)
Retirado de: Saftoiu A, Cazacu SM.
Gastroenterology Department, University of
Medicine and Pharmacy Craiova, Romnia.
EUS Atlas- endoscopic ultrasound atlas.
[ltima actualizao Outubro 2011; citado
Junho 2012].
Dsponvel em:
http://www.eusatlas.ro/page148~Pancreas_Chronic+pancreatitis.html

Por outro lado as principais lacunas desta tcnica so: a impossibilidade de


controlar rigorosamente as presses exercidas sobre os tecidos (que devem ser
ligeiras), a impossibilidade actual de eliminar completamente os artefactos exercidos
pelos movimentos respiratrios, cardacos e peristalse, a presena de estruturas
vizinhas com graus de elasticidade muito diferentes daquele dos tecidos em estudo
(que muitas vezes no se podem manter fora da rea de interesse) e a variabilidade
inter-operador baseada essencialmente nas diferentes escolhas das reas de
interesse97.
Desta forma a elastografia apresenta-se como uma tcnica promissora na avaliao
diagnstica e no fornecimento de informao adicional ecoendoscopia minimizando
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

26

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


em alguns casos a necessidade de realizar aspirao com agulha fina (muitas vezes
inconclusivas). No entanto, esta tcnica aplicada ao diagnstico de pancreatite crnica
carece de estudos randomizados e estatisticamente significativos que melhor possam
definir a sua aplicabilidade e ajudem a estabelecer critrios universalmente aceites.
Uma das tcnicas que tambm tem evoludo no diagnstico de pancreatite crnica
a ressonncia magntica

83

. O investimento nesta tcnica justifica-se pelo facto de

possibilitar a avaliao simultnea do parnquima e ductos pancreticos de forma no


invasiva e sem a utilizao de contrastes ou radiao ionizante. Os artefactos
causados pela peristalse intestinal, movimentos respiratrios e batimentos cardacos
so agora minimizados pelo menor tempo de adquisio e rudo nas imagens 83.
As principais alteraes do parnquima pancretico so visveis com maior
acurcia na ponderao T1 devido riqueza do rgo em contedo enzimtico. As
imagens com supresso de gordura tambm so preferidas pois assim suprime-se a
gordura retroperitoneal e coloca-se a glndula em evidncia

98

. Desta forma um

pncreas sem alteraes apresenta um sinal elevado em T199.


Tambm pode ser utilizado, se necessrio, produto de contraste (gadolnio) com o
objectivo de melhor identificar as alteraes do parnquima. No pncreas saudvel a
acentuao provocada pelo contraste ocorre em pico na fase arterial e diminui
linearmente na fase venosa. Em doentes com pancreatite crnica, devido presena
de fibrose, o pico de contraste conseguido na fase venosa com posterior eliminao
gradual 100.

Figura 17. Imagens obtidas por Ressonncia magntica. Para a obteno destas imagens foi
utilizada a ponderao T1 com supresso de gordura. Na sequncia a verifica-se um pncreas
atrfico com baixa fora de sinal. Na sequncia b avalia-se a ausncia de reforo do sinal na
fase venosa comparativamente com o seu aumento na fase arterial na sequncia c.
Retirado de: Balci C.MRI assessement of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254

Retirado
de: Balci
C.MRI Alves
assessement
of chronic
Diagn
Interv Radiol
2011; 17:249254
Vanessa
Susana
da Cunha
da Silva
Alejos pancreatitis.
Instituto de
Cincias
Biomdicas
Abel Salazar

27

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Nesta mesma ponderao a ressonncia magntica tambm permite, com valores
de acurcia de cerca de 90%, proceder ao diagnstico de adenocarcinoma do
pncreas bem como identificar a presena de metstases hepticas

