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ACUAPORINAS

Todos los organismos vivos estn compuestos en su mayora por agua, siendo sta fundamental para la homeostasis celular a
todo nivel. Por esta razn su transporte a travs de las membranas biolgicas ha sido siempre un campo de gran inters en la
fisiologa. La investigacin acerca de este tpico se ha incrementado notablemente en los ltimos aos a partir del
descubrimiento de las acuaporinas, las cuales han permitido comprender mejor los mecanismos que la clula utiliza para el
control de los flujos de agua a travs de la membrana y por ende, la regulacin de su osmolaridad interna.
Todos los organismos vivos estn compuestos en su mayora por agua, siendo sta fundamental para la homeostasis celular a
todo nivel. Por esta razn su transporte a travs de las membranas biolgicas ha sido siempre un campo de gran inters en la
fisiologa. La investigacin acerca de este tpico se ha incrementado notablemente en los ltimos aos a partir del
descubrimiento de las acuaporinas, las cuales han permitido comprender mejor los mecanismos que la clula utiliza para el
control de los flujos de agua a travs de la membrana y por ende, la regulacin de su osmolaridad interna.
Todos los organismos vivos estn compuestos en su mayora por agua, siendo sta fundamental para la homeostasis celular a
todo nivel. Por esta razn su transporte a travs de las membranas biolgicas ha sido siempre un campo de gran inters en la
fisiologa. La investigacin acerca de este tpico se ha incrementado notablemente en los ltimos aos a partir del
descubrimiento de las acuaporinas, las cuales han permitido comprender mejor los mecanismos que la clula utiliza para el
control de los flujos de agua a travs de la membrana y por ende, la regulacin de su osmolaridad interna.
CARACTERSTICAS GENERALES
Las acuaporinas constituyen una familia de protenas que puede subdividirse en dos grupos: las acuaporinas clsicas y las
acuagliceroporinas. Se diferencian fundamentalmente en que las primeras slo son permeables a agua en forma selectiva y las
segundas tambin permiten el paso de glicerol y otros solutos de bajo peso molecular. Hasta el momento se conocen 11
acuaporinas diferentes y es posible que existan ms, an no identificadas; son nombradas como protenas AQP seguidas del
nmero correspondiente. AQP3, AQP7 y AQP9 son acuagliceroprotenas las dems se consideran acuaporinas clsicas.
Todas pueden ser reguladas por diversos factores intracelulares, entre los cuales son fundamentales el pH y la fosforilacin,
principalmente mediada por protena quinasa A. Son protenas integrales de membrana, que presentan una similitud estructural
bastante notable. Todas tienen sus segmentos amino y
carboxilo terminal intracelulares, estn conformadas
por dos mitades muy similares entre s, unidas por el
loop C20; exhiben 6 segmentos transmembrana y los
loop B y E son esenciales para la permeabilidad al
agua del canal, es decir, son vitales en la formacin del
poro. Todas son tetramricas, aunque algunas pueden
formar oligmeros ms pequeos, como la AQP4.
La mayora de las acuaporinas son inhibibles por
compuestos mercuriales, pero no es una caracterstica
comn a todas, porque algunas pueden incluso ser
activadas por stos; el sitio de inhibicin por Hg2+ ha
sido localizado en el loop C, Cys 189, el cual no est
presente en todos los tipos.
Su permeabilidad al agua es alta, en el orden de 3 x 10
molculas de agua por segundo, para la AQP1, y cifras
cercanas para casi todas las dems. Requieren una
energa de activacin bastante baja, en el orden de 5
kcal/mol o menores. Las acuaporinas son altamente selectivas al paso de agua, impidiendo incluso el paso de protones; la
estructura del poro acuoso impide que el agua protonada (H3O+) sea capaz de atravesar la barrera formada por el residuo Arg195, el cual est conservado en todos los miembros de la familia y ocupa una posicin preponderante en el poro. Existe una
segunda barrera al paso de protones, formada por un fuerte dipolo en el centro del poro formado por dos segmentos que
contienen la secuencia NPA (asparagina-prolina-alanina), el cual reorienta las molculas de agua al pasar, disrumpiendo las
interacciones entre una molcula y la siguiente, lo cual elimina la posibilidad del transporte de protones simultneamente.

