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la
CLORPROMAZINA
TRIFLUOROPERAZINA con tre
atomi di fluoro,
ACETOPROMAZINA
con
il
gruppo COCH3 quindi c una
catena laterale prolipilaminica
Piperidiniche : perch una
fenotiazina con catena piperidinica e
tra lazoto piperidinico e lazoto
fenotiazinico ci sono tre unit
carboniose
(Tioridazina*,
Mesoridiazina)
Piperaziniche: con anello piperazinico
vicino allN dellanello fenotiazinico.
Le pi note sono la Proclorperazina e
la Perfenazina. C anche la
Flufenazina.
TIOXANTENICI :
CLOPROTIXENE
FLUPENTIXOLO
(sono diversi dalle fenotiazine ma sono sempre
delle strutture tricicliche a tre anelli fenilici e c
sempre un atomo di S.
BUTIRROFENONI(fenillbutilpiperidinici):
il prototipo lALOPERIDOLO, primo
antipsicotico non fenotiazinico( nome
commerciale Serenase o Haldol).
Altri
analoghi
come
il
TRIFLUPERIDOLO(con tre atomi di
fluoro),
il
DROPERIDOLO
usato
nella
neuroleptoanalgesia ed associato ad un
oppioide(di solito il fentanyl) per fare le
anestesie di breve durata.
DIFENILBUTILPIPERIDINICI
(
simili
ai
butirrofenoni ma con 2 fenili):
PIMOZIDE
PENFLURIDOLO
Questi farmaci costituiscono un notevole
vantaggio terapeutico, perch dotati di una
elevata lipofilicit che li porta ad avere una
durata di azione molto lunga, anche di una
settimana. Il fatto che ci sia un emivita lunga
aiuta nella somministrazione di farmaci, di solito
ben accetti dal paziente che spesso riferisce di
non essere addirittura malato. Riducendo, quindi,
il numero di somministrazioni.
Si sviluppata una tecnica a lento rilascio che
unisce
lenantato
a
laloperidolo,
da
somministrare per via intramuscolare (possono
essere somministrate ogni 3 4 settimane). I
difenilbutilpiperidinici hanno una potente attivit
neurolettica, quindi, sono anche sedativi.
BENZAMIDI:
METOCLOPRAMIDE che regola la motilit
intestinale (PLASIL). Sono degli antagonisti dei
ricettori D2: sono caratterizzati da un'elevata
affinit per D2 e D3 e scarsa per D1; a basse
dosi reclutano recettori della corteccia temporale,
ad alte dosi recettori post-sinaptici dello striato
AMISULPRIDE
SULPRIDE
TIAPRIDE
REMOXIPRIDE
SULTOPRIDE
DIBENZAZEPINE:
con questa classe iniziano gli antipsicotici atipici.
Il primo precursore, oltre alla clozapina, la
loxapina che gi quando fu scoperta si vide che
aveva un profilo recettoriale simile. Si
suddividono in tre gruppi.
DIBENZOSSAZEPINA(loxapina,
asenapina) con ossigeno
DIBENZODIAZEPINA(clozapina,
olanzapina, quetiapina) con NH
DIBENZOTIAZEPINA(clotiapina)
con
zolfo
Sono atipici perch rispetto agli altri hanno la
capacit di antagonizzare anche i recettori
serotoninergici in particolare il sottotipo 5HT2
DERIVATI INDOLICI :
MOLINDONE
OSSIPERTINA
Sono farmaci che oltre ad agire come antagonisti
del recettore D2, agiscono anche come
antagonisti del recettore serotoninergico 5HT2
DERIVATI BENZISOSSAZOLICI:
RISPERIDONE,
OCAPERIDONE,
ZIPRASIDONE,
PALIPERIDONE,
ILOPERIDONE
LUSARIDONE
DERIVATI DELLA BENZCHINOLINA:
BENZCHINAMIDE,
TETRABENAZINA
DERIVATI
DIIDROCARBOSSILICI
:
ARIPIPRAZOLO. Si differenzia dagli altri
perch attivo sia sulla trasmissione
serotoninergica(antagonista di 5HT2) che
quella dopaminergica (D2 antagonista,
agonista parziale su D1.
ASENAPINA
stato approvato dallEMEA, ha un nucleo di
benzossetilicoipirrolico ed indicato per episodi
maniacali nel disturbo bipolare di tipo 1.
un antagonista di D2, 5HT2A e agisce anche
su altri recettori come 5HT1A, 1B, 2C, 5HT6,
5HT7, D3 e i recettori alfa2adrenergici.
Lasenapina ha un favorevole profilo di
tollerabilit caratterizzata da ridotto aumento o
riduzione del peso corporeo e dallessenza di
rischio cardiovascolare.
VIE
DOPAMINERGICHE
DEL
SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
Le fibre dopaminergiche sono prevalentemente
localizzate nel cervello; le tre stazioni di partenza
delle fibre pi importanti sono
larea
ventro-tegmentale
A10
da
cuipartono fibre dirette al tubercolo
olfattorio, al nucleus accumbens, al giro
cingolato e alla corteccia prefrontale; da
qui parte il tratto mesocorticale che
proietta alla neocorteccia frontale, in
particolare nella zona deputata alla
elaborazione
del
pensiero,
nel
collegamento delle idee, nel processo
cognitivo,
nella
comunicazione,
nellattivit sociale.
La riduzione dellattivit dopaminergica
nella corteccia frontale associata ai
sintomi negativi della schizofrenia.
la sostanza nera A9 con la pars reticolata
e pars compacta da cui partono fibre
dirette ai nuclei della base e in particolare
al caudato, al putamen e al globus
pallidus e sono quelle del sistema
extrapiramidale.
area retrorubrale A8
area A12, che si trova alla base del
cervello nella regione limitrofa al terzo
ventricolo nellipotalamo medio basale:
tali neuroni dopaminergici, molto brevi,
liberano la dopamina nei vasi portali
lunghi veicolando la dopamina sullipofisi
dove inibisce attraverso i recettori D2, la
secrezione di prolattina; gli agonisti
dopaminergici
D2,
come
la
bromoergocriptina
agiscono,
quindi,
recettori presenti sullipofisi.
vari
sistemi
Sintomi positivi:
DELIRIO
ALLUCINAZIONI
LINGUAGGIO DISORGANIZZATO
COMPORTAMENTO CATATONICO.
deficit
della
working
memory
(capacit di trattenere nella mente
informazioni necessarie per effettuare
compiti
complessi
come
il
ragionamento
,comprensione
e
apprendimento)
deficit dellattenzione.
RUOLO
DELLA
TRASMISSIONE
SEROTONINERGICA
Il sistema serotoninergico ha un ruolo
importante: recettori
serotoninergici (in
particolare i 5ht2A) sono coinvolti nella genesi di
psicosi, nei sintomi creativi, disturbi dellumore e
sindromi extrapiramidali.
i derivati indolici (ossia quelli che riproducono la
serotonina), sono capaci di produrre un effetto
allucinogeno.
Numerosi studi recenti dimostrano una riduzione
dei recettori 5ht2 in diverse regioni corticali di pz
schizofrenici che non sembra essere secondaria
ad una downregoulation indotta dal trattamento
con farmaci antipsicotici.
La neurotrasmissione serotoninergica quindi pu
essere coinvolta nella schizofrenia e i farmaci
che hanno queste propriet di agire in maniera
antagonista a questi recettori in particolare 5ht2a
potrebbero avere un certo ruolo.
Tali sistemi (dopaminergico e il secondo
serotoninergico) interagiscono tra loro:
in particolare abbiamo un inibizione esercitata
dalle fibre serotoninergiche sui neuroni
dopaminergici.
Questa una duplice inibizione e pu essere
esercitata in due modi :
a livello del mesencefalo dove ci sono i
corpi dei neuroni dopaminergici che
proiettano al limbico allo striato e alla
corteccia possono subire le proiezioni che
partono dallaltro lato, il rafe dorsale, dove
ci sono invece i corpi dei neuroni
serotoninergici che proiettano alla
Sostanza nera e rilasciano serotonina la
quale a sua volta pu modulare in senso
inibitorio lattivit elettrica spontanea dei
neuroni
dopaminergici
attraverso
linterazione con i recettori 5HT2 in
particolare gli A.
Altra possibilit di interazione sul tronco
dellencefalo.
Le proiezioni dal rafe dorsale vanno allo striato e
alla corteccia dove inibiscono il rilascio e la
alfa1
alfa2
istaminici
Le interazioni con altri recettori spiegano alcuni
effetti avversi ed anche alcuni interventi
CLASSIFICAZIONE
antipsicotici tipici:
fenotiazine
butirrofenonici
difenilbutilpiperidinici
tioxantenici
antipsicotici
atipici
(seconda
generazione):
dibenzodiazepine
dibenzilisossazolici
terza generazione che ha un suo
prototipo che lARIPIPRAZOLO che
presenta un attivit D2 di agonista
parziale oltre all'attivit antagonista 5ht2
e D2,che pu tornare utile quando
abbiamo un eccessivo blocco sui D2
RUOLO
DELL'ANTAGONISMO
DEI
RECETTORI
1
E
H1
NELL'AZIONE
FARMACOLOGICA DEGLI ANTIPSICOTICI
I neurolettici che hanno alta affinit per i
recettori
alfa-1
possono
indurre
sedazione (il paziente nei suoi attacchi
acuti di psicosi, oltre ai classici sintomi,
pu avere anche uno stato di eccitazione,
quindi pu essere utile che un farmaco
utilizzato
nel
contesto
di
una
manifestazione psicotica svolga anche
un'azione sedativa).
INTERAZIONE
CON
IL
SISTEMA
COLINERGICO
Il ruolo dellattivit antagonista al livello dei
recettori muscarinici centrali pu rappresentare
un vantaggio terapeutico nella sindrome
extrapiramidale (extra pyramidal syndrome,
EPS): i farmaci muscarinolitici sono terapeutici
per il Parkinson, quindi se avete un antipsicotico
che per le sue virt antagonista d2
parkinsonigeno,
chiaramente
dando
un
muscarinolitico si avr una attenuazione (questo
lo stesso effetto che si ottiene antagonizzando
il recettore 5ht2a, soprattutto con i farmaci
antipsicotico atipici, capaci quindi di aumentare
la sintesi di dopamina nello striato e di
contrastare i sintomi del Parkinson).
Tuttavia la neurotrasmissione al livello di alcune
aree cerebrali coinvolte nei fenomeni mnesici
svolta dalle fibre colinergiche, se questa viene
antagonizzata potrebbe dare a dosi terapeutiche
confusione, compromissione della memoria e
reazioni psicotiche.
Il compito del medico quello di riuscire a
discernere quando i sintomi psicotici sono frutto
dellevoluzione della malattia o dellutilizzo del
farmaco. Di fronte a questa ipotesi si interverr
EVENTI
TIPICI
AVVERSI
DEGLI
ANTIPSICOTICI
Neurologici:
sintomi extrapiramidali che possono
essere tardivi in relazione alla terapia,
oppure precoci se si manifestano allinizio
della terapia;
discinesie,
che
corrispondono
a
movimenti del collo ma non della testa;
acatisia cio quella incapacit di stare
fermi, cio il paziente quando sta seduto
muove la gamba quasi avesse difficolt a
stare fermo
effetti proconvulsionanti (piuttosto che
epilettogeni) in quanto possono indurre
convulsioni in soggetti che sono gi
predisposti per le noxae patogene
Distonie acute (spasmi facciali o al
tronco)
Sindrome maligna da neurolettici (rigidit
muscolare,
ipertermia,
alterazioni
pressorie)
Psichiatrici:
effetti sulle capacit cognitive poich il
farmaco antipsicotico cerca di provocare
una de afferentazione dallambiente
esterno agli stimoli ambientali, effetti
dovuti al ruolo dei sistemi neuronali
dopaminergici
e
serotoninergici
nellazione dei farmaci
compromissione dei tempi di reazione
sedazione
Ematologici: (dovuti pi alla struttura chimica del
farmaco)
neutropenia,
agranulocitosi,
anemia
aplastica,
questultima
in
particolar modo caratteristica degli
antipsicotici atipici, la clozapina per
esempio, di cui sappiamo che stata
immessa, ritirata e reintrodotta nel
commercio, proprio per questo.
Endocrinologici:
funzione sessuale: il desiderio sessuale
riconosce una sua elaborazione in diversi
centri corticali e subcorticali, ma
fondamentalmente al livello ipotalamico
dove ci sono fibre dopaminergiche e fibre
serotoninergiche.
Lantagonismo
dei
recettori dopaminergici pu quindi
compromettere la funzione sessuale
Iperprolattinemia: dovuta allazione sul
sistema
dopaminergico
tuberoinfundibolare, in particolar modo sulle
cellule mammotrope vi sono i recettori
che inibiscono il rilascio di prolattina, che
sono i recettori d2, quindi inibendo
linibizione del rilascio della prolattina ne
inducono la secrezione provocando
galattorrea e ginecomastia. I nuovi
farmaci atipici, per, sono anche
antagonisti recettoriali della serotonina
che ha un effetto stimolatorio mediante
neuroni stimolatori diretti oppure tramite
un fattore liberante la prolattina. Quindi se
vi un antagonismo nei confronti di
questo sistema ( in particolar modo verso
5ht2a ) non indotto il rilascio di
prolattina.
Aumento di peso: (nel paziente che
assume cronicamente il farmaco) dovuto
al ruolo delle fibre dopaminergiche
(anche
serotoninergiche
e
noradrenergiche) nel controllo dei centri
della fame e della saziet in cui
intervengono diversi circuiti neuronali tra
cui quelli dell'ipotalamo medio basale.
non a caso i farmaci che sono
dopaminomimetici sono anoressizzanti, i
farmaci antipsicotici sono oressizanti e
aumentano l'appetito.