83

. O

adenocarcinoma aparece como uma formao de baixo sinal rodeada por um


parnquima de caractersticas normais 83.
Como as estruturas ricas em contedo lquido so brilhantes na ponderao T2 as
alteraes dos ductos pancreticos, ricos em suco pancretico, so melhor avaliadas
nesta ponderao. Assim com a ponderao em T2 e imagens com supresso de
gordura possvel realizar uma colangiopancreatografia por ressonncia, tcnica que
adquiriu grande evidncia atualmente 98.
possvel atravs desta tcnica visualizar dilataes, estenoses, irregularidades,
saculaes e ectasias dos ductos pancreticos sem riscos de causar episdios de
pancreatite aguda por injeo intraductal de contraste, tambm no se utiliza radiao
ionizante nem necessria medicao prvia ao procedimento 79.
So especialmente bem caracterizveis por colangioressonncia as pores dos
ductos distais aos locais de estenose e os pseudocistos no comunicantes, alteraes
no avaliadas por CPRE 98.
A classificao utilizada para avaliar as alteraes presentes na MRCP a
classificao de Cambridge adaptada para MRI resultando numa distribuio conforme
a tabela 4

98

. Assim podemos classificar os doentes desde os que apresentam um

pncreas normal at os que sofrem de pancreatite crnica grave.


Apesar das vantagens j enumeradas seguindo a classificao de Cambridge a
MRCP tem boa eficcia no diagnstico da pancreatite crnica moderada a grave, mas
a sua sensibilidade e especificidade diminuem muito quando se trata de pancreatite
crnica em fase precoce e com alteraes mnimas

98

. Isto ocorre porque as

alteraes nesta fase de evoluo da doena so muito subtis e ocorrem nos ductos
pancreticos secundrios muitas vezes com dimetro inferior a 1mm que no so
facilmente visveis na MRCP.
No sentido de minimizar esta limitao nova tecnologia foi aplicada a este mtodo
de imagem: MRCP com estimulao pela secretina e MRCP por difuso.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

28

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


A estimulao com secretina intravenosa previamente realizao da tcnica
aumenta a quantidade de suco pancretico nos ductos leva sua dilatao e
consequentemente melhor visualizao daqueles com calibre reduzido. Com a
estrutura dos ductos melhor delimitada e um aumento na intensidade de sinal a
deteo da pancreatite crnica em fase inicial muito mais eficaz, de tal forma que a
sensibilidade global aumenta de 77% para 89% e o valor preditivo negativo de 84%
para 98% 79.
Para alm desta vantagem a estimulao com secretina permite obter uma
avaliao da funo excrina do pncreas, capacidade que no partilhada com a
CPRE

79

. Tal avaliao feita utilizando o volume de preenchimento duodenal como

medida quantitativa101.
Tendo em conta que o seguimento de doentes com alteraes da funo excrina
pancretica e CPRE sem alteraes mostra na maioria das vezes evoluo para
pancreatite crnica claramente vantajoso a existncia de um exame que conjugue a
possibilidade de avaliar quer as alteraes estruturais quer as alteraes funcionais.
No entanto a sensibilidade da RMCP para avaliao da funo excrina do pncreas
continua a ser significativamente mais baixa do que a sensibilidade apresentada pelo
teste da secretina propriamente dito 98.
Pode ainda ser utilizada a ressonncia magntica por difuso com estimulao por
secretina. Esta nova modalidade de ressonncia magntica permite avaliar a funo
pancretica baseada em ligeiras alteraes focais na capacidade de difuso das
molculas, essencialmente da gua, ao nvel do parnquima 98.
A capacidade de difuso das molculas nos tecidos no livre, refletindo as
interaes com diversos obstculos (macromolculas, fibrose, membranas, etc.).
Assim as molculas de gua e sua capacidade de difuso em determinado momento
funcionam como uma forma de inferir pormenores estruturais dos tecidos quer em
casos fisiolgicos quer em casos patolgicos. Ao demonstrar o movimento das
molculas de gua tambm possvel avaliar o fluxo sanguneo na rede capilar.
Quando realizamos uma RM por difuso com estimulao por secretina calculado
o coeficiente de difuso (velocidade de difuso)