En general, estos canales de agua tampoco permiten el paso de otros iones, porque el tamao del poro es aproximadamente de
2.8 , el cual es mucho menor que el dimetro de cualquier ion hidratado. La presencia de un residuo alternativo a His-180,
como Gly, est asociada con un dimetro del poro mayor, como sucede en las acuagliceroporinas, lo cual permite el paso de
glicerol y otros solutos.
CARACTERSTICAS PARTICULARES

AQP0. Su denominacin destaca el hecho de que fue descrita antes


de la AQP1, aunque su relacin con esta familia de canales de agua
es posterior. Se expresa en las clulas fibrilares del cristalino, en las
cuales cumple un papel primariamente estructural, aunque su funcin
an est lejos de ser comprendida completamente; fue llamada LMIP
(Lens Major Intrinsec Protein), debido a que es una de los pptidos
ms abundantes en estas clulas, constituyendo la mitad de todas sus
protenas; no es inhibible por mercuriales y su permeabilidad al agua
es baja en proporcin con las dems. Parece que su funcin ms
importante es servir como protena de adhesin entre las clulas del
cristalino, lo cual se evidencia por la disrupcin de los contactos
intercelulares en individuos con mutaciones congnitas en el gen de
AQP0, con la consecuente desorganizacin del tejido, generando la aparicin de cataratas de diferente gravedad; sin
embargo, los mecanismos por los cuales ocurre esto son poco claros, aunque se ha identificado que cada molcula de
AQP0 se yuxtapone a otra en la membrana vecina, estableciendo contactos ntimos entre s. Su actividad como canal de
agua es activada por disminucin de pH e inactivada por aumentos de calcio intracelular y da lugar a flujos de agua
cuando el gradiente osmtico lo permite, lo cual puede jugar un papel importante en la regulacin de la forma celular
del cristalino.
AQP1. Es la acuaporina ms abundante en las membranas animales y posiblemente la de expresin menos selectiva. Ha
sido la acuaporina prototipo pues fue la primera en ser descrita y por tanto es la ms estudiada hasta el momento, lo
cual ha permitido conocerla mejor que todos los dems miembros de la familia. Fue descubierta inicialmente en
eritrocitos, pero su presencia se ha demostrado en la mayor parte de epitelios, sobre todo abundante en tbulo proximal
renal (TPR) y segmento descendente delgado (SDD) del asa de Henle en el rin, en todos los tipos de endotelio, en los
epitelios de cristalino y crnea y en los colangiocitos. Existen otros epitelios en los cuales se ha demostrado su ausencia
como en la nefrona distal y las glndulas salivales. Sin embargo, parece estar presente en la mayora de membranas,
aunque en muchas de ellas su papel funcional permanezca sin ser dilucidado. Es la responsable de la alta permeabilidad
al agua del TPR y del SDD del asa de Henle, en los cuales es una de las protenas ms abundantes tanto en membrana
apical como basolateral. Su distribucin parece ser diferencial dentro del tbulo proximal, pues es ms abundante en el
segmento 3 de ste; tambin es ms abundante en el epitelio tipo II en los segmentos descendentes delgados del asa de
Henle, el cual est presente sobre todo en nefronas de asa larga. Esta acuaporina es crtica para la reabsorcin renal de
agua, pues el TPR es responsable por la reabsorcin de las dos terceras partes de toda el agua filtrada; su expresin
defectuosa o su ausencia produce un rin incapaz de concentrar la orina en forma eficiente, por la elevada carga de
agua que debe manejar la nefrona distal; adems, la elevada permeabilidad al agua del SDD del asa de Henle es vital
para el mecanismo de cantracorriente, fundamental para mantener el gradiente osmolar medular, el cual es el
fundamento principal para que se pueda dar la dilucin y concentracin de orina. Su expresin en algunos lechos
endoteliales es regulada por una diversidad de estmulos locales y sistmicos, an en estudio. Por ejemplo, en el lecho
vascular pulmonar su expresin es incrementada en forma notable por corticosteroides, lo cual ha sido implicado en la
maduracin pulmonar inducida por stos. Adems, la AQP1 ha sido involucrada en la regulacin del flujo de lquido en
casi todos los compartimientos del organismo, otorgndole un papel preponderante en condiciones fisiolgicas como el
intercambio de fluido capilar, la produccin de lquido cefalorraqudeo, el humor acuoso o la endolinfa, lo cual
necesariamente ha dirigido la atencin a buscar su papel en condiciones patolgicas relacionadas como el edema
cerebral, el edema pulmonar, el edema perifrico o el glaucoma. Se han identificado seres humanos con ausencia
completa de esta protena, condicin que est asociada con la ausencia de los antgenos de los grupos sanguneos
Colton (Co) a o b, los cuales no son ms que el resultado de un polimorfismo de AQP1, es decir, los grupos Co estn
determinados por AQP1 en s misma . Los individuos que no presentan los antgenos Co y han sido sensibilizados, p.e.,
durante una transfusin previa o durante un embarazo, slo pueden recibir transfusiones homlogas. Curiosamente
estas personas son asintomticas en condiciones basales, pero las alteraciones aparecen cuando son sometidas a una
condicin que requiera la puesta en marcha de los mecanismos de dilucin y concentracin renales. Tambin presentan
dificultad para regular los flujos de agua en los tejidos, lo cual los hace ms susceptibles a desarrollar condiciones
como edema pulmonar o edema perifrico ante estmulos desencadenantes.