Cardiovascolari
Ipotensione ortostatica perch molti
(specialmente
le
fenotiazine
e
laloperidolo) hanno azione su alfa1 in
periferia, (quindi spesso quando si danno
questi farmaci si prende la precauzione di
far stare il paziente seduto).
Con i vecchi farmaci gi c'erano delle
complicanze
cardiovascolari
perch
questi sono farmaci molto lipofilici
(specialmente i butirrofenoni e le
fenotiazine: aloperidolo, clorpromazina,
EFFETTI METABOLICI:
aumento di peso per coinvolgimento degli
h1
Insensibilit all'insulina
Chetoacidosi diabetica fatale
Sindrome metabolica
EFFETTI EMATOLOGICI
: agranulocitosi (per il fenomeno della clozapina).
solamente
sintomatico senza riuscire a bloccare la
progressione della neurodegenerazione, ed un
problema abbastanza serio capire che tipo di
intervento farmacologico applicare.
Nel 2011 ci sono stati in America circa 445000
nuovi casi in soggetti di et superiore ai 65 anni
(1 nuovo caso ogni 71 secondi) ma stato
ipotizzato che nel 2050 i nuovi casi potrebbero
raggiungere il milione (1 ogni 33 secondi) in
soggetti di et superiore ai 65 anni.
In Italia i nuovi casi sono stimati intorno agli
80000.
La patologia ha una maggiore incidenza nelle
donne rispetto agli uomini, donne in un intervallo
tra i 65 e gli 85 anni.
DECORSO NATURALE DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Fase I LIEVE (2-4 anni) : lieve riduzione
dellautonomia funzionale, perdita di
memoria, cambi di personalit.
Fase II MODERATA (2-10 anni) :
autonomia funzionale compromessa,
comparsa
di
AGGRESSIVITA
,
agitazione, disturbi del sonno.
Fase III GRAVE (media 3 anni) : perdita
autonomia,
ricovero,
perdita
della
capacit di ragionamento, pz allettato,
incontinente, difficolt di deglutizione.
La diagnosi differenziale tra pazienti affetti da
demenza e quelli affetti invece da Alzheimer non
per niente semplice anche perch soprattutto
nelle fasi iniziali sono entrambe caratterizzate,
come sintomo principale, dalla perdita di
memoria recente.
Pu venirci in aiuto una caratteristica importante
nel pz affetto da Alzheimer, che al tempo
stesso un grave problema, ovvero il non
riconoscere se stesso, si guarda allo specchio e
non sa chi .
Abbiamo due forme di Alzheimer:
FAMILIARE, causata da mutazioni
genetiche, con unincidenza del 10 % dei
casi totali e che si manifesta prima dei 65
anni (tra i 30 e i 60 anni, insorgenza
precoce)
SPORADICA, che invece la forma pi
comune, ha unincidenza del 90 % dei
casi totali e si manifesta classicamente
dopo i 65 anni.
FATTORI DI RISCHIO
Sono tirati in causa il cromosoma 1, 14, 19 e 21
a cui sono associate alcune mutazioni.
Le mutazioni che ci interessano e che sono
ancora oggetto di studio continuo sono quelle
che riguardano in particolar modo 3 proteine: la
PRESENILINA,
APOE4
APP
Agli studi che si stanno svolgendo si affiancano
due filoni di pensiero circa la causa di questa
patologia neurodegenerativa:
il filone della CASCATA AMILOIDEA che
pone laccento sulla formazione di
placche di beta-amiloide, come evento
principale, le quali innescherebbero una
serie di reazioni che sono legate anche
allo stress ossidativo (ricordiamo che la
Beta-amiloide deriva da degradazione
della APP e porta alla formazione di
proteina tau)
PROTEINA TAU.
Ricordiamo che la Beta- amiloide esiste in natura
in una forma definita buona
in una definita cattiva
prodotte in equilibrio tra di loro: nel momento in
cui questo equilibrio si sposta pi da un lato si
pu incorrere nella patologia ed stato
osservato che nei pz affetti da Alzheimer la
Swedish mutation e la London mutation sono
quelle mutazioni a carico della proteina APP che
portano alla maggiore formazione di quelli che
sono i frammenti di beta amiloide.
Altri fattori di rischio :
Diabete mellito tipo II
Sindrome di Down
Elevati livelli di colesterolo
Stroke e precedenti traumi cranici
Fumo
Elevate concentrazioni di omocisteina nel
sangue (biomarker preso molto in
considerazione
per
fare
diagnosi
precoce)
Mutazione proteina APOE4
E stato inoltre visto che il basso grado di
istruzione ed occupazione accompagnati a
minore attivit cognitiva AULMENTANO il rischio
di sviluppare M.A. (Malattia di Alzheimer).
Andando a valutare la differenza macroscopica
in un cervello di una persona anziana noteremo
che non sono presenti le placche di beta
amiloide o se sono presenti sono solo puntiformi
e le dimensioni dellencefalo sono regolari,
valutabili con una RM, invece nella fase precoce
dellAlzherimer in cui cominciano a comparire i
deficit cognitivi si inizia gi ad avere a livello della
Farmaci
che
competono
con
la
memantina per lo stesso trasportatore
renale
(cimetidina,
procainamide,
chinidina, nicotina) possono aumentarne
le concentrazioni plasmatiche
METANOLO
E' un alcol che ha diversi utilizzi
solvente
sintesi di composti organici
benzine
all'interno di contenitori riscaldabili
(thermos)
detergenti parabrezza delle auto
Causa avvelenamento da ingestione accidentale
di prodotti contenenti etanolo o all'interno di
bevande alcoliche quando usato in sostituzione
dell'etanolo
E' rapidamente assorbito dalle membrane
attraverso le vie gastrointestinale, inalatoria e
cutanea: si distribuisce nel sangue, nella bile, nei
liquidi oculari, nel cervello nel rene e nella milza.
E' metabolizzato dall'alcol deidrogenasi epatica a
formaldeide e poi acido formico, eliminabile con
le urine od ossidato a CO2.
INTOSSICAZIONE
La dose letale media varia da specie a specie e
nell'uomo dovuta alla ridotta capacit di
ossidazione dell'acido formico, con acidosi
metabolica e danni al nervo ottico
Il sintomo da intossicazione pi comune
un disturbo visivo, con la sensazione di
essere in una bufera di neve; altri sono
fotofobia, riduzione del visus fino a cecit,
preceduti da un periodo di latenza
asintomatico di circa 30 ore, alterazioni
retiniche
Altri segni sono aspecifici (formaldeide
nell'alito e nelle urine nei casi pi gravi),
con bradicardia, coma profondo, midriasi
e convulsioni indici di cattiva prognosi,
con morte per arresto respiratorio
Se c' sospetto di intossicazione si deve
misurare l'alcolemia e la concentrazione
di acido formico: livelli di metanolo > 50
mg/dl richiedono la dialisi; un altro rilievo
acidosi metabolica con alto anion gap e
riduzione della bicarbonatemia.
Il primo intervento l'assistenza
respiratoria
con
intubazione
endotracheale e lavanda gastrica
L'intervento farmacologico si basa su
inibizione
competitiva
dell'alcol
deidrogenasi mediante etanolo o
fomepizolo per i.v., che hanno
un'affinit superiore per l'enzima
rispetto al metanolo, riducendo cos la
formazione di acido formico
emodialisi
con
somministrazione
iniziale
di
etanolo
(escrezione
metanolo e metaboliti tossici)
alcalinizzazione
(per
correggere
l'acidosi metabolica) con HCO3
potrebbe risultare utile anche la
somministrazione di acido folico,
ALCALOIDI DELL'ERGOT
LErgot il nome di un micete, in particolare un
ascomicete denominato Claviceps Purpurea.
Questo micete ha una notevole quantit di
specie, circa una cinquantina, ed ha la peculiarit
di andare a parassitare le graminacee e formare
degli sclerozi simili a cornetti o clavette che
conferiscono alla pianta che viene infettata, che
solitamente la Segale, il nome comune di
Segale Cornuta; segale perch il micete infetta la
segale, cornuta perch ha delle forme di corni.
I cornetti che spuntano dalle spighe infestate da
ergot sono costituiti dai corpi fruttiferi (sclerozi)
del fungo stesso in cui sono contenuti delle
sostanze alcaloidi, sostanze importanti dal punto
di vista tossicologico,e tra queste sostanze
chiamate ergotine c lacido lisergico o almeno
i derivati di questa sostanza.
Queste sostanze hanno gravi effetti sia sugli
animali sia sugli uomini ma da questi si sono
sviluppati composti che sono entrati in terapia.
Quando viene raccolto il cereale si raccoglie
anche il fungo con le sue sostanze
farmacologicamente attive che sono in esse
presenti.
NOTE STORICHE
E conosciuta gi dal 6000 A.C. la tossicit dei
composti presenti in questo fungo, e nel
Medioevo il pane si faceva con la segale,
essendo un cereale pi economico mentre il
grano era destinato alle fasce sociali pi abbienti
e quindi questa era unintossicazione che colpiva
in genere le popolazioni di strato sociale meno
elevato e causava gangrena e doveva essere
dunque una sostanza vasoattiva per causare
vasospasmo
e
quindi
successivamente
unanossia e una necrosi che portava a cancrena.
C' una serie di sostanza farmacologicamente
attive tra cui:
Ergotamina e la Diidroergotamina che
tuttora si usano seppur in maniera meno
diffusa poich sostituite da altri farmaci,
nellemicrania .
Ergometrina utilizzata in ostetricia per
contenere lemorragia post partum
Metisergide
ora
usata
meno
frequentemente per gli eventi avversi,
nella profilassi ovvero prevenzione degli
attacchi di cefalea [dalla slide: utilizzata
per trattare la sindrome da carcinoide e
raramente nella profilassi dellemicrania]
Gli
alcaloidi
peptidici
con
questo
radicale
DIIDROERGOTAMINA
Recettori serotonina: agonista parziale o
BROMOCRIPTINA
Recettori dopamina:agonista parziale o
antagonista in numerose aree del SNC
presunto agonista nellinibizione della
secrezione di prolattina. Ha un effetto
emetico inferiore a quello dellergotamina
(lazione emetica pu essere correlata alla
stimolazione dei recettori D2 presenti sul
pavimento del quarto ventricolo nella
chemoreceptor trigger zone)
ERGONOVINA
Recettori serotonina: agonista parziale nei
vasi sanguigni ombelicali e placentari
nelluomo (ecco perch causa aborto),
antagonisti selettivi in aree della
muscolatura liscia,
agonisti e antagonisti parziali in alcune
aree del SNC.
Sono agonisti parziali nei vasi sanguigni
legandosi a recettori adrenergici.
EFFETTI ED INDICAZIONI
un
debole
antagonista/agonista parziale sul recettore
alfa adrenergico.
Bromocriptina agonista/agonista parziale
sui recettore D2 e debole antagonista
sugli alfa, pu essere usato nel Parkinson
e nei tumori prolattino secernenti. Pu
indurre vomito meno degli altri.
Metisergide un antagonista quindi pu
essere usato nella sindrome da carcinoide
FARMACOCINETICA LSD
La via di assorbimento per os, dosi efficaci
ANTIDEPRESSIVI
Epidemiologicamente
il 5-6% delle persone depressa
10% delle persone pu diventare
depresso nel decorso della vita
il 10-15% dei pazienti affetti
manifesta durante il corso della vita
un comportamento suicida
I sintomi della depressione spesso sono
subdoli e sfuggono sia al paziente e sia allo
specialista.
La depressione maggiore una delle
malattie mentali pi comuni, caratterizzata
da
disperazione
tristezza intensa
rallentamento mentale
perdita di concentrazione
senso di colpa
insonnia o ipersonnia
anoressia/bulimia
perdita della libido
Essa una malattia che coinvolge diverse
funzioni e diverse aree cerebrali:
la corteccia cognitiva ed esecutiva,
ossia la parte dorsolaterale della
prefrontal cortex
la corteccia integrativa con la parte
orbitale laterale sempre della
prefrontal cortex con la rostrale e la
mediale
le formazioni limbiche, importanti
perch bersagli di farmaci come
ippocampo, amigdala e nucleus
accumbens.
la corteccia emozionale o viscerale,
zona mediale e ventromediale della
prefrontal cortex, che hanno delle
strette correlazioni neuroanatomiche
e funzionali con lipotalamo.