102

. Em casos normais este valor

aumenta com a administrao de secretina e atinge o seu mximo aos dois minutos
102

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

29

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Em doentes com pancreatite crnica o coeficiente de difuso no parnquima
encontra-se diminudo e o seu valor mximo retardado, em casos de doena avanada
o seu pico muitas vezes impossvel de determinar. Isto justifica-se pela restrio
difuso das molculas pela fibrose e restantes alteraes estruturais. Tambm
possvel avaliar a funo excrina, quando a excreo do suco pancretico se
encontra retardada e existe congesto nos ductos pancreticos o coeficiente de
difuso nessa regio tambm se encontra retardado (pico superior a 2 minutos). Em
casos de pancreatite grave (doena muito avanada) o prprio coeficiente de difuso
basal se encontra diminudo 103.

Figura 19. Imagens de RM do pncreas obtidas por difuso. Em A observa-se


pncreas normal e respectivo padro CDA. Em B, imagem obtida de doente com
diagnstico de pancreatite crnica com consequente diminuio global dos valores de
CDA traduzindo-se numa variao de cores.
Retirado de: Balci C.MRI assessement of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254

So necessrios mais estudos de forma a validar esta tcnica e estabelecer valores


de cut-off para os coeficientes de difuso que com boa sensibilidade e especificidade
indiquem a presena de pancreatite crnica e a distingam por exemplo do carcinoma
do pncreas.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

30

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Concluses
O pncreas, apesar de ser um dos rgos com maior protagonismo no nosso
organismo, continua envolto numa sombra de grande mistrio quanto fisiopatologia
de diversas doenas que o acometem.
Vrios so os motivos que tornam esta glndula um verdadeiro desafio para os
mdicos na sua prtica clnica. A sua localizao retroperitoneal (de difcil acesso), a
sua importncia em inmeras reaes fundamentais do nosso metabolismo, a grande
quantidade de enzimas por ele produzidas, a complexidade e etiologia multifatorial das
patologias a ele associadas e as dvidas diagnsticas so apenas alguns desses
motivos.
Por se tratar de um tema to vasto, onde os consensos so to poucos mas a
pertinncia grande, devido elevada prevalncia na populao e no mundo desta
patologia, escolhi a pancreatite crnica alcolica como objeto de interesse com vista
ao desenvolvimento da minha tese de mestrado.
A principal etiologia da pancreatite crnica o consumo excessivo de lcool. Ao
longo dos anos, tm sido descritos os diversos efeitos diretos e indiretos deste txico,
quer nas clulas ductais e acinares, quer nas clulas estelares.
medida que os conhecimentos foram evoluindo, tambm as teorias explicativas
para o desenvolvimento da pancreatite crnica se foram alterando, desde a teoria do
esfncter de Oddi e obstruo ductal at teoria da necrose-fibrose. precisamente
esta ltima a que, luz dos conhecimentos atuais, melhor integra, no mesmo modelo,
as caractersticas agudas e crnicas que podem coexistir na doena e consequentes
achados microscpicos, bem como as diferentes manifestaes clnicas decorrentes
da perda gradual das funes do rgo.
De uma forma geral, a teoria da necrose-fibrose defende que a pancreatite crnica
e a pancreatite aguda no so doenas completamente distintas, mas, sim, espectros
da mesma doena.
No entanto, como j referido, a pancreatite uma doena complexa e multifatorial
que se manifesta mais rpida e intensamente conforme a suscetibilidade individual de
cada doente. Os efeitos do lcool, por si s, no se mostram suficientes para
promover o desenvolvimento da doena. Neste sentido, acredita-se que diversos
fatores ambientais e genticos tenham a sua influncia como fatores de risco
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