AQP 2. Es expresada exclusivamente en membranas apicales en los tbulo distales y colectores renales 37 y es la
responsable de la permeabilidad apical al agua de este segmento de la nefrona ; es inhibible por mercuriales y su
actividad es dependiente de hormona antidiurtica (ADH); est presente en vesculas intracelulares las cuales son
inducidas a la fusin con la membrana externa por la ADH; cuando la hormona no est presente los segmentos de

membrana con AQP2 son reinternalizados, al parecer a travs de un mecanismo similar a la reinternalizacin de
receptores. La ADH se libera desde el hipotlamo en respuesta a estmulos como la hipovolemia o la hiperosmolaridad
y al determinar la permeabilidad al agua de la nefrona distal, determina el grado de concentracin o dilucin de la
orina; esta hormona ejerce su efecto a travs de la fosforilacin mediada por protena quinasa A (PKA), secundaria a la
activacin de su receptor de membrana acoplado a protenas G, adems de promover la expresin de la protena.
Diversas mutaciones congnitas en el gen que codifica AQP2 y que inducen una alteracin en las propiedades
fundamentales de la protena, pueden producir un tipo de diabetes inspida nefrognica 45, condicin caracterizada por
poliuria e incapacidad para concentrar la orina, con la consecuente prdida incrementada de lquidos y deshidratacin,
las cuales originan polidipsia compensatoria.
AQP 3. Es expresada en membranas basolaterales de TDR y TCR, coexistiendocon AQP2 en el mismo tipo de clulas;
la funcin de ambas acuaporinas est acoplada, pues AQP3 es la responsable de la permeabilidad al agua de la
membrana basolateral. Tambin puede ser regulada por ADH, pero no es dependiente completamente de su presencia
como sucede con AQP2. Esta acuaporina tambin ha sido encontrada en otros tejidos como epitelios de las vas areas,
piel y ojo, pero su funcin en estas clulas no ha sido estudiada suficientemente, aunque tambin all parece participar
en la permeabilidad de membranas basolaterales permitiendo el movimiento de agua que ha ingresado a la clula por
otra acuaporina apical, de manera similar como sucede en la nefrona distal. Es permeable tambin a glicerol, pero el
papel fisiolgico de esta funcin no es claro. Es inactivada por disminucin de pH y puede ser regulada por
fosforilacin.