I sintomi che accompagnano la depressione
interessano
larea emotiva/affettiva, sentimento
di colpa e inadeguatezza e rovina;
larea neurovegetativa, alterazione
del ritmo sonno-veglia,
dellalimentazione, del peso
corporeo;
attivit psicomotoria, nella corteccia
prefrontale, nei nuclei della base con
rallentamento, agitazione, senso di
vuoto mentale, difficolt di
espressione verbale e alterazione
della mimica
CLASSIFICAZIONE
APPROCCI TERAPEUTICI
Ci sono diverse tipologie di terapie:
Psicoterapia (nelle forme lievimoderate)
Terapia farmacologica (in tutte le
forme, dalle lievi alle gravi)
CLASSIFICAZIONE IN BASE AL
BERSAGLIO MOLECOLARE
Inibitori triciclici non selettivi del
reuptake delle monoamine (INSARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
serotonina e della noradrenalina
(SNARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
noradrenalina (NARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
serotonina (SSRI)
Antagonisti dei recettori 5HT2A/C e
bloccanti il reuptake della serotonina
Antagonisti 2 -adrenergici e dei
recettori 5HT2A/C (NASSA)
Inibitori selettivi del reuptake della
dopamina (DARI)
Antagonisti a meccanismo vario
Inibitori delle MAO (IMAO)
Agonisti dei recettori della
melatonina MT1 e MT2
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Imipramina
Desipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Trimipramina
metaboliti attivi
N-demetilazione (CYP2C19)
trasformazione di amine terziarie in
secondarie
(anche
a
livello
polmonare, renale e cerebrale)
Coniugazione
in
metaboliti
idrosolubili inattivi
Oltrepassano la BEE e hanno un LFP del
90-95%: si distribuiscono a livello del
fegato, surrene, polmone, SNC e cuore (in
cui i metaboliti 2-idrossilati causano
tossicit) e sono eliminati per via renale
USI
Sono stati tradizionalmente di prima scelta
ma ciononostante oggigiorno rappresentano
il gold-standard nell'estremo melanconico
della depressione severa
la clomipramina inoltre pu essere
usata
nel
disturbo
ossessivo/compulsivo
l'imipramina e la desipramina per
l'enuresi
desipramina anche per l'ADHD
Oggi vengono utilizzati come II scelta in
caso di mancata risposta ad altri
antidepressivi pi nuovi
EFFETTI COLLATERALI
Spesso i TCA vengono utilizzati in
sovradosaggio
e
causano
avvelenamento acuto: presentano i
segni dell'intossicazione atropinica
(midriasi, cute secca, ipertermia,
ritenzione
urinaria),
a
causa
dell'effetto antimuscarinico e inoltre
eccitazione,
allucinazioni,
convulsioni e delirio.
Se il paziente sopravvive, il coma si risolve
in 24-72 h e poi c' una nuova fase di
eccitamento
Dosi superiori a 1 g provocano grave
intossicazine e superiori a 2 g sono letali
Aritmie:
tachicardia
sopraventricolare con aumento del
tratto QT e rischio di torsioni di
punta e morte cardiaca improvvisa
(usare antiaritmici come lidocaina,
fenitoina o beta-bloccanti)
Ipotensione posturale (per blocco
dei recettori 1)
Convulsioni e coma (fisostigmina
per infusione endovenosa lenta)
Cardiotossicit diretta (vanno evitati
nei pazient con IMA o ischemia)
usare gli SSRI
Sedazione, debolezza, sonnolenza
(blocco dei recettori H1)
SIADH con iponatriemia
Disfunzioni sessuali
Aumento di peso
INTERAZIONI
Farmaci
con
elevato
legame
farmacoproteico
(fenilbutazone,
fenitoina, ASA) concentrazione
libera TCA
Farmaci bloccanti flusso (betabloccanti cimetidina) riducono il
first-pass epatico
Barbiturici
e
carbamazepina
aumentano
il
metabolismo
e
riducono quindi le concentrazioni
ematiche dei TCA
Il valproato e i neurolettici invece
inibiscono il metabolismo
I SSRI inibendo il CYP2D6
aumentano drammaticamente le
concentrazioni
plasmatiche
(soprattutto
la
norfluoxetina,
metabolita della fluoxetina: inibisce
anche
CYP2D6,
CYP3A4
e
CYP2C19)
I
TCA
impediscono
l'azione
antipertensiva dei simpatico-litici,
inibiscono la metabolizzazione del
THC
Il succo di pompelmo inibisce le
isoforme CYP3A e CYP1A2
SNARI
Venlafaxina
Desvenlafaxina
Milnacipran
Duloxetina
Essi agiscono sui trasportatori della
serotonina e della noradrenalina rinforzando
il tono corticolimbico
Attivano inoltre i recettori a1 presinaptici
aumentando i livelli di serotonina e
dopamina a livello della corteccia frontale
Sono pi efficaci degli SSRI e dei NARI
singolarmente nel trattamento e nella
prevenzione delle ricadute e hanno una
latenza pi breve
I SSRI sono efficaci nel controllo a lungo
termine dei comportamenti impulsivi
I NARI nell'integrazione sociale, nel
controllo psicomotorio e nei dolori somatici
Gli SNARI sono a pi ampio spettro e sono
efficaci contro il dolore neuropatico,
infiammatorio
e
nel
rallentamento
psicomotorio.
La selettivit dipende dalla dose:
a basse dosi vengono reclutati i
recettori
serotoninergici
postsinaptici
ad alte dosi anche i recettori a1
adrenergici
Sono meno attivi verso i recettori
muscarinici, adrenergici e istaminergici, e
questo si traduce in un minor tasso di effetti
collaterali dovuti a tali recettori
FARMACOCINETICA
Venlafaxina:
ha
un
buon
assorbimento per os, basso LFP,
emivita 5-11 h e steady-state in 3
giorni;
metabolizzata
in
desvenlafaxina dal CYP2D6; si
somministra 1 volta al giorno con
forme a lento rilascio, ma ne va
ridotta la posologia in pazienti epatoe nefropatici
Milnacipran: ha un assorbimento
rapido e completo (biod. > 85%) e
emivita di 8 h: il suo metabolismo
non
ossidativo
ma
per
glucuronoconiugazione
EFFETTI COLLATERALI
Venlafaxina: ha effetti collaterali
istaminici, muscarinici e adrenergici
minimi; nausea (30%), capogiri,
sonnolenza,
disturbi
dell'eiaculaziome,
secchezza;
ipertensione (per dosi > 300 mg/die)
nel 10% dei pazienti
Milnacipran: ha effetti anticolinergici
inferiori (eccetto la disuria che ha
frequenza
doppia):
gli
effetti
collaterali sono simili per frequenza
e intensit agli SSRI (soprattutto
l'epatotossicit)
Duloxetina: nausea, xerostomia,
astenia, insonnia, costipazione,
tasso di disfunzioni sessuali simile a
quello degli SSRI
NARI
Reboxetina
Atomoxetina
Riloxetina
SSRI
Fluoxetina*
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram*
Escitalopram
*racemi
Bloccano
selettivamente
SERT
(la
fluoxetina per meno selettiva)
L'escitalopram aumenta il legame
del farmaco al sito attivo attraverso il
legame a un sito allosterico, e
l'effetto
contrastato
dall'Rcitalopram
Gli SSRI attivano indistintamente tutte e 14
le classi di SERT pre e post-sinaptici, ma
soprattutto 5HT1a, 5HT1b e 5HT2a/2c, il cui
coinvolgimento varia in relazione alla
regione del SNC (es.funzioni contrastanti in
setto, ippocampo e corteccia dei recettori
5HT1)
I SSRI (es. fluoxetina) alle stesse dosi
determinano un aumento sia di 5HT, sia di
noradrenalina, sia di dopamina, mediato
dalla
serotonina
su
terminazioni
dopaminergici e adrenergici (2C-3 sui
neuroni dopaminergici e 1A sui GABAergici
dell'area ventro-tegmentale) che inibiscono i
neuroni dopaminergici
Oltre che sui recettori, possono andare ad
agire anche sui recettori GPCR e sui canali
ionici per determinare aumento della
dopamina e della noradrenalina
La fluoxetina anche un inibitore allosterico
di 5HT3 e GABAa e recettori nicotinici (per
somministrazioni prolungate)
FARMACOCINETICA
beta-bloccanti,
ANTAGONISTI 5HT2A/2C E
BLOCCANTI
REUPTAKE
DELLA SEROTONINA
Nefazodone
Trazodone
I-MAO
EFFETTI COLLATERALI
In generale causano nausea,
sonnolenza, capogiri, astenia, stipsi,
xerostomia (per dosi superiori ai 300
mg/die), calo pressorio e bradicardia
Il nefazodone un potente inibitore
del CYP3A4 e dunque va evitata
l'associazione
con
farmaci
metabolizzati da questa isoforma
(cisapride, astemizolo, terfenadina,
tuttavia
mielosoppressione
con
neutropenia e agranulocitosi
Mirtazapina: ha una bassa affinit
per i recettori muscarinici, ma
elevata per i recettori H1 con
sedazione, sonnolenza e aumento
dell'appetito
DARI
NASSA
Bupropione
Amineptina
Amisulpiride
Minaprina
Hanno una modesta affinit per i
trasportatori DAT, per aumento dei livelli di
DA, con attivazione dei recettori D1 sulle
terminazioni
noradrenergiche
e
conseguente rilascio di noradrenalina sulla
corteccia frontale (effetto simile ai NARI)
Aumento livelli di dopamina nel nucleus
accumbens
e
quindi
rinforzo
dei
meccanismi di gratificazione e reclutamento
dei recettori D2, che mediano l'attivit
antidepressiva degli agonisti dopaminergici
diretti
Il bupropione anche un antagonista dei
recettori nicotinici 42, 32-4 ed
pertanto efficace nella terapia del
tabagismo
FARMACOCINETICA
Assorbimento rapido e completo, ma
elevato first-pass e LFP: a livello epatico
forma 3 metaboliti attivi, eliminazione ridotta
per epato e nefropatici; inibisce il CYP2D6
(ridurre quindi la dose di beta-bloccanti e
anti-aritmici 1c)
EFFETTI COLLATERALI
Cefalea, xerostomia, nausea
Convulsioni
dosi-dipendenti
(bisogna
pertanto evitare associazioni di farmaci che
abbassano soglia convulsiva)
TIANEPTINA
Ha una struttura molto simile ai TCA ma
differisce da questi per differenze (atomi di
S e N e catene laterali)
Ha un'efficacia equivalente agli SSRI e pu
contrastare anche i sintomi ansiosi:
inoltre non ha effetti sedativi, autonomici e
cardiovascolari, n gli effetti dei TCA
Aumenta la ricaptazione di serotonina e
riduce la liberazione a livello ippocampale,
anche se ha una bassa affinit per i SERT e
non ci sono effetti significativi a lungo
termine sulla corteccia corticolimbica
L'esposizione a lungo termine aumenta la
sensibilit dei recettori alfa1 presinaptici,
forse implicati nell'effetto antidepressivo;
forse sono implicati anche terminazioni
dopaminergiche (recettori D2) al livello del
nucleo accumbens e fanno aumentare
moderatamente il rilascio mesolimbico di
dopamina.
Il
potenziamento
della
trasmissione
dopaminergica a livello frontocorticale
forse
dovuto
a
un'interferenza
dopaminergica sulle terminazioni GABA e
glicinergicihe, alla soppressione delle
correnti Kir: il deficit di tono dopaminergico
coinvolto infatti nella genesi della
depressione e la tianeptina lo rimuove.
La tianeptina agendo anche sui meccanismi
glutammatergici (fosforilazione recettori e
alterazioni reuptake glutammato da parte
delle cellule gliali) inoltre previene anche il
deterioramento cognitivo e mnestico
provocato dallo stress e dall'influenza
negativa dei glucocorticoidi sull'ippocampo,
che compromette la plasticit sinaptica e il
LTP.
FARMACOCINETICA
Ha un assorbimento orale rapido e
completo, senza first-pass epatico: il suo
LFP alto (94%), l'emivita di 2 ore e il
metabolismo
esteso (eliminazione
prevalentemente biliare)
L'assunzione concomitante di alcol ne
riduce l'assorbimento e i livelli plasmatici
L'emivita negli anziani prolungata e in
caso di insufficienza renale (va ridotta la
posologia in questi casi)
EFFETTI COLLATERALI
Sono xerostomia, stipsi, capogiri/sincopi,
sonnolenza e ipotensione posturale; nel
20% capitano anche insonnia e incubi; rari
casi di epatiti
La tianeptina per i suoi scarsi ADR sedativi,
autonomici
e
cardiovascolari
Fenelzina
Tranilcipromina
Pargilina
Moclobemide
Brofaromina
FARMACOCINETICA
Fenelzina: rapidamente assorbita
e ha un'emivita che va da 90 a 4
ore: sia inibitore sia substrato delle
MAO, e alcuni metaboliti aumentano
notevolmente le concentrazioni di
GABA nel SNC
Tranilcipromina: ha un assorbimento
rapido con emivita di 2 h;
metabolismo
epatico
(con
anfetamina tra i possibili metaboliti)
Pargilina: ha vari metaboliti, tra cui
uno che un potente inibitore delle
MAO-B
Selegilina produce vari metaboliti tra
cui anche anfetamina ed
metabolizzata
da
CYP2D6
e
CYP3A4
Moclobemide:
rapidamente
assorbita e totalmente metabolizzata
per ossidazione, deaminazione e
idrossilazione eliminata per via
renale: un potente inibitore di
CYP2D6, 2C19, 1A2
Brofaromina: oltre ad inibire la MAOA inibisce anche la ricaptazione
della serotonina e dunque
possibile
utilizzarla
nella
metabolizzata
per
demetilazione dal CYP2D6 (e
questo metabolita ha un'attivit 6
volte maggiore sull'inibizione del
reuptake della serotonina e dell'1%
sull'inibizione di MAO-A
e per
glucuronoconiugazione
EFFETTI COLLATERALI
allucinazione
agitazione
ipertensione
sedazione eccitazione
ipotensione posturale (accumulo di
dopamina nelle terminazioni)
gravi crisi ipertensive acute ed
emorragia (dopo assunzione di cibi
contenenti tiramina, come formaggi,
cibi stagionati, vino, oppure farmaci
anti-raffreddore, come efedrina)
aumento dell'appetito e del peso
blandi effetti atropino-simili
USI
FARMACI ANTIEMICRANICI
L'EMICRANIA una cefalea primaria ad
insorgenza episodica caratterizzata da tutta una
sintomatologia particolare:
Nausea,
Fotofobia,
Fonofobia
con o senza Aura.