31

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


independentes ou como promotores do desenvolvimento desta patologia. Todavia, de
todos os fatores estudados, apenas o tabaco inequivocamente aceite como fator de
risco independente na pancreatite crnica alcolica.
Muitos outros fatores, como o gene da enzima CEL, o gene do CASR e
polimorfismos nas enzimas antioxidantes, continuam em estudo e so possveis
candidatos implicados no desenvolvimento e progresso da doena.
O diagnstico da doena relativamente simples quando as manifestaes clnicas
so exuberantes e muito tpicas, ou quando as alteraes a nvel estrutural so de tal
forma evidentes (dilataes grosseiras, calcificaes, pseudocistos e extensa fibrose)
que com uma simples ecografia transabdominal se pode afirmar o diagnstico.
Por outro lado, o diagnstico da pancreatite crnica precoce representa uma grande
dificuldade. O desconhecimento relativamente ao desenvolvimento da doena e ao
estabelecimento de uma linha que separe os doentes com percurso benigno daqueles
que iro padecer gravemente da doena tambm implica problemas diagnsticos
importantes. Estes assumem particular relevncia quando h suspeita clnica mas as
alteraes estruturais so difceis de demonstrar.
Assim sendo, a escolha do mtodo baseia-se essencialmente em quatro critrios:
experincia do operador, experincia do hospital que acolhe o doente, facilidade de
acesso ao exame e relao custo beneficio.
Atualmente, os testes funcionais clssicos tm vindo a ser abandonados, uma vez
que os exames estruturais alcanam valores de sensibilidade e especificidade iguais
ou superiores, com menor desconforto para os doentes e menores custos.
Relativamente aos exames estruturais, apesar de todos os progressos verificados,
no podemos afirmar que um deles se sobreponha categoricamente aos outros e,
como j referido, a escolha depende da conjugao de vrios fatores em determinado
momento. No entanto, os dois que aparentam possuir maior potencial futuro (pela sua
versatilidade e qualidade de imagens, permitindo avaliar ductos e parnquima em
simultneo) so a ressonncia magntica e a ecoendoscopia. Possuindo a
ecoendoscopia a melhor resoluo de imagem e tendo um grau de invaso similar ao
de uma endoscopia digestiva alta, defendida por muitos como sendo o novo gold
standard para o diagnstico precoce desta patologia.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

32

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Grandes tm sido os avanos alcanados nas ltimas dcadas no que respeita
compreenso da fisiopatologia da pancreatite crnica alcolica, mas um longo
caminho h ainda a percorrer. Reunindo esforos na tentativa de esclarecer as
dvidas que ainda existem, melhores sero as capacidades diagnsticas e certamente
seremos capazes de alterar positivamente a qualidade de vida e o prognstico dos
nossos doentes.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

33

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.