AQP4. Es la acuaporina ms abundante en el cerebro, donde fue aislada por primera vez; no es sensible a mercuriales 49
y es activada por fosforilacin mediada por diversos sistemas. Es expresada en clulas astrogliales, incluyendo clulas
ependimarias y endoteliales, pero no ha sido identificada en neuronas. Es muy abundante en regiones osmosensibles,
como el ncleo supraptico del hipotlamo, donde est presente en la regin que rodea las neuronas secretoras de ADH,
por lo cual se cree que interviene en la regulacin de su produccin. Se colocaliza con un canal de potasio en clulas de
Mller en retina en forma muy caracterstica, aunque la significancia fisiolgica de este hallazgo no es conocida; puede
facilitar la transferencia de fluidos en respuesta a flujos de potasio durante la regulacin del volumen intracelular y el
balance de las concentraciones de K +. Interviene tambin en la produccin de lquido cefalorraqudeo, al parecer
predominantemente en la absorcin por lo cual est implicada en la produccin de edema cerebral y otras condiciones
relacionadas. Tambin se encuentra en fibras musculares esquelticas, sobre todo las de tipo rpido, en las cuales se ha
encontrado una clara asociacin con la funcin del citoesqueleto. Adicionalmente se ha encontrado en rin, sobre todo
en mdula, pero slo en membranas basolaterales de las clulas principales del tbulo colector, donde se colocaliza con
AQP3; no es sensible a ADH ni a ninguna otra hormona; all parece intervenir en el flujo basolateral de agua slo bajo
mxima estimulacin por ADH.
AQP 5. Est localizada en la membrana apical de clulas epiteliales en mltiples glndulas, tales como las sudorparas,
lacrimales, salivares y submucosas respiratorias; su principal papel fisiolgico consiste en regular el flujo de agua hacia
la luz glandular. Tambin han sido encontradas en los neumocitos tipo I y su disfuncin est relacionada con mltiples
enfermedades respiratorias como el asma y la bronquitis crnica. Tambin es expresada en el epitelio corneal, donde
contribuye a la hidratacin de la crnea y al mantenimiento de la transparencia de sta. Se han encontrado defectos
asociados con esta AQP en pacientes con sndrome de Sjgren, aunque la asociacin con esta enfermedad an no es
clara.
AQP6. Se encuentra principalmente en el tbulo colector renal, aunque ha sido hallada en otros tejidos, principalmente
epiteliales. Su expresin en rin est limitada a las clulas intercaladas, en las cuales se encuentra en vesculas
intracelulares, colocalizada con H+-ATPasa, las cuales pueden incorporarse a la membrana por un estmulo
desconocido. Su permeabilidad al agua es baja, no es inhibible por mercurio e incluso puede ser activada por bajas
concentraciones de ste. Es regulable por pH, siendo activada por acidificacin e inhibida por alcalinizacin y ha sido
demostrado que participa en la secrecin de H + por las clulas intercaladas, importante en el proceso de balance cidobase renal, posiblemente regulando flujos de agua en respuesta a los flujos de protones y otros iones acompaantes
durante el proceso de regulacin del pH intracelular. Tambin es permeable a algunos aniones, aunque la significancia
fisiolgica de este hecho no es conocida.
AQP7. Fue identificada inicialmente en tejido adiposo donde es expresada ampliamente, aunque tambin parece estar
presente en muchos otros tejidos como espermatocitos y tbulo proximal renal. Es permeable a glicerol y parece ser
una ruta alterna para la salida del glicerol producido durante la liplisis, sin embargo su papel fisiolgico an est
siendo evaluado.
AQP8. Est presente exclusivamente en membranas intracelulares; ha sido hallada en clulas epiteliales de tbulo
proximal renal, tbulo colector renal, yeyuno, leon, colon, bronquios y glndulas salivales; adems parece estar
presente en hepatocitos y testculo. Es la nica acuaporina que exhibe permeabilidad a la rea, pero su funcin
especfica an permanece en estudio.
AQP9. Identificada en hepatocitos clulas en las cuales parece cumplir su principal papel. Es tambin permeable a otros
solutos de bajo peso molecular y puede funcionar como una ruta de entrada para glicerol durante la gluconeognesis. Su

funcin en situaciones de control metablico extremo podra ser importante para aumentar la fuente de glicerol en el
hepatocito, probablemente funcionando en concierto con la AQP7 en tejido adiposo. Tambin es expresada en
leucocitos, donde se ha encontrado que es permeable a arsenita, un agente usado en quimioterapia para el tratamiento
de ciertos tipos de leucemia mieloctica, por lo cual su expresin en clulas tumorales podra tener cierta significancia
teraputica.
AQP10. Es la ms recientemente informada, fue hallada en duodeno y yeyuno, pero al parecer se encuentra en epitelios
en forma inespecfica, pero an no hay datos acerca de su significancia funcional.