L'aura un complesso di sintomi neurologici che
precedono l'attacco e possono durare da alcuni
minuti ad ore
In alcuni casi si presenta con scotomi o fosfeni
(aura visiva), ossia allucinazioni visive in alcune
parti del campo visivo, a volte scintillanti o sotto
forma di flash
Altre manifestazioni sono gli spettri di
fortificazione o teicopsia, ovvero percezione di
immagini a zigzag
Si ritiene che tali sintomi originino a livello
occipitale
All'aura visiva si possono associare anche
parestesie, disfasie, disartrie e allucinazioni
gustative ed olfattive
Tale fase pu anche non essere seguita dalla
cefalea e si parla di equivalente emicranico in
pazienti di et medio-avanzata
Si ritiene che questi sintomi derivino da onde
anomale di depolarizzazione (depressione
corticale migrante) dovute a ipossia con
oligoemia vasocostrizione e perdita di attivit
elettrica propedeutiche all'aura: a tale fase segue
una fase di iperemia (corrispondente alla
cefalea), che termina con il ristabilimento del
normale flusso ematico corticale
CLASSIFICAZIONE
1. Emicrania senza Aura (Comune)
2. Emicrania con Aura (Classica)
3. Emicrania Retinica
4. Emicrania Complicata
5. Emicrania Probabile
Questa una classificazione generale e noi
abbiamo dei farmaci aspecifici che hanno
un'indicazione per tutti questi tipi di emicrania
Cronologia dell'attacco acuto di emicrania:
1-Fase
premonitrice:
alterazioni
dell'appetito,alterazioni
dell'umore,
sonnolenza
e
sbadigli,stanchezza,
incapacit di concentrazione rigidit
nucale
2-Fase di cefalea conclamata: Dolore
cefalico mono o bilaterale percepito a
livello orbitale e fronto-temporale che
tipico di questa patologia, Nausea,
Vomito, Fonofobia, Fotofobia, Allodinia
3-Fase di risoluzione
I farmaci per l'attacco acuto vanno
infiammatorie
Unificando tutte le evidenze, ne consegue la
patologia una patologia NEUROVASCOLARE
quindi c' sia una compromissione del sistema
vascolare che di quello neuronale e in particolare
trigeminale. 7
Quindi una patologia che determina
un'INFIAMMAZIONE NEUROGENA a carico del
sistema nervoso e che poi si ripercuote sui grossi
vasi meningei e i seni venosi della dura madre
( questi sono i sistemi vascolari primariamente
coinvolti in questa patologia che per ha
un'origine neuronale).
I grossi vasi della dura madre sono innervati da
diversi fasci nervosi, in particolare a partire dal
nucleo superiore salivare abbiamo un fascio che
arriva direttamente a questi grossi vasi della
dura, passa per il ganglio sfenopalatino ed un
fascio del parasimpatico; in pi questi grossi vasi
sono innervati da un altro grosso fascio che un
sistema trigeminale e che parte proprio da un
ganglio
trigeminale.
Quindi
dobbiamo
considerare una doppia innervazione e
sostanzialmente tutti i farmaci
agiranno in
qualche modo o direttamente a livello della
parete del vaso o ancora meglio a livello delle
presinapsi del sistema trigeminale su questi vasi;
dunque i bersagli neuronali di questi farmaci
sono i recettori serotoninergici presenti sia a
livello del vaso che delle presinapsi del sistema
trigeminovascolare.
Oltre ai grossi vasi meningei e i seni venosi
anche i vasi carotidei e le anastomosi in
particolare sono coinvolti in questa patologia ma
comunqe in generale il vaso in generale un
primo bersaglio da considerare nella terapia
dell'emicrania e in particolare il recettore 5HT1B
presente a questo livello. Un secondo bersaglio
importante il 5HT1D (ruolo dei recettori 5HT1D
localizzati a livello delle fibre afferenti trigeminali
nell'induzione dell'infiammazione neurogena) che
un eterocettore serotoninergico sulla sinapsi
trigeminale, essendo un eterocettore un
recettore a feedback negativo che ha la funzione
di mantenere un corretto rilascio di sostanze
( sostanze vasoattive e serotonina) dal trigemino
sul vaso direttamente.
Esistono poi altri recettori serotoninergici presenti
in altre stazioni altrettanto importanti: se
consideriamo il nucleo trigeminocervicale, che
il nucleo di partenza del fascio trigeminale,
abbiamo altri recettori importanti 5HT1F, questi in
particolare sono un bersaglio terapeutico nuovo
di questi farmaci ma anche in questo caso i
farmaci cercano di andare a bloccare l'attivit
delle efferenze trigeminali. In ultimo c' un
recettore presente a livello dei nuclei talamici ed
il 5HT1B/D/F, sempre lo stesso sottotipo, che
gioca un ruolo molto importante a livello talamico
CLASSIFICAZIONE
ANTIEMICRANICI
1-Farmaci impiegati nell'attacco acuto
2-Farmaci usati nella Profilassi
3-Farmaci per il trattamento dei sintomi associati
all'emicrania ( dolore, vomito,nausea) e che
quindi non colpiscono la causa di questa
patologia
FARMACI
DELL'ATTACCO
ACUTO
DI
EMICRANIA: Si suddividono in
Farmaci selettivi per il dolore emicranico:
TRIPTANI
ALCALOIDI DELL'ERGOT
TRIPTANI:
Ketoconazolo (metabolismo del CYP3A4)
Propranololo
Verapamile
Moclobemide
CONTROINDICAZIONI:
Assunzione di inibitori delle MAO
Ipertensione
Disturbi Vascolari periferici
Disturbi cerebrovascolari
Ischemia Cardiaca
ALCALOIDI
DELL'ERGOT:
INDICATI
NELL'ATTACCO ACUTO
Esistono alcaloidi peptidici e aminici, quelli che
andiamo ad utilizzare sono in particolare due che
sono peptidici: Ergotamina e Diidroergotamina.
Sono molto utilizzate, in qualche Paese non sono
pi utilizzate per questa indicazione, in Italia
ancora si.
Sono farmaci piuttosto specifici per i recettori
serotoninergici, in particolare vanno tutti a
stimolare recettori dopaminergici ma nel caso
specifico nell'emicrania gli alfa1 (abbiamo
problemi pressori che si sposano male con
quello che fanno questi farmaci perch fanno
aumentare la pressione), in particolare
l'Ergotamina si comporta da agonista a dosaggi
terapeutici (bassi) e da antagonista a dosaggi pi
elevati, la Diidroergotamina un forte agonista
alfa1 e questo ci potr dare dei problemi.
La biodisponibilit orale non eccellente,
nell'attacco acuto severo questi pazienti spesso
vengono ospedalizzati e sono trattati con questi
farmaci per via endovenosa quindi questa
un'altra possibilit anche per i triptani che sono
pi selettivi; quindi la biodisponibilit per via orale
bassa, per via rettale un po' pi alta e
sicuramente per via intramuscolo buona quindi
quella essenzialmente utilizzata per essi.
EFFETTI COLLATERALI:
-Vomito, per l'azione sia serotoninergica che
dopaminergica
-Dolori muscolari, sono molto consistenti in
alcuni pazienti
-Vasospasmo
INTERAZIONI:
-Eritromicina: un'interazione particolare perch
c' in questo caso un'interazione a livello della
biodisponibilit orale che cio aumenta
-Bromocriptina,Omeprazolo,Nifedipina,
Ketoconazolo,Verapamile,Desametasone:
tutti
metabolizzati o perch bloccano il CYP3A4 e
quindi interferenza di tipo farmacocinetico
metabolica
CONTROINDICAZIONI:
PROSPETTIVE
TERAPEUTICHE
NELL'ATTACCO ACUTO: ci sono nuovi farmaci
che o sono in fase di sperimentazione clinica o
immessi in commercio e poi ritirati per quello che
vi dicevo...
in
fase
3
di
sperimentazione clinica
Agonisti dei recettori 5HT1B/D con
propriet inibitrice della nNOS ( secono
alcuni l'NO interviene nella fase
premonitrice dell'emicrania attivando
esso stesso la vasodilatazione): NXN-188
Antagonisti dei recettori 5HT7 ed inibitori
della nNOS: SB269970
Questi ultimi due farmaci sono ancora
siglati e sono in fase 3
PROFILASSI
BETA-BLOCCANTI:
-Prima scelta: PROPRANOLOLO
-Secoda scelta: Atenololo, Metoprololo,Timololo
N.B. Si usano proprio questi perch si visto che
questi farmaci devono mancare di attivit
intrinseca cio non devono essere agonisti
parziali, infatti questi beta-bloccanti sono
antagonisti puri! Seconda caratteristica che
devono avere la capacit di attraversare la
BEE e questi sono gli unici in grado di farlo!
Meccanismi ipotetici coinvolti nell'azione dei
beta-bloccanti nella profilassi dell'emicrania e
loro
caratteristiche
farmacocinetiche
e
farmacodinamiche:
-Agiscono sulle fibre noradrenergiche del Locus
Coeruleus compensando l'iperattivit che stata
vista...
-Devono essere dotati di buona lipofilicit
-Non devono essere dotati di attivit intrinseca
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: AMITRIPTILINA
Meccanismi
ipotetici
coinvolti
nell'azione
Questo
M
che
stabilmente.
Struttura
linattivazione
dove
ane
sisitrovano
neurotrasmettitore
vadel
a legare
Interazioni
GAT.
in
e aumentare
questa
il GABA.
idrofobiche
zona.
la
lacido
Quando
Cos
sua concentrazione
avviene
gamma-aminobuti
tradue
le catene
molecole
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eccanismo
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laterali
A
ello
sGABA
rrico,
livello
altri
spazio
aminoacido
farmaci
aromatiche
si dei
legano
di
intersinaptico.
Tblocco:
antiepilettici.
(come
con
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movimenti
succede
UnaInfatti
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con
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la che port
anofarmaci
farmacologia
canale
M
dei
lacetilcolina
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generali
con
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farmaci
sui
cellule
molecolare,
del
recettori
canale
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nicotinici)
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parte
nello
lazione
della
questa.
spazio
si terapeutica.
ai
apre
farmacologi
sinapti
il
afarmaci
Quali
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Ci
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abbondante
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con
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con
siti
farmaci,
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successivamente
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specie
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quando
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questi
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Cloro.
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canale
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definito
sinervoso
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Quindi
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visto
che
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che
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antiepilettici
deiallo
benzodiazepinico.
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farmaci
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sintesi
il neurotrasmettitore
inattivato
con
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anestetici
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35-40%
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quando
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sono
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GABAergiche:
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generali
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farmaci,
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farmacologia
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fare.
moleco
ci son
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C
neurosteroidi
Quando
ilmutazioni
neurotrasmettitore,
di
unstato
molti
sito
si identifica
in
allosterico
farmaci
genetiche
cui
chesisono
trova
antiepilettici.
unnon
di
metaboliti
neurotrasmettitore
composta
in
questi
catalitico
quelresidui
momento
della
dadel
10
che
sintesi
recetto
il
bisogna
cana
del
le. Si
,possono
domini
Una
re,
progesterone
isolare
ossia
volta
dice
iltrans
c
ad
neurotrasmettitore
che
anche
esempio
un
membrana.
che
ilsito
GABA
che
si recettoriale
chiamano
spiegare
lattivit
viene
Unainalcune
molecola
liberato
di
cos
quanto
chiamato
questi
perch
forme
tale,
esso
farmaci
disito
GABA
agisce
di resiste
sutrasp
recettori.
nza
valproato
ortata
dei
delle
vengono
bisogna
aibenzodiazepine
allintero
farmaci
identificare
sintetizzati
Bisogna
antiepilettici,
mentre
gli
nel
distinguere
perch
due
enzimi
sistema
ioni
perch
cos
biosintetici,
H+
nervoso
tre
isono
stato
tipi
residui
di
centrale
scoperto
si de e
frequenza-dipendente
,con
portati
recettori,
(non
hanno
ve
verificare
i perch
quali
come
allesterno,
alcuni
interagiscono
ci
sito
che
siano
didazione
quando
questi
come
benzodiazepine
accade
mutano.
si
hanno
questo
stimola
anche
per
bersaglio
una
lenel
catecolamin
deinostro
sottoti
I, ossia
zoni
e.
pi.
cervello,
molecolare.
terminazione
movimenti
Sono
dipende
:ma
GABAa,
Sono
di
sinervosa
pensa
dalla
gating
sostanze
GABAb
frequenza
che
si
(iltrova
gating
ciche
sia
e poi
GABAc.
aumentano
con
una
il
locui
sostanza
movimento
specifico
questi
Il GABAa
durante
che
cana
neur
dic laun
li si aprono
squesti
Dobbiamo
recettore
ome
gravidanza
otrasmettitore
quei
residui
ionotropico
farmaci
considerare
ee quindi
sidi
e chiudono
infine
aminoacidi)
possono
forse
poich
bisogna
chehanno
placare
quando
sono
deiidentificare
un
segmenti
recettori
lansia).
questo
ruolo IIIS6
trasmettitor
dei
canali:
e
perch
IVS6,
eamide
canali
Questo
fisiologico
sistemi
vieneche
ilaprendosi
di
sito
liberato
cui
ricaptazione
portano
nella
stato
capace
esso
sedazione.
di
e allapertura
chiudendosi
gating
viene
inche
maniera
rimosso
pu
rimuovano
del
essere
passano
allosterica
canale,
dallo
il dallo
neurotrasm
permetto
di rego
stato
inattivo
.no
spazio
modificato
lare
Abbiamo
ettitore
ailaffinit
farmaci
intersinaptico
dallo
e quindi
aumentando
daspazio
del
di
unaccedere
ilGABA
agonista,
sito
sinaptico.
anche
la
per
per
frequenza
alle
quindi
dalle
loro
ilbenzodiazepine,
suo
sito
cellule
anche
recettore
ci sono
gliali,
da farmaci,
e per
l g
pi
eIrecettoriale.
quindi
li
Le
farmaci
quando
quali
agonisti
aree
opportunit
di
possono
del
determinare
anticonvulsivanti
siinversi,
cervello
apreche
anche
lascia
quindi
ildove
farmaco
lapertura
sintetizzarlo
passare
abbiamo
sibloccano
trovano
si
degli
dileghi.