Layer P, DiMagno EP. Early and late onset in idiopathic and alcoholic chronic
pancreatitis. Different clinical courses. Surg Clin North Am 1999;79:847-60.
Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2011;377:1184-97.
Behrman SW, Fowler ES. Pathophysiology of chronic pancreatitis. Surg Clin North Am
2007;87:1309-24.
Jupp J, Fine D, Johnson CD. The epidemiology and socioeconomic impact of chronic
pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:219-31.
Ahmed SA, Wray C, Rilo HL, et al. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing
challenges. Curr Probl Surg 2006;43:127-238.
Lankisch PG, Assmus C, Maisonneuve P, et al. Epidemiology of pancreatic diseases in
Luneburg County. A study in a defined german population. Pancreatology 2002;2:46977.
Levy P, Barthet M, Mollard BR, et al. Estimation of the prevalence and incidence of
chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:838-44.
Copenhagen pancreatitis study. An interim report from a prospective epidemiological
multicentre study. Scand J Gastroenterol 1981;16:305-12.
O'Sullivan JN, Nobrega FT, Morlock CG, et al. Acute and chronic pancreatitis in
Rochester, Minnesota, 1940 to 1969. Gastroenterology 1972;62:373-9.
Otsuki M, Tashiro M. 4. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer, lifestyle-related
diseases. Intern Med 2007;46:109-13.
Edmondson HA, Bullock WK, Mehl JW. Chronic pancreatitis and lithiasis; a
clinicopathologic study of 62 cases of chronic pancreatitis. Am J Pathol 1949;25:122747.
Hanck C, Schneider A, Whitcomb DC. Genetic polymorphisms in alcoholic pancreatitis.
Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:613-23.
Dani R, Penna FJ, Nogueira CE. Etiology of chronic calcifying pancreatitis in Brazil: a
report of 329 consecutive cases. Int J Pancreatol 1986;1:399-406.
Hirschfield GM, Gimson AE. Chronic pancreatitis. Medicine 2011;39:269-273.
Yadav D. Recent advances in the epidemiology of alcoholic pancreatitis. Curr
Gastroenterol Rep 2011;13:157-65.
Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Molecular mechanisms of alcoholic pancreatitis. Dig Dis
2005;23:232-40.
Wilson JS, Apte MV. Role of alcohol metabolism in alcoholic pancreatitis. Pancreas
2003;27:311-5.
Sonoda Y, Kawamoto M, Woods CN, et al. Sphincter of Oddi function in the Australian
brush-tailed possum is inhibited by intragastric ethanol. Neurogastroenterol Motil
2007;19:401-10.
Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Mechanisms of alcoholic pancreatitis. J Gastroenterol
Hepatol 2010;25:1816-26.
Apte MV, Wilson JS. Alcohol-induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2003;17:593-612.
Witt H, Apte MV, Keim V, et al. Chronic pancreatitis: challenges and advances in
pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology 2007;132:1557-73.
Gukovskaya AS, Mouria M, Gukovsky I, et al. Ethanol metabolism and transcription
factor activation in pancreatic acinar cells in rats. Gastroenterology 2002;122:106-18.
Haber PS, Apte MV, Moran C, et al. Non-oxidative metabolism of ethanol by rat
pancreatic acini. Pancreatology 2004;4:82-9.
Werner J, Saghir M, Fernandez-del Castillo C, et al. Linkage of oxidative and
nonoxidative ethanol metabolism in the pancreas and toxicity of nonoxidative ethanol
metabolites for pancreatic acinar cells. Surgery 2001;129:736-44.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

34

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.

Vonlaufen A, Wilson JS, Pirola RC, et al. Role of alcohol metabolism in chronic
pancreatitis. Alcohol Res Health 2007;30:48-54.
Tapia JA, Salido GM, Gonzalez A. Ethanol consumption as inductor of pancreatitis.
World J Gastrointest Pharmacol Ther 2010;1:3-8.
Fernandez-Sanchez M, del Castillo-Vaquero A, Salido GM, et al. Ethanol exerts dual
effects on calcium homeostasis in CCK-8-stimulated mouse pancreatic acinar cells.
BMC Cell Biol 2009;10:77.
Thrower E, Husain S, Gorelick F. Molecular basis for pancreatitis. Curr Opin
Gastroenterol 2008;24:580-5.
Petersen OH, Tepikin AV, Gerasimenko JV, et al. Fatty acids, alcohol and fatty acid
ethyl esters: toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis. Cell Calcium 2009;45:63442.
Gonzalez A, Pariente JA, Salido GM. Ethanol impairs calcium homeostasis following
CCK-8 stimulation in mouse pancreatic acinar cells. Alcohol 2008;42:565-73.
Werner J, Laposata M, Fernandez-del Castillo C, et al. Pancreatic injury in rats induced
by fatty acid ethyl ester, a nonoxidative metabolite of alcohol. Gastroenterology
1997;113:286-94.
Lugea A, Gukovsky I, Gukovskaya AS, et al. Nonoxidative ethanol metabolites alter
extracellular matrix protein content in rat pancreas. Gastroenterology 2003;125:184559.
Apte M, Pirola R, Wilson J. New insights into alcoholic pancreatitis and pancreatic
cancer. J Gastroenterol Hepatol 2009;24 Suppl 3:S51-6.
Bachem MG, Schneider E, Gross H, et al. Identification, culture, and characterization of
pancreatic stellate cells in rats and humans. Gastroenterology 1998;115:421-32.
Phillips PA, McCarroll JA, Park S, et al. Rat pancreatic stellate cells secrete matrix
metalloproteinases: implications for extracellular matrix turnover. Gut 2003;52:27582.
Apte MV, Phillips PA, Fahmy RG, et al. Does alcohol directly stimulate pancreatic
fibrogenesis? Studies with rat pancreatic stellate cells. Gastroenterology
2000;118:780-94.
Masamune A, Satoh A, Watanabe T, et al. Effects of ethanol and its metabolites on
human pancreatic stellate cells. Dig Dis Sci 2010;55:204-11.
Masamune A, Watanabe T, Kikuta K, et al. NADPH oxidase plays a crucial role in the
activation of pancreatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2008;294:G99-G108.
Mews P, Phillips P, Fahmy R, et al. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory
cytokines: potential role in chronic pancreatitis. Gut 2002;50:535-41.
Schneider E, Schmid-Kotsas A, Zhao J, et al. Identification of mediators stimulating
proliferation and matrix synthesis of rat pancreatic stellate cells. Am J Physiol Cell
Physiol 2001;281:C532-43.
Vonlaufen A, Phillips PA, Xu Z, et al. Withdrawal of alcohol promotes regression while
continued alcohol intake promotes persistence of LPS-induced pancreatic injury in
alcohol-fed rats. Gut 2011;60:238-46.
Vonlaufen A, Xu Z, Daniel B, et al. Bacterial endotoxin: a trigger factor for alcoholic
pancreatitis? Evidence from a novel, physiologically relevant animal model.
Gastroenterology 2007;133:1293-303.
McCarroll JA, Phillips PA, Santucci N, et al. Vitamin A inhibits pancreatic stellate cell
activation: implications for treatment of pancreatic fibrosis. Gut 2006;55:79-89.
Dufour MC, Adamson MD. The epidemiology of alcohol-induced pancreatitis. Pancreas
2003;27:286-90.
Pitchumoni CS. Pathogenesis of alcohol-induced chronic pancreatitis: facts,
perceptions, and misperceptions. Surg Clin North Am 2001;81:379-90.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

35

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.

Law R, Parsi M, Lopez R, et al. Cigarette smoking is independently associated with