ilquesto
eisito
ioni.
lattivit
liberarlo.
neuroni
Questo
Lo
poro-can
GABA
ad
C
i
l concetto
In
alta
ione
ale
allosterico
ergici
effetti
efrequenza
che
far
sono
penetrare
fa
ildi
che
movimento
passare
: cervelletto,
stato-dipendenza
senza
regola
cloro.
questo
alterare
laffinit
diponte,
Questo
tali
tipo
lasegmenti
edi
del
normale
tronco
frequenzasito
recettore
GABA
viene
avviene
attivit
per
ionotr
ildu
s
dipendenza.
rante
neuronale.
quindi
opico
occupato
uo
dellencefalo,
recettore
lattivazione
del
unadalle
GABA,
Una
GAD2
che
telencefalo,
peculiarit
ossia
di
che
deltipo
canale
loilsintetizza
agonistico
GABAa,
bulbo
dellazione
cheolfattorio,
porta
nelle
con
il Cloro.
alla
che
le
cellule
i ovviam
nuc
Segli
il
Vedete
apertura
ente
ali,
canale
benzodiazepine
benzodiazepine.
lei
sottocorticali.
dove
questi
sinuovi
eil
apre
alla
GABA
farmaci
farmaci
ilsuccessiva
cloro
Cipu
non
sono
entra,
come
essere
devono
per
inattivazione
la
spinto
anche
anche
bloccare
dal
metabolizzato
gradiente
del canale
Lamotrigina
stesso
continuamente
da
,di
agoni
Questi
dalle
concentrazione
unacon
neuroni
GABA-transaminasi.
lesposizione
anche
sono
trainillattivit
realt
cloro
di catene
intraneuronale
interneuroni
normale
laterale
di di
questi
o neuron
etalil ca
, idisiti
nali
Alcuni
cloro
isbeta-carboline
connessione,
del
extracellulare.
difarmaci,
sodio
legami
poich
di
classificati
sono
questi
Quando
seneuroni
loantiepilettici
facessero
come
il brevi
canale
antiepilettici,
che
si
che
apre,
agi glic
scono
residui
bloccherebbero
ome
,ioni
ti
mettono
dai
inver
vanno
il aallinterno
in dalle
connessioni
ilconcentrazioni
potenziale
del poro.
altri La
sistemi
dazione
configurazione
pi alte
neuronali
e lazione
a quelle
eass
so
di
livello
unta
tutti
valproato
pi
sciclopirroloni
no
diffusi
basse
idalle
neuroni,
deieubiquitariamente.
regioni
canali
quindi
come
del
permette
il cloro
sodio.
se inducessero
entra
ai
I siti
farmaci
nella
si trovano
cellula.
un
di legarsi
coma.
a lQu
ivello
sUna
ieando
dalle
peculiarit
ildel
cloro
segmento
entra
di questi
nella
S6 del
cellula
farmaci,
dominio
si ha
che
IIIbloccano
e dominio
il IV
e fanno
canale
odico
iperpolarizzazione.
imidazopiridine
che
in maniera
lopposto
frequenza-dipendente
Questo
delle benzodiazepine,
meccanismo spiega
(quantoil mot
vedete
epi
.ivo
agendo
il per
frequente
icui
per
sitiildove
sempre
GABA
lapertura-chiusura
si va
sullo
un
a legare
neurotrasmettitore
stessoquesto
sito.
tanto
Sul
nuovo
pi
sitoagisc
farm
di l
aco antiepilettico
ono),
gamma-vinil-GABA
inibitorio.
Inoltre
egame
del
questo
cheGABA
nonsito
devono
ovvero
agiscono
pu essere
alterare
nellambito
invece
bloccato
la normale
glidel
antagonisti,
da un farma
cosiddetto
attivit
possono
C
co,
spiazzando
ilun altro
neuronale
bloccare
outer
ilrecettore
GABA.
pore
ilaltrimenti
catabolismo
ossia
scoperto
ilsiporo
silenzia
recentemente
delesterno
GABA
tuttadel
poich
lecan
pres blo
ale, lain
attivit
ccano
ente
flumazenil
Uno
dei
la
bocca
alcuni
neuronale
farmaci
GABA-transaminasi.
del
tessuti
canale
neurosteroidi
nelparticolari
cervello.
che guarda
si
La
come
chiaro
chiama
loro
verso
lainibizione
che
lo
spazio
bloccare
,retina,
pregnenolone
adessoil
extracellulare
largamente
midollo
farmacologicamente
spinale
usato
del neurone.
ein
lipofisi,
il catabolismo
C
chepoi
ilil GA
loop
del neur
P; poiAnche
uso-dipendente
otrasmettitore
BAc.
sterapia,
c
che
una
questo
un
sorta
significa
ovvero
antagonista.
di
un
imbuto
ilridurne
recettore
blocco
Ci
dove
sono
ionotropico.
pi
si degli
trova
marcato
altri
il filad el
troGABA
evata
Il
siti
olfato
di frequenza
altrifarmaci
capace
e durata
di
cheagire
hanno
di anche
depolarizzazione.
come
su bersaglio
un terzo recetto
uno
diCiselettivit,
Questo
re,
.dei
ilcostituenti
sono
GABAb,
logli
vedete
agonisti
ossia
molecolari
chedaquel
questo
un
inversi
recettore
diametro
digrafico
questo
comeaccoppiato
costituito
lecanale del
da
a clo
r
aggruppamenti
dove
proteina
ro
betacarboline
accoppiato
si osserva
Gi inibitoria
alcollaterali
come
recettore
che
la lamotrigina
inattiva
GABA:
di aminoacidi
ladenilato
cagisce
unche
sito
quando
cic
per
costituiscono
ci
,ilasi,
inibite
sono
la conduttanza
pi
dal frequenze.
flumazenil.
la proteina
al calcio
Da
canale
una
e attiva
parte
che condiziona
icicanali
sono de
gli il
lpassaggio
barbiturici
agonisti
deldiGABA
alcuni ioni
comee ilnon di altri in funzione
del
,potassio.
mu
cheraggio
sono atomico
sia farmaci
e delle
antiepilettici
cariche elettriche.
sia seditiviSi
identificato
In
sipnotici-ansiolitici;
sintesi il GABA
che il farmaco
per
c esercitare
un sito
Lamotrigina
perlagli
sua attivit
ha dellei
caratteristiche
nibitoria
cimolo
pu agire
di interazione
su tre canali,
chedue
rispondono
di essi sono
al co
ncetto
.ionotropici
C ladelleche
forze
portano
elettriche
allapertura
con gli aminoacidi
dei canali del
cloro associato al neurotrasmettitore e portano
bicucullina
allingresso
che
un farmaco
del cloro
epilettogeno
e alliperpolarizzazione;
perch un antagoni
il
terzo
sta
delrecettore,
GABA: se
GABAb, metabotropico e
attraverso
noi
rinforziamo
meccanismi
la trasmissione
trasduzionali
GABAergica
intracellulari
per otte
accoppiati
nere
unazione
a proteine
antiepilettica,
Gi, inibisce
quando
ladenilato
ciclasi, riduce il cA
M
P, diminuisce la conduttanza al calcio e attiva i c
anali del potassio, che portano
ad iperpolarizzazione.
Il recettore-canale GABAa costituito da un pentam
ero contente pi subunit che sono , , , ,
, (?). Queste sette subunit sono diverse a secon
da di dove si trova il canale. La forma pi diffusa
dei canali quella che contiene , e .
ANTIEPILETTICI
Il ricercatore americano Jeffrey Noebels diede
nel 96 sulla rivista Neuron (una delle migliori
riviste nel campo delle neuroscienze) una
definizione di Epilessia:
Lepilessia un disordine caratterizzato da
episodi ricorrenti e spontanei dovuto ad una
sincronizzazione anomala, aberrante, in reti
neuronali , che pu rimanere focale (quindi si
pu limitare ad un area ben distinta del
cervello) o pu diffondere ad altri siti o
coinvolgere ad altre regioni corticali nello
stesso tempo.
Dal punto di vista clinico un disturbo cronico
delle funzioni cerebrali caratterizzato dalla
insorgenza periodica ed imprevedibile di
convulsioni.
Le convulsioni sono alterazioni transienti del
comportamento ( perch le alterazioni elettriche
interessano anche aree che possono essere
coinvolte nella regolazione del comportamento
umano) causate da scariche disordinate e
ritmiche di una popolazione di neuroni
cerebrali.
Le convusioni possono essere distinte in due
gruppi:
epilettiche (quando sono spontanee,
imprevedibili, ossia non provocate);
non-epilettiche
ossia
provocate
(elettroshock). L elettroshock-terapia
usa delle scariche elettriche nei casi di
pazienti depressi che non rispondono
alle terapie farmacologiche
pi
convenzionali.
Incidenza dellepilessia : 0,5-1 % di tutta la
popolazione (quindi piuttosto elevata).
A livello elettroencefalografico si pu osservare:
una componente iniziale che si chiama
componente iniziale dello spike (la
prima onda che si vede sul grafico e
che si manifesta in maniera diversa a
seconda del tipo di registrazione);
una componente secondaria lenta
negativa
(parossismo
EEGrafico
interictale);
successivamente c un periodo
silente (fase di silenzio dal punto di
vista EEGrafico);
ci pu essere un'altra fase intermedia
la crisi epilettica vera e propria
caratterizzata da una fase tonica e una
fase clonica;
infine c una fase di depressione
elettrica postictale .
EZIOLOGIA
danni vascolari (infatti dopo lo stroke
si pu avere una crisi epilettica dovuta
alle lesioni) ;
traumi cerebrali;
malformazioni congenite;
disturbi metabolici in particolare del
sodio, della glicemia, della calcemia e
delluremia;
neoplasie (la prima cosa che si
sospetta in caso di epilessia) ;
infezioni
(meningiti,
encefaliti,
meningoencefaliti);
farmaci,
inclusa
lastinenza
da
barbiturici e da altri deprimenti del SNC;
ipertermia nei bambini;
cause genetiche;
forme idiopatiche (le pi frequenti).
CLASSIFICAZIONE
Ci sono tre tipologie di epilessia :
1. le epilessie parziali: costituiscono il
60% di tutti i fenomeni epilettici.
Lorigine in genere focale in un sito
corticale e, a loro volta, possono essere
classificate in :
a. semplici:
si
manifestano
clinicamente con conservazione
di coscienza;
b. complesse:comportano perdita
di coscienza e interessano in
genere il lobo temporale;
c. secondariamente
generalizzate : con convulsioni
tonico-cloniche.
2. le
epilessie
generalizzate:
costituiscono il 40% di tutti i fenomeni
epilettici e coinvolgono entrambi gli
emisferi diffusamente sin dallinizio. Si
dividono in :
a. assenze ( chiamate anche
piccolo male) ;
b. convulsioni miocloniche;
c. convulsioni atoniche (perdita
del tono muscolare) ;
d. convulsioni toniche ( il termine
tonico indica che il paziente
resta fermo );
e. convulsioni cloniche ( significa
che c una flessione a causa
della attivazione di questi circuiti
neuronali) ;
f. convulsioni tonico-cloniche (in
cui sono presenti sia convulsioni
cloniche che toniche e questo
viene anche chiamato grande
male).
3.
Meccanismi neurochimici:
o attivit
sinaptica
inibitoria
(neurotrasmissione GABAergica)
o attivit
sinaptica
eccitatoria
(neurotrasmissione
glutammatergica)
Meccanismi ionici di regolazione della
soglia, della durata e della
propagazione degli eventi convulsivi:
canali voltaggio dipendenti del Na+,
Ca2+, K+;
Modelli animali in vivo (spontanei,
gene knock-out, )
Kindling response (risposta di tipo
epilettico che si pu ottenere in seguito
a stimoli epilettogeni evocati a livello
della corteccia temporale) ed LTP (long
term potentiation):
sono modelli in vitro di epilessia, dotati di
considerevole azione predittiva dellattivit
anticonvulsivante dei farmaci nelluomo.
Farmaci che
Na+:
o
o
o
o
o
o
o
Barbiturici
Benzodiazepine che potenziano lattivit
del GABA a livello del GABAa
Progabine che un agonista del
recettore gaba A
Gabapentina che forse potenzia la
sintesi e la liberazione del gaba.
Vigabatrin probabilmente agisce sulla
gaba transaminasi,
Tiagabina
e
acido
valproico
bloccherebbero la gat, ovvero il
trasportatore neuronale,
Bromuri
Topiramato
Acido valproico
epilettogeni.
IMMAGAZZINAMENTO NELLE VESCICOLE
Dopo la sintesi il GABA viene trasportato
allinterno del neurone e, come abbiamo visto
per le amine biogene, viene captato dalla
membrana delle vescicole e poi concentrato al
loro interno.
Recentemente si osservato che le cellule
gliali (microglia, astrociti, oligodentrociti),
ritenute in passato solo deputate al supporto
neurotrofico e metabolico del neurone, in effetti
possono captare, sintetizzare e talvolta liberare
questo
neurotrasmettitore:
Acido
Glutammicoviene decarbossilato dalla GAD
formando GABA.
CATABOLISMO
Il GABA viene catabolizzato ad opera di una
GABA-transaminasi, situata in prossimit dei
mitocondri, che d luogo ad una semialdeide
succinica,
la quale,
ad opera
della
semialdeidesuccinica-deidrogenasi,
viene
trasformata in acido succinico dal quale si
forma acido fumarico.
RICAPTAZIONE
Una volta liberato, il GABA viene ricaptato
attraverso un trasportatore di membrana GAT. I
sistemi di ricaptazione sono cotrasportatori:
quando il neurotrasmettitore portato dentro la
cellula vengono cotrasportati anche sodio e
cloro.
Il trasportatore neuronale inibito da sostanze
come acido nipecotico e guvacina, alcune di
queste sono farmaci antiepilettici.
Il trasportatore gliale bloccato da un altro
farmaco, acido omonipecotico.
Esistono quindi due trasportatori del GABA,
uno sui neuroni e uno sulle cellule gliali.
A livello dei TMS 6 e 7 c il trasporto di una
molecola di GABA, un atomo di Sodio e un
atomo di Cloro.
Quindi ricaptare il neurotrasmettitore significa
anche modificare gli equilibri elettrochimici,
in quanto si trasportano ioni allinterno della
cellula.
Mentre il trasportatore del reuptake ha 12 tratti
transmembrana, il trasportatore vescicolare,
quello che dal citoplasma porta nel lume
vescicolare il neurotrasmettitore, composta
da 10 domini trans membrana. Una molecola di
GABA trasportata allintero mentre due ioni
H+ sono portati allesterno, come accade per le
catecolamine.
Dobbiamo considerare che quando questo
trasmettitore viene liberato esso viene rimosso
dallo spazio intersinaptico anche dalle cellule
gliali, le quali possono anche sintetizzarlo e
liberarlo. C quindi una GAD2 che lo sintetizza
nelle cellule gliali, dove il GABA pu essere
anche
metabolizzato
da
una
GABA-
transaminasi.
Alcuni farmaci, classificati come antiepilettici,
come il valproato sodico e il gamma-vinilGABA, possono bloccare il catabolismo del
GABA poich bloccano la GABA-transaminasi.
chiaro che bloccare farmacologicamente il
catabolismo del neurotrasmettitore significa
ridurne linattivazione e aumentare la sua
concentrazione nello spazio intersinaptico. Una
delle strategie dei farmaci antiepilettici proprio
questa.
Se si danno dei farmaci che bloccano la GAD,
enzima che decarbossila il glutammato in
GABA, si blocca la sintesi e si ha quindi una
riduzione dellazione inibitoria del GABA, quindi
un effetto eccitatorio tale da indurre convulsioni.
Le sostanze che bloccano GABA-T aumentano
lazione del GABA . Le sostanze che bloccano il
trasportatore del GABA ne aumentano la
concentrazione.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Le interazioni degli antiepilettici hanno una
particolare rilevanza perch questi sono
farmaci che si assumono cronicamente. Si
distinguono 2 tipi:
le interazioni tra antiepilettici ed altri
medicinali
le interazioni tra farmaci antiepilettici.
Le
interazioni
farmacocinetiche
(che
costituiscono la maggioranza) avvengono
a livello dellassorbimento,
delle proteine plasmatiche
del metabolismo epatico
a livello della farmacoinduzione
a livello della farmacoinibizione
I farmaci che danno farmacoinduzione sono:
carbamazepina
fenitoina
fenobarbital
felbamato
topiramato
vigabatrin
Quelli che inducono farmacoinibizione (e
possono aumentare i livelli di valproato e
lamotrigina) sono:
felbamato
fenelzina
topiramato
valproato
Gli antibiotici aumentano le concentrazioni di
fenitoina, fenobarbital e carbamazepina
Alcuni antiepilettici (fenitoina e fenobarbital)
aumentano il metabolismo del warfarin
Gli antiepilettici possono aumentare il
metabolismo, e quindi il rischio di gravidanza in
donne che assumono contraccettivi orali
Le interazioni farmacodinamiche pi importanti
sono:
carbamazepina + litio (con aumento
della tossicit)
benzodiazepine + alcol
Valproato + etosuccimide/lamotrigina
(associazioni favorevoli)
PRINCIPI
GENERALI
ANTIEPILETTICA
DI
TERAPIA
dellepilessia:
- Alterazioni metaboliche
- Ipossia
- Processi organici
- Farmaci
FARMACOCINETICA
Assorbimento:
avviene
a
livello
duodenale ( una base debole) in
maniera lenta e incompleta
Legame farmacoproteico 90%
L'emivita varia dalle 6-24 h
Metabolismo epatico a carico di
CYP2C9/10: ha una cinetica di ordine 0
(infatti c' la saturazione dei sistemi
enzimatici, e aumentando la dose c' un
notevole aumento della concentrazione
plasmatica che richiede monitoraggio)
E' inoltre un potente induttore farmacometabolico e induce sviluppo di
tolleranza (anche a livello di CYP3A4)
Cimetidina,
isoniazide, warfarin,
CAF
L'ASA e la tolbutamide, avendo un
elevato LFP ne aumenta i livelli
plasmatici
Fenobarbital
Carbamazepina
Fenitoina
USI
Epilessie parziali e tonico-cloniche
Non efficace nel piccolo male
Si usa anche nella nevralgia trigeminale, nelle
aritmie da digitalici
TOSSICITA'
SNC: atassia, nistagmo, diplopia, iperreattivit,
confusione
Iperplasia gengivale (pi frequente)
Nausea vomito dolore epigastrico
Inibizione del rilascio di ADH, iperglicemia,
osteomalacia
Irsutismo
Mielosoppressione
Deficit di folati con anemia megaloblastica e di
vitamina K e ipoprotrombinemia
Aritmie e ipotensione (per infusione venosa)
IMINOSTILBENICI
IDANTOINICI
Essa
la
membrana
plasmatica
Carbamazepina
Oxcarbazepina
BARBITURICI
Fenobarbital
Primidone
SUCCINIMIDI (ETOSUCCIMIDE)
L'etosuccimide l'unico tra gli antiepilettici a
poter essere utilizzato in monoterapia nelle
assenze.
Blocca i canali T del Calcio responsabili della
comparsa di complessi punta-onda (3 Hz) nei
neuroni pacemaker coinvolti in circuiti
riverberanti.
A concentrazioni pi elevate potenzia la
EFFETTI COLLATERALI
Gastrointestinali (pi comuni): nausea,
vomito, diarrea, anoressia
Disturbi sensoriali: letargia, euforia,
singhiozzo, mal di testa
Rash cutanei, orticaria, LES iatrogeno
Mielosoppressione (rara)
ACIDO VALPROICO
E'
un
acido
carbossilico
ramificato
completamente ionizzato a pH fisiologico.
Inattiva nei neuroni talamici sia:
i canali del Nav
i canali del Cav (a dosi superiori)
Potenzia inoltre la trasmissione GABAergica
forse inibendo la GABA-transaminasi e la
succinato semialdeide-deidrogenasi
FARMACOCINETICA
E' completamente assorbita dopo assunzione
per os, anche se il cibo ne ritarda
l'assorbimento; ha un legame farmacoproteico
del 90% (che causa lo spiazzamento dalle
proteine plasmatiche e l'aumento della quota
libera di farmaco); viene metabolizzato per il
95% a livello epatico per ossidazione e
glucurono-coniugazione per un'emivita di 15 h e
clearance dose-dipendente.
Inibisce inoltre CYP2C9 e UGT (infatti inibisce il
metabolismo
di
fenitoina,
fenobarbital,
lamotrigina e lorazepam)
USI
EFFETTI COLLATERALI
Nausea, vomito e anoressia
Sedazione, anoressia, tremori
Epatotossicit con aumento delle transaminasi
e rischio di epatite fulminante nei pazienti al di
sotto dei 2 anni
Piastrinopenia e riduzione della sintesi di
fibrinogeno
Pancreatite acuta
BENZODIAZEPINE
Poche tra queste vengono utilizzate in terapia
antiepilettica
diazepam
lorazepam
clonazepam
clobazam
La loro attivit riconducibile all'aumento della
trasmissione GABA-ergica: hanno un sito
allosterico che aumenta l'affinit di legame per
TOSSICITA'
SNC: confusione e letargie
Nei
bambini:
iperaggressivit,
confusione, difficolt di concentrazione,
irritabilit
Anoressia/iperfagia
Aumento secrezioni salivari/bronchiali
In 1-6 mesi di terapia si sviluppa
tolleranza (eccetto il clonazepam)
LAMOTRIGINA
Fu sintetizzata con la convinzione erronea che
bloccando la sintesi dei folati si potesse
contribuire a potenziare l'attivit antiepilettica di
altri farmaci.
Come fenitoina e CBZ blocca in modo uso- e
stato-dipendente i canali del Nav, ma ha anche
altri meccanismi.
E' ben assorbita per os e presenta cinetiche
lineari dose-dipendenti influenzate da farmaci
che inibiscono l'UGT (con aumento della
concentrazione libera di lamotrigina) o che la
inducono (fenitoina, CBZ) che invece
diminuiscono la conc.plasmatica.
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate e nelle epilessie miocloniche (va
evitata nell'infanzia)
Pur avendo un buon indice terapeutico pu
provocare
severe
reazioni
cutanee
e
manifestazioni cerebellari (atassia, nistagmo,
vomito.
TOPIRAMATO
E' un monosaccaride sostituito, che causa sia
l'inibizione dei canali NaV e dei recettori AMPA
sia il potenziamento della trasmissione GABAergica, e sembra anche inibire debolmente
l'anidrasi carbonica e il canali CaV di tipo T
Viene ben assorbito per os ed scarsamente
legato
alle
proteine
plasmatiche
e
metabolizzato (a composti inattivi)
E' efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche
generalizzate e nelle assenze (sia in adulti sia
nei bambini)
E' ben tollerato ma pu causare sonnolenza,
astenia, parestesie e irritabilit, con perdita di
peso nei bambini; rara nefrolitiasi
GABAPENTINA
TIAGABINA
ne limita l'utilizzo.
VIGABATRIN
E' un analogo del GABA che inibisce la GABAT, aumentandone le concentrazioni a livello
sinaptico.
Ha una buona biodisponibilit e scarsi LFP e
metabolismo
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate secondarie nel 30% dei pazienti
che resistono ad altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono la sonnolenza,
l'astenia e la perdita di peso, nonch il deficit
del visus.
ZONISAMIDE
Ha meccanismi d'azione multipli:
Inibizione dei canali NaV
Inibizione dei canali CaV di tipo T
Ha inoltre un'azione neuroprotettiva per le sue
capacit antiossidanti
Ha un buona biodisponibilit orale e basso
LFP; viene parzialmente metabolizzata dal
CYP3A4 e glucuronoconiugata, eliminzazione
renale.
Si usa nelle epilessie parziali e generalizzate e
in alcune forme miocloniche e spastiche
resistenti al trattamento con altri farmaci
Gli effetti collaterali sono poco frequenti e
includono sonnolenza, anoressia, astenia e
nausea.
FELBAMATO
E' un farmaco che fu introdotto contro le
epilessie parziali e generalizzate, ma ha subito
una restrizione all'utilizzo a causa di gravi
reazioni
ematologiche
ed
epatiche
idiosincrasiche.
E' limitato a casi di resistenza delle epilessie
parziali.
Agisce sia a livello dei canali NaV sia della
trasmissione GABAergica sia NMDA.
E' ben assorbito e scarsamente legato alle
proteine plasmatiche, metabolizzato per
idrossilazione
glucuronoconiugazione;
interagisce con fenitoina e valproato (ne
aumenta i livelli plasmatici) e CBZ (riduzione
concentrazioni)
LEVETIRACETAM
E' un farmaco pirrolidinico che ha un
meccanismo d'azione differente rispetto agli
altri antiepilettici: sono stati individuati siti di
legame nel SNC, con cui il l. ha un'elevata
affinit, ovvero la proteina di membrana SV2A,
che sembra interagire con la sinaptotagmina,
regolatore Ca-dipendente dell'esocitosi
Ha un assorbimento completo per os, scarso
legame farmaco-proteico ed assenza di
metabolismo
epatico
e
di
interazioni
significative (solo il 25% metabolizzatro)
E' indicato come terapia addizionale nelle
epilessie parziali dell'adulto farmaco-resistenti e
nel dolore neuropatico e le mioclonie.
Gli effetti collaterali sono minimi: astenia e
vertigini
RESISTENZA
Avviene nel 30% dei pazienti sia al primo
utilizzo, sia a pazienti precedentemente
responsivi ad altri epilettici (nel 5-8% dei casi
invece avviene la sensibilizzazione)
Sono state avanzate due ipotesi:
resistenza a livello dei trasportatori nella
BEE e BEL (per le molecole polari) e
rimozione delle molecole lipofiliche da
parte della glicoproteina P, la MDR e
altre
Modifica del sito bersaglio che lo
renderebbe
il
farmaco
inefficace
(soprattutto nei pazienti con epilessia
del lobo temporale), specie i canali NaV
USO IN GRAVIDANZA
Gli antiepilettici vanno usati con cautela in
gravidanza:
Non ci sono evidenze secondo cui la
gravidanza aumenti il rischio di epilessie
o di riattivazioni, ma molti composti
hanno un rischio teratogenico (del 6% in
nati da madri che assumevano
antiepilettici in gravidanza, e aumenta al
25% in caso di politerapia): tra questi ci
sono la fenitoina, la carbamazepina, il
valproato e il fenobarbital, e la
combinazione
pi
pericolosa
valproato+carbamazepina/fenobarbital,
poich viene prodotto un metabolita
altamente
teratogeno
a
causa
dell'induzione farmacometabolica della
carbamazepina
e
l'inibizione
dell'epossido idrolasi da parte del
valproato.
Le malformazioni pi comuni sono: spina bifida,
labio-palatoschisi e ipossia fetale
L'efficacia dei contraccettivi orali
diminuita di 4 volte a causa
dell'induzione farmaco-metabolica e
inoltre c' ipovitaminosi K
una
malattia
cronica
neurodegenerativa, la seconda pi diffusa,
non a caso colpisce 1-2 casi per milione.