chronic pancreatitis. Pancreatology 2010;10:54-9.
Maisonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, et al. Cigarette smoking accelerates
progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005;54:510-4.
Witt H, Luck W, Hennies HC, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease
inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet
2000;25:213-6.
Threadgold J, Greenhalf W, Ellis I, et al. The N34S mutation of SPINK1 (PSTI) is
associated with a familial pattern of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause
the disease. Gut 2002;50:675-81.
Drenth JP, te Morsche R, Jansen JB. Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1
are strongly associated with chronic pancreatitis. Gut 2002;50:687-92.
Aoun E, Chang CC, Greer JB, et al. Pathways to injury in chronic pancreatitis: decoding
the role of the high-risk SPINK1 N34S haplotype using meta-analysis. PLoS One
2008;3:e2003.
da Costa MZ, Guarita DR, Ono-Nita SK, et al. Genetic risk for alcoholic chronic
pancreatitis. Int J Environ Res Public Health 2011;8:2747-57.
Malats N, Casals T, Porta M, et al. Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR)
DeltaF508 mutation and 5T allele in patients with chronic pancreatitis and exocrine
pancreatic cancer. PANKRAS II Study Group. Gut 2001;48:70-4.
Gaia E, Salacone P, Gallo M, et al. Germline mutations in CFTR and PSTI genes in
chronic pancreatitis patients. Dig Dis Sci 2002;47:2416-21.
Norton ID, Apte MV, Dixson H, et al. Cystic fibrosis genotypes and alcoholic
pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:496-9.
Haber PS, Norris MD, Apte MV, et al. Alcoholic Pancreatitis and Polymorphisms of the
Variable Length Polythymidine Tract in the Cystic Fibrosis Gene. Alcoholism: Clinical
and Experimental Research 1999;23:509-512.
Haber P, Wilson J, Apte M, et al. Individual susceptibility to alcoholic pancreatitis: still
an enigma. J Lab Clin Med 1995;125:305-12.
Kimura S, Okabayashi Y, Inushima K, et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase
polymorphisms in Japanese patients with alcohol-induced chronic pancreatitis. Dig Dis
Sci 2000;45:2013-7.
Frenzer A, Butler WJ, Norton ID, et al. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes,
glutathione S-transferases and apolipoprotein E and susceptibility to alcohol-induced
cirrhosis and chronic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:177-82.
Maruyama K, Takahashi H, Matsushita S, et al. Genotypes of alcohol-metabolizing
enzymes in relation to alcoholic chronic pancreatitis in Japan. Alcohol Clin Exp Res
1999;23:85S-91S.
Miyasaka K, Ohta M, Takano S, et al. Carboxylester lipase gene polymorphism as a risk
of alcohol-induced pancreatitis. Pancreas 2005;30:e87-91.
Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new
genetic developments. Gastroenterology 2001;120:682-707.
Bruce JI, Yang X, Ferguson CJ, et al. Molecular and functional identification of a Ca2+
(polyvalent cation)-sensing receptor in rat pancreas. J Biol Chem 1999;274:20561-8.
Muddana V, Lamb J, Greer JB, et al. Association between calcium sensing receptor
gene polymorphisms and chronic pancreatitis in a US population: role of serine
protease inhibitor Kazal 1type and alcohol. World J Gastroenterol 2008;14:4486-91.
Osterreicher CH, Schultheiss J, Wehler M, et al. Genetic polymorphisms of manganesesuperoxide dismutase and glutathione-S-transferase in chronic alcoholic pancreatitis.
Mutagenesis 2007;22:305-10.
Nisevic I, Dinic J, Nikolic A, et al. MTHFR C677T polymorphism in chronic pancreatitis
and pancreatic adenocarcinoma. Cell Biochem Funct 2008;26:659-63.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

36

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.

Verlaan M, te Morsche RH, Roelofs HM, et al. Glutathione S-transferase Mu null


genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis. Am J Med
Genet A 2003;1:34-9.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. Robbins and Cotran pathologic basis of disease.
Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.
Dominguez Munoz JE. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing. Best Pract
Res Clin Gastroenterol 2010;24:233-41.
Fry LC, Mnkemller K, Malfertheiner P. Diagnosis of chronic pancreatitis. American
journal of surgery 2007;194:S45-S52.
Siegmund E, Lohr JM, Schuff-Werner P. [The diagnostic validity of non-invasive
pancreatic function tests--a meta-analysis]. Z Gastroenterol 2004;42:1117-28.
Dominguez-Munoz JE, Hieronymus C, Sauerbruch T, et al. Fecal elastase test:
evaluation of a new noninvasive pancreatic function test. Am J Gastroenterol
1995;90:1834-7.
Keller J, Layer P. Pancreatic Enzyme Supplementation Therapy. Curr Treat Options
Gastroenterol 2003;6:369-374.
Lesi C, Melzi D'Eril GV, Pavesi F, et al. Clinical significance of serum pancreatic enzymes
in the quiescent phase of chronic pancreatitis. Clin Biochem 1985;18:235-8.
Larsen S. Diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis. Dan Med Bull
1993;40:153-62.
Cavallini G, Frulloni L, Pederzoli P, et al. Long-term follow-up of patients with chronic
pancreatitis in Italy. Scand J Gastroenterol 1998;33:880-9.
Malka D, Hammel P, Sauvanet A, et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic
pancreatitis. Gastroenterology 2000;119:1324-32.
Pezzilli R, Morselli Labate AM, Ceciliato R, et al. Quality of life in patients with chronic
pancreatitis. Dig Liver Dis 2005;37:181-9.
Czako L. Diagnosis of early-stage chronic pancreatitis by secretin-enhanced magnetic
resonance cholangiopancreatography. J Gastroenterol 2007;17:113-7.
Kim DH, Pickhardt PJ. Radiologic assessment of acute and chronic pancreatitis. Surg
Clin North Am 2007;87:1341-58.
Remer EM, Baker ME. Imaging of chronic pancreatitis. Radiol Clin North Am
2002;40:1229-42.
Edge MD, Hoteit M, Patel AP, et al. Clinical significance of main pancreatic duct dilation
on computed tomography: single and double duct dilation. World J Gastroenterol
2007;13:1701-5.
Choueiri NE, Balci NC, Alkaade S, et al. Advanced imaging of chronic pancreatitis. Curr
Gastroenterol Rep 2010;12:114-20.
Bolan PJ, Fink AS. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in chronic
pancreatitis. World J Surg 2003;27:1183-91.
Mullady DK, Early D. Endoscopic methods for the diagnosis of chronic pancreatitis.
Techniques in Gastrointestinal Endoscopy 2009;11:19-25.
Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut 1984;25:756-9.
Freeman ML. Adverse outcomes of endoscopic retrograde cholangiopancreatography.
Rev Gastroenterol Disord 2002;2:147-68.
Hawes RH. Comparison of diagnostic modalities: EUS, ERCP, and fluid analysis.
Gastrointest Endosc 1999;49:S74-6.
Vazquez Sequeiros E, Wiersema MJ. The role of endoscopic ultrasonography in
diagnosis, staging, and management of pancreatic disease states. Curr Gastroenterol
Rep 2000;2:125-32.
Gardner TB, Levy MJ. EUS diagnosis of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc
2010;71:1280-9.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

37

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico


91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.

Rizk MK, Gerke H. Utility of endoscopic ultrasound in pancreatitis: a review. World J


Gastroenterol 2007;13:6321-6.
Wallace MB. Chronic pancreatitis. Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:S117-S120.
Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:12511261.
Bhutani MS. Digital analysis of EUS images: "promising" method, but is it ready for
"prime time"?: Gastrointest Endosc. 2008 May;67(6):868-70.
Stevens T. Update on the role of endoscopic ultrasound in chronic pancreatitis. Curr
Gastroenterol Rep 2011;13:117-22.
Janssen J, Schlorer E, Greiner L. EUS elastography of the pancreas: feasibility and
pattern description of the normal pancreas, chronic pancreatitis, and focal pancreatic
lesions. Gastrointest Endosc 2007;65:971-8.
Saftoiu A, Vilman P. Endoscopic ultrasound elastography-- a new imaging technique for
the visualization of tissue elasticity distribution. J Gastrointestin Liver Dis 2006;15:1615.
Sugiyama M, Haradome H, Atomi Y. Magnetic resonance imaging for diagnosing
chronic pancreatitis. J Gastroenterol 2007;17:108-12.
Balci NC, Bieneman BK, Bilgin M, et al. Magnetic resonance imaging in pancreatitis.
Top Magn Reson Imaging 2009;20:25-30.
Alkaade S, Cem Balci N, Momtahen AJ, et al. Normal pancreatic exocrine function does
not exclude MRI/MRCP chronic pancreatitis findings. J Clin Gastroenterol 2008;42:9505.
Beger HG. The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and
surgery. Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.
Fattahi R, Balci NC, Perman WH, et al. Pancreatic diffusion-weighted imaging (DWI):
Comparison between mass-forming focal pancreatitis (FP), pancreatic cancer (PC), and
normal pancreas. Journal of Magnetic Resonance Imaging 2009;29:350-356.
Balci NC, Perman WH, Saglam S, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging
of the pancreas. Top Magn Reson Imaging 2009;20:43-7.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

38