E' in aumento e compare, in genere, dopo i
60 anni. Negli Stati Uniti addirittura arriviamo
a circa 50'000 casi annui, in Italia 120'000. Si
pensa che nel 2050 il numero di pz che sono
colpiti da questa malattia aumenter sempre
pi.
Fisiopatologia
Il morbo di Parkinson una malattia
neurodegenerativa dei gangli della base,
sebbene la distruzione neuronica parta nel
mesencefalo, in particolar modo al livello dei
corpi cellulari dei neuroni della substantia
nigra. Si dice nei gangli perch i neuroni
mesencefalici proiettano, con degli assoni
molto lunghi, ai nuclei della base con delle
terminazioni nervose dopaminergiche.
Sintomi e segni, ed etiologia
tremore a riposo
rigidit muscolare,
ipocinesia
demenza
FORME DI PARKINSON
Sembrano implicate
Alcune infezioni (encefaliti)
Tossina MPTP
Reserpina + Antipsicotici
La substantia nigra, coinvolta nel Parkinson
si compone di pars compacta e pars
reticolata e da questa partono proiezioni ai
nuclei della base, al putamen, al nucleo
caudato e il globus pallidus.
Questi neuroni sono molto importanti nel
movimento, nell'apprendimento motorio,
nella ricompensa e ci sono delle fibre molto
importanti che fanno stazione nel sistema
limbico,inoltre coinvolto anche il talamo in
questi
circuiti,
la
corteccia
motoria
(prefrontale e frontale)
Se si fanno sezioni di mesencefalo di
soggetti sani e pz malati di Parkinson
ANATOMIA PATOLOGICA
Gli
anatomo-patologi
trovano
nelle
substantia nigra dei corpi detti corpi di Lewy.
Molte malattie neurodegenerative sono
dovute allaccumulo di proteine che si
trovano
in
uno
stato
di
alterata
aggregazione:
nel Parkinson una di queste proteine
lalpha-sinucleina, poi c anche
la parkina, entrambe collegate al
sistema proteasomiale
In questa malattia si ha una degenerazione
dei neuroni (dopaminergici specifici) all8090%, con la formazione di questi corpi di
Lewy in cui troviamo le ubiquitine, delle
ligasi, che sono state trovate mutate in alcuni
casi di Parkinson.
Per capire perch queste alterazioni
colpiscono una popolazione neuronale
particolare
bisogna
fare
diverse
considerazioni di carattere neurochimico:
La dopamina, trasformata dalle MAO,
produce acqua ossigenata che, se presente
Glutatione
perossidasi,
determina
la
formazione di radicali idrossilici molto
citotossici, lo ione idrossile, in presenza di
Fe+2 che diventa poi Fe+3.
I radicali sono degli importanti trasduttori di
segnale anche allinterno dei neuroni,
quando per superano una certa entit si va
verso lo stress ossidativo.
Questa regione pi colpita forse perch
maggiormente predisposta allo stress
ossidativo.
Questa la reazione di cui vi parlavo prima:
ad opera delle MAO e dellaldeide
deidrogenasi la dopamina diventa DOPAC,
lH2O2 reagisce con il Fe+2 con la
formazione di Fe+3 e dei famosi radicali
idrossilici, che sono molto neurotossici.
MPPP
Era un analgesico oppioide, sviluppato dai
ricercatori Hoffmann-La Roche.
Questa sostanza, dopo essere ingerita,
passa la BEE e viene trasformata dalle
MAO-B in MPP+.
Si ha poi la sua captazione da parte del
Dopamin transporter nel neurone, e qui
determina una particolare attivit.
Allinterno del mitocondrio inibisce il
complesso I, con conseguente inibizione
della catena di trasporto degli elettroni.
Si ha la deplezione di ATP che pu portare
alla morte neuronale.
Questo stato studiato nelle cellule gliali,
ma ovviamente pu realizzarsi anche a
carico delle cellule neuronali che sono in
grado di captarla.
STRATEGIE TERAPEUTICHE
FARMACI ANTI-PARKINSONIANI
TERAPIE FARMACOLOGICHE PER IL
PARKINSON
Precursori della Dopamina + Inibitori
LAAD + Inibitori COMT
Agonisti dopaminergici diretti a lunga
emivita
Inibitori
metabolismo
dopamina
(MAO)
Farmaci che rilasciano dopamina
Antagonisti muscarinici ( stata una
delle prime ad essere utilizzata, in
passato infatti si davano degli estratti
di piante che contenevano delle
sostanze
muscarinolitiche;
nel
Parkinson c uno squilibrio della
stimolazione dei neuroni GABAergici,
normalmente questi sono inibiti dai
neuroni dopaminergici e stimolati dai
neuroni colinergici, se vengono meno
i neuroni dopaminergici saranno
quelli
colinergici
a
carattere
eccitatorio a prevalere.
Quindi per compensare la perdita del tono
inibitorio diamo un farmaco che blocca i
neuroni colinergici, riducendo anche il tono
eccitatorio)
Antagonisti glutammatergici (sono
farmaci ancora in sviluppo, ancora
non molto utilizzati da un punto di
vista terapeutico)
Antagonisti A2A adenosinici
TRATTAMENTI CHIRURGICI
Pallidotomia
Deep Brain Stimulation
Trapianto di cellule staminali
L-DOPA
Una delle prime molecole utilizzate fu la LDOPA.
Una volta che Il ricercatore austriaco scopr
che nei nuclei della base la L-DOPA era
ridotta rispetto ai nuclei autoptici di pazienti
non patologici, si pens che si potesse
somministrare L-DOPA nei pazienti affetti da
Parkinson, un precursore che porta ad
unaumentata sintesi di dopamina.
Somministrando L-DOPA si cerca di
aumentare la sintesi di dopamina nei neuroni
sopravvissuti,
tenendo
sempre
in
considerazione la possibilit di effetti
collaterali
Nel Parkinson si d L-DOPA e non altri
precursori perch lenzima che usa come
substrato L-DOPA il primo enzima che non
saturato dalle concentrazioni fisiologiche
del suo substrato allinterno del neurone.
Quindi se diamo L-DOPA questa attraversa
la BEE, raggiunge i neuroni trova lenzima LAAD (L-Acido Aromatico Decarbossilasi)
dalla Km molto grande, che la converte in
dopamina.
movimenti
involontari
anormali, per supersensibilit dei
recettori
post-sinaptici. Abbiamo
anche disturbi comportamentali come
allucinazioni, paranoie, insonnie,
ansiet e depressione emotiva.
Parlando della psicosi abbiamo visto
come queste vengano trattare con
degli antagonisti recettoriali della
dopamina, chiaro quindi perch la
L-DOPA
possa
dare
disturbi
comportamentali. (Se la terapia con
L-DOPA bruscamente interrotta si
pu avere la sindrome maligna da
neurolettici)
Renali.
INIBITORI DELLA DOPA DECARBOSSILASI
La strategia quella di associare
precursori della dopamina pi inibitori
della DOPA-decarbossilasi
La carbi-DOPA ha una struttura molto simile
allL-DOPA, un catabolita intermedio della
sintesi delle catecolamine, che va ad inibire
per deve avere la caratteristica, essendo un
composto idrazinico, di non superare la
barriera ematoencefalica perch potrebbe
inibire un enzima su cui noi poggiamo la
nostra strategia terapeutica.
Due sono i farmaci che sono utilizzati (ormai
AGONISTI DOPAMINERGICI
Gli agonisti dopaminergici si
dividere in
ergolinici
BROMOERGOCRIPTINA
LISURIDE
PERGOLIDE
CABERGOLINA
non ergolinici
possono
PRAMIPEXOLO
ROPINIROLO
ROTIGOTINA
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Vi sono neuroni dopaminergici che mandano
terminazioni nervose al livello del corpo
striato dove trovano sostanzialmente degli
interneuroni colinergici e gabaergici.
La dopamina attraverso recettori D2 esercita
unazione di tipo inibitorio su questi
interneuroni . Nel parkinson la popolazione
di neuroni dopaminergici si viene a ridurre, e
quindi nei nuclei della base lacetilcolina
tramite recettori muscarinici M1 e M5 pu
esercitare unazione di tipo stimolatorio su
questi neuroni inibitori gabaergici e non trova
pi controbilanciamento da parte delle
terminazioni
dopaminergiche.
Farmacologicamente in questi casi in cui
prevale il tono stimolatorio dellacetilcolina su
questi neuroni cerchiamo di ridurre il tono del
neurotrasmettitore acetilcolina su questi
neuroni dando dei farmaci antagonisti del
recettore dellacetilcolina. Storicamente cera
una terapia basata su estratti vegetali di
composti muscarinici. In unaltra malattia
chiamata corea di Huntington in cui
fondamentalmente viene compromessa la
neurotrasmissione GABAergica si utilizzano
farmaci antagonisti della dopamina.
Si somministrano per os con rapido
assorbimento intestinale, biodisponibilit del
30-70% ed emivita variabile tra 16 e 33 ore
(orfenadina triesfenidile) Si metabolizzano
per N-dealchilazione od ossidazione;
l'eliminazione biliare e urinaria (sia per i
composti immodificati sia i metaboliti)
Tra questi farmaci con la capacit di
superare la barriera ematoencefalica
BENZATROPINA e TRIESILFENILIDE sono i
pi importanti: sono anticolinergici ad attivit
centrale con scarsa attivit periferica;
causano il blocco dei recettori muscarinici e
il blocco della captazione attiva della
dopamina.
Gli anticolinergici riducono il tono colinergico
degli interneuroni striatali liberati dal
controllo dopaminergico, sono efficaci nel
controllo dei tremori della rigidit e della
bradicinesia e vengono usati anche in caso
di sindrome maligna da neurolettici; hanno
gli
stessi
effetti
collaterali
degli
antimuscarinici con la comparsa del disturbo
della memoria visto che hanno accesso al
sistema nervoso e le fibre colinergiche sono
coinvolte nell'ippocampo e nei circuiti della
memoria e inoltre secchezza delle fauci,
visione offuscata, costipazione, ritenzione
idrica e midriasi.
CANNABINOIDI
La Marijuana rappresenta la tipologia di droga d'abuso pi frequentemente
utilizzata. Si tratta di un derivato naturale; si calcola che circa 3 milioni di dosi
vengano consumate annualmente(soprattutto in et giovanile), ed diffusa in tutto il
mondo. La marijuana contiene diversi principi attivi. La cannabis si conosce da circa
3000 anni, ma solo nel Novecento gli sono stati attribuiti degli effetti farmacologici,
che perdurano. Poi nel 1961 ci fu una delibera dell'ONU per cui oggi viene
considerata come una sostanza stupefacente.
Anche adesso esistono dei preparati, nella farmacopea ufficiale possibile avere dei
preparati officinali di cannabis(preparati addirittura dalle farmacie). Questo composto
ha una storia lunghissima(oggi viene venduta legalmente in Olanda): ora dobbiamo
cercare di separare quelli che sono gli effetti farmacologici da quelli di induzione di
dipendenza, e anche eventualmente dagli effetti biologici.
I preparati a base di marijuana possono variare in base al contenuto: voi sapete che
esistono gli O.G.M., ebbene grazie alle coltivazioni O.G.M. possibile modificare il
substrato energetico della pianta e aumentare fortemente il contenuto del Tetra-IdroCannabinolo(THC), perch il delta9-Tetraidrocannabinolo(che possibile anche
ottenere per sintesi, ma non viene mai sintetizzato) il principio attivo. Ne esistono
diverse variet, addirittura esistono variet con concentrazione superiore al 20%.
I principi attivi che si trovano nella cannabis alcuni sono sfruttabili terapeuticamente
e altri invece non lo sono. Quelli che hanno maggiore dignit di farmaco sono
soprattutto il Cannabidiolo e il delta9-Tetraidrocannabinolo, dotato di
psicotossicit. Questi non sono gli unici componenti, esistono anche alcaloidi,
steroidi e terpeni.
Un po di terminologia: Marijuana e Hashish. Principio attivo il delta9Tetraidrocannabinolo; la mariuana sono le foglie in et fiorile, ovviamente la
resina che contiene il principio attivo. In una scala di potenza la Marijuana ha potenza
1, mentre l'Hashish ha potenza 5, perch contiene una quantit maggiore di delta9-
stazioni delle vie del dolore, a livello delle corna posteriori del midollo, a livello dei
terminali, e anche a livello centrale. Quindi questa densit recettoriale lungo la via del
dolore ovviamente comporta che una delle funzioni principalmente controllate dai
cannabinoidi attraverso la stimolazione del recettore CB1 sia proprio il dolore. Altre
localizzazioni periferiche come il midollo non sono rilevanti dal punto di vista del
possibile impiego clinico come analgesico.
Mentre il recettore CB2 localizzato soprattutto nel sistema immunitario, infatti c'
una corrente di ricerca che studia gli effetti degli agonisti e degli antagonisti di questo
recettore proprio sul sistema immunitario. Sono localizzati sia a livello delle cellule
immunocompetenti sia a livello degli organi linfoidi, come milza e tonsille.
Verosimilmente anche per questi recettori in futuro ci saranno dei preparati in grado
di modulare l'attivit del sistema immunitario(sono in sperimentazione).
Da un punto di vista trasduzionale, questi recettori funzionano tramite:
-inibizione dell'adenilato ciclasi
-stimolazione della via delle MAP-chinasi.
Perch la marijuana cos ricercata/consumata? Chiaramente per gli effetti di tipo
psichico(non certo per gli effetti di tipo organico).
Farmacocinetica: se viene inalata, il picco di concentrazione plasmatica si registra
entro 15 minuti, e gli effetti possono durare fino a 2-3 ore (dipendenti dalla dose).
Avviene una ridistribuzione, un metabolismo molto lento, quindi c' un'emivita di
circa 56 ore(estremamente lunga). Il metabolita che si forma ad opera del CYP450
per idrossilazione l'11-Idrossi-delta9-THC che attivo, e ha effetti simili a quelli
del delta9-tetraidrocannabinolo; poi successivamente avviene
la glicuroconiugazione e quindi blocco dell'attivit, perch il glicuro-derivato
inattivo, laddove invece l'11-OH-THC attivo. La caratteristica che si ritrova nei
liquidi biologici dopo un lungo periodo di tempo (4-5 settimane), avendo un'emivita
di circa 56 ore. Poi avviene una ridistribuzione, un accumulo a livello dei lipidi,
quindi possibile che tracce di delta9-THC si possano ritrovare nei liquidi biologici
anche dopo molti giorni. Questo fatto stato interpretato come responsabile di alcune
sensazioni psichiche, che il soggetto consumatore avverte anche quando ha interrotto
la somministrazione. E spiega anche un'altra caratteristica, collegata alla
farmacocinetica: cio il problema della sindrome da astinenza molto pi larvato nel
caso del delta9-THC rispetto all'eroina e alla cocaina, proprio a causa della
ridistribuzione nell'organismo.
Pu essere somministrata anche per os, con assorbimento aumentato grazie a un
veicolo lipidico (es.Marinol, olio di sesamo), ma che risente di un forte first-pass
epatico (biodisponibilit 6%)
Ha un Vd elevato e un LFP del 97% (60% LDL, 31% albumina)
Vediamo cosa succede se noi fumiamo una dose normale(effetti psichici):
-analgesia
-nausea e vomito da chemioterapici antiblastici
-effetto oressizzante (l'attivazione dei recettori CB1 stimola l'appetito
Rimonabant un'antagonista CB1 introdotto per il trattamento dell'obesit;
ritirato per aumento della frequenza di crisi depressive.
Nei preparati a base di cannabis esiste un'altro composto(principio attivo) dotato
anch'esso di una certa attivit farmacologica, anch'esso appartiene alla famiglia dei
cannabinoidi: questo il Cannabidiolo(CBD), che possiede diversi effetti:
-effetto antipsicotico
-effetto ansiolitico
-effetto antiossidante
-effetto antinfiammatorio
-effetto antiemetico
in grado di stimolare diversi recettori, tra cui questo famoso GPR-55, molto studiato
attualmente, e anche i recettori dei cannabinoidi(sia CB1 che CB2), anche alcuni
recettori serotoninergici, in particolare il 5-HT1A. Nella composizione estratta dalla
Cannabis Sativa, disponibile in commercio sotto forma di spray per la mucosa
orale con indicazione il trattamento degli spasmi dolorosi nei pazienti affetti
da sclerosi multipla; i bulbi della marijuana sono importati dall'Olanda( illegale
coltivare la Cannabis in Italia, ovviamente). Questi preparati contengono
un'associazione chiamata Nabiximolo, contenente 27mg di delta9THC e 25mg di Cannabidiolo. Esistono anche dei preparati officinali, alcune regioni
ammettono anche il rimborso per il SSN, che vengono preparati in farmacia (in
questo caso il farmacista deve comprare la Cannabis sempre da rivenditori che la
prendono in Olanda). Studi clinici in conclusione confermano l'efficacia
dell'associazione Nabiximolo per il trattamento della spasticit associata alla
sclerosi multipla.
ALLUCINOGENI
Determinano lo sviluppo di sensazioni che non esistono(Allucinazioni).
Psichedelico: un farmaco che provoca sinestesia e modifiche del senso del
tempo (erano i farmaci rituali).
Si molto discusso per quanto riguarda l'LSD, perch alcuni potrebbero indurre delle
psicosi sperimentali (assunte nell'uomo si possono osservare alcuni aspetti psicotici,
per esempio dissociazione e allucinazioni).
Classificazione chimica:
ETANOLO
Letanolo pu essere considerato come:
Alimento : perch introduce calorie e lo
sanno bene quelli che fanno le diete
dimagranti visto che letanolo una delle
prima cose che viene eliminata.
Sostanza dabuso: indubbiamente una
sostanza dabuso, una delle pi diffuse.
Farmaco : ma con impieghi clinici limitati
perch pu essere utilizzato per:
alcolizzazione dei nervi e dei gangli
nervosi, per esempio nella nevralgia
del
trigemino
'per
ridurre
la
sintomatologia dolorosa associata.
intossicazioni da metanolo : negli
anni 70 ci furono delle intossicazioni
da metanolo, perch esso veniva
aggiunto nella sofisticazione del
vino ,perch molto pi economico.
Essendo letanolo pi affine del metanolo
per lenzima metabolizzante, letanolo
tende ad evitare che il metanolo venga
metabolizzato, perch non il metanolo
ad essere tossico, ma il suo metabolita,
laldeide formica.
sindrome da astinenza di etanolo :
si preferiscono farmaci diversi.
Lutilizzo delletanolo in clinica piuttosto limitato,
al contrario del suo utilizzo come sostanza
dabuso, che molto diffuso.
Lassunzione di etanolo entro certi limiti potrebbe
anche esercitare degli effetti positivi, ma pu
diventare una sostanza che causa dipendenza e
che conduce anche al danno organico, cio quali
sono i limiti del suo consumo.
Esso
arriva
ovunque,
attraversa
bene
chiaramente anche la BEE, non perch sia
lipofilo ma perch ha dimensioni molto piccole.
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE :
A proposito della farmacocinetica, uno dei pi
classici esempi della diversit di genere
proprio quello delletanolo ; forse stato proprio
letanolo che ha fatto scoprire questo fenomeno ,
poich c una differenza notevole nella capacit
di metabolizzazione tra il genere femminile e
quello maschile .
L'assorbimento rapido attraverso tutto il
tratto GI e la presenza di cibo nello
stomaco rallenta lassorbimento e il
tempo di picco a digiuno intorno a 1h
circa , ma in presenza di cibo possiamo
arrivare anche a 2h.
Una parte considerevole delletanolo, si
parla di circa il 25 %, assorbita a livello
gastrico, il restante 75% nel tenue.
L'assorbimento influenzato dalla
MECCANISMO DAZIONE:
1) Letanolo un agonista del recettore
GABA A, quindi potenzia la trasmissione
gabaergica e quindi tutti quei farmaci che
agiscono a questo livello, (per esempio le
benzodiazepine e i barbiturici).
Infatti nel foglietto illustrativo di qualunque
benzodiazepina troverete che non si
consiglia lassunzione contemporanea di
etanolo, proprio perch esplicano un
effetto sinergico in quanto entrambi
agiscono su questo stesso recettore,
anche se legano siti diversi.
2) Inibizione del recettore NMDA del
glutammato.
3) Interferenza
con
la
trasmissione
serotoninergica: Letanolo attiva i canali
5HT3 (canali selettivi per cationi)
potenziando il flusso di sodio e potassio.
Si tentato, anche, con successo, di
antagonizzare gli effetti delletanolo con la
somministrazione di antagonisti 5HT3 per
la terapia dellalcolismo: il tropisetron
I recettori 5HT3 sono distribuiti nei
terminali dopaminergici, controllanti il
rilascio di dopamina
Mentre l'alcol aumenta i livelli di
dopamina nell'area ventro-tegmentale
il tropisetron diminuisce i livelli
4) Interferenza
sulla
trasmissione
dopaminergica:
la
dopamina
stordimento,
aggressivit,
depressione,
apatia,
letargia
alterazione
dellequilibrio,
comportamento inadeguato
A 3,1-4 g/dl c' uno stato di
incoscienza con allucinazioni,
cessazione
dei
riflessi,
incontinenza, movito e coma con
rischio di morte per soffocamento
Se arriviamo a 4 ci possono
essere alterazioni dello stato di
coscienza e infine ,superato 4,
possiamo
avere
coma,
tachicardia, dispnea e morte per
arresto respiratorio.
CALCOLO DELLALCOLEMIA:
Su tutte le bevande alcoliche, dal vino alla birra
ecc. viene riportato il grado alcolico in
percentuale. Per esempio il vino rosso in genere
parte da 11 fino a 14.5 % , i superalcolici partono
da 30 ecc.
Bisogna moltiplicare per 8 i gradi per ottenere i
grammi di alcol in un litro di bevanda (es. un litro
di birra di 5% contiene 40 g di alcol) e poi si
divide per il peso corporeo
C una differenza di genere e lentit
dellassorbimento dipende dalla presenza di cibo
nello stomaco; ovviamente se cambia lentit
dellassorbimento
,
le
capacit
di
metabolizzazione sono sempre le stesse, per la
cinetica diversa
Per la donna a digiuno si considera il 50% del
peso, a stomaco pieno il 90% . Per luomo a
digiuno il 70% ,a stomaco pieno il 120% , per
cui , se una donna assume 1L di birra a digiuno
ha il doppio del limite alcolemico consentito, a
stomaco pieno 0.8 circa. Per il vino :
QUADRO
colesterolo
LIPIDICO:
aumenta
il
HDL, mentre si riduce
MUSCOLATURA SCHELETRICA:
miopatie e tremori muscolari.
SISTEMA ENDOCRINO:
riduzione dei livelli plasmatici di
testosterone,
aumento della produzione di ACTH
riduzione dellormone antidiuretico ADH
un incremento del peso corporeo,
riduzione della produzione di insulina e
linsorgenza di crisi ipoglicemiche (a
causa di mancata attivazione di
meccanismi
glicogenolitici
e
di
gluconeogenesi epatica dopo alcune ore
di digiuno)
INTOSSICAZIONE ACUTA
Il quadro clinico caratterizzato da
Pelle fredda
Respiro lento
Acidosi
Ipoglicemia
Alcolemia elevata (300-400 mg/dl)
Nei casi pi gravi si pu arrivare al coma.
I pazienti in stato semicomatoso o comatoso per
intossicazione da alcol vanno messi in
osservazione,
si controllano funzione cardiaca e
respiratoria
e quando necessario si interviene
farmacologicamente, si ricorre a soluzioni
di glucosio e si somministra tiamina.
ALCOLISMO CRONICO
Secondo alcuni criteri dellOMS, vediamo
come si diagnostica un alcolista. Sono
presenti:
desiderio intenso e incoercibile,
comparsa di problemi fisici,
dipendenza fisica con comparsa della
sindrome da astinenza e della tolleranza.
CANCEROGENESI:
aumento del rischio di sviluppo di
neoplasie allorofaringe,
allesofago,
allo stomaco,
al fegato,
al colon-retto ( nonostante ci sia qualche
perplessit a riguardo)
alla mammella
Gli studi epidemiologici hanno mostrato
unassociazione positiva tra lassunzione cronica
di etanolo e laumento del rischio di sviluppo di
questi carcinomi.
I possibili meccanismi sono:
la formazione di radicali liberi
la presenza di contaminanti del vino
carenze alimentari.
TOLLERANZA
La tolleranza pu essere
farmacocinetica
come
risultato
dellinduzione enzimatica,
farmacodinamica come conseguenza
dellalterazione dello stato recettoriale
sia in acuto (alterazione dello stato di
fosforilazione di alcuni recettori)
sia in cronico
downregulation
recettori
GABAergici
alterazione fosforilazione recettori
GABA e NMDA
Up-regulation dei recettori NMDA
GAMMA-IDROSSIBUTIRRATO
Un altro farmaco molto utilizzato, almeno in Italia
e in Europa, il gamma idrossi butirrato, un
analogo strutturale del GABA, somministrabile
per os, e da un lato inibisce la spinta compulsiva
NICOTINA
Rappresenta la componente psicostimolante del
tabacco (es. rinforzo del comportamento e
dipendenza) e induce anche propriet cognitive
FARMACOCINETICA
L'assorbimento dipende dal tipo di
tabacco e dalla modalit di essiccazione.
Esistono due tipi principali
Air-cured (essiccato all'aria per due
settimane): quello usato per i sigari
e la pipa ed basico,
prevalentemente indissociato e
assorbibile attraverso la mucosa orale
Flue-cured (essiccato in correnti di
aria calda): quello usato per le
sigarette, ed ha un ambiente acido in
cui il tabacco una volta inalato si
dissocia e poi si riassocia dopo
l'assorbimento della quota
indissociata
Ogni 100 g ci sono 1-2 g di nicotina (una
sigaretta contiene 0,8-1,9 mg e quindi al giorno
un uomo che fuma mediamente 20 sigarette
assume 16-38 mg di nicotina)
La combustione trasforma il 10% della nicotina
dalla forma S alla forma L, meno attiva
La nicotina fumata si distribuisce nel
plasma in 8-15 secondi (con una
concentrazione del sangue arterioso 600
nM e 60-100 nM in quello venoso) senza
passare attraverso il fegato: il 31% passa
la BEE e raggiunge il SNC in 10-20
Oltre ad essere fumata pu essere
assorbita dalla mucosa orale per
masticazione o attraverso dei sacchetti
contenenti tabacco e Na2(CO3) che
rilascia lentamente nicotina base per ore
(snuff) o ancora attraverso chewing gum
o tramite cerotti transdermici (questi ultimi
due per disintossicazione)
Si distribuisce nel latte con una
concentrazione 3 volte superiore a quella
plasmatica
Ha un'emivita di 2 ore e viene
metabolizzata a livello epatico
dall'isoforma CYP2A6 a cotinina (che
viene dosata come indice del consumo di
tabacco), e a trans-3oh-cotinina, che
viene glucuronata ed escreta nelle urine;
la clearance nella donna superiore
all'uomo
FARMACODINAMICA
La nicotina un potente agonista nicotinico: i
recettori nicotinici sono distribuiti in periferia e a
livello del SNC
EFFETTI PERIFERICI
Una volta inalata o assorbita attraverso la