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16/10/2014

Mtabolisme des acides amins

Professeur Layachi Chabraoui

Biochimie mtabolique 1re Anne Pharmacie (Rabat) 2014-2015

Protines et acides amins


20 acides amins communs

Liaison
peptidique

Enchainement
des AA

Peptide

Mtabolisme des protines et des AA


Protines
alimentaires

Biosynthse de novo
(AA non essentiels)

Protolyse
(endogne)

Pool des acides


amins libres
Biosynthse
protique

Biosynthse de
biomolcules

Catabolisme
des AA

16/10/2014

Protolyse (protines endognes)

Protolyse (protines endognes)


350 g/jour acides amins
Intrts
Renouvellement des protines normales
Elimination des protines anormales
Production dEn (Noglucogense) ( 25%)
Rgulation du contenu protique tissulaire
Formation de peptides immunognes

Mcanismes peu connus

Protolyse (protines endognes)


Voies protolytiques
Voie lysosomale action de protases lysosomales
(cathepsines, carboxypeptidases) sur autophagosome
ou htrophagosome (protines extracellulaires),
Actions non slectives + actions slectives (ex: squence
KFERQ: Lys-Phe-Glu-Arg-Gln)
Voie Ubiquitine-protasome (ATP dpendante):
Fixation de lUbiquitine (76 AA) sur le substrat + action de
plusieurs enzymes
Voie Calcium dpendante Calpanes/Calpastatine

16/10/2014

Les laurats du Prix Nobel 2004: de gauche droite


Irvin Rose,Avram Hershko et Aaron Ciechanover.

Digestion des protines

Digestion des protines


Exognes: apport alimentaire optimum (15 20%
de la ration calorique journalire, soit 100 g/j)
Endognes: secrtions digestives (
50 g/j)
Digestion
Enzymes digestives
pepsine, trypsine, chymotrypsine et carboxypeptidases
Absorption intestinale
Mcanisme actif
(4 transporteurs dAA: AA neutres, Imino acides,
Dibasiques+Cystine et Dicarboxyliques)
Acides amins dipeptides et tripeptides
(digestion intraentrocytaire)

16/10/2014

Acides amins communs


Au nombre de 20 dont certains sont indispensables
Acides amins Code Code Acides amins
Indispensables 3 lettres 1 lettre non
indispensables
Alanine
Arginine*
Arg
R
Asparagine
Histidine*
His
H
Aspartate
Isoleucine
Ile
I
Cystine
Leucine
Leu
L
Glutamate
Lysine
Lys
K
Glutamine
Mthionine
Met
M
Glycocolle
Phnylalanine
Phe
F
Proline
Thronine
Thr
T
Srine
Tryptophane
Trp
W
Tyrosine
Valine
Val
V

Code

Code
3 lettres 1 lettre

Ala
Asn
Asp
Cys
Glu
Gln
Gly
Pro
Ser
Tyr

A
N
D
C
E
Q
G
P
S
Y

* AA indispensables chez lenfant

Importance des acides amins essentiels


Protines animales: bonne valeur biologique
Protines vgtales: valeur biologique faible
Distribution htrogne des
acides amins essentiels

Conclusion:

Pathologies:
Maladie dHartnup: Dficit en transporteur dAA
neutres (Trp++): intestin et tubules rnaux (ataxie
atteinte cutane=plagre hyperaminoacidurie)

Maladie cliaque : intolrance au gluten


Atrophie des villosits intestinales

Malnutrition
Marasme
(MPE)
Kwashiorkor
(protines)

16/10/2014

Biosynthse des acides amins

Biosynthse des acides amins


Les acides amins essentiels doivent tre
apports par lalimentation
Les acides amins non essentiels
peuvent tre synthtiss en fonction des besoins
Intermdiaires CK AA
Autres AA

Biosynthse de la Glycine

Pharmacie
Rabat

Glycine
NAD+

Glycine
Synthtase
NADH + H+

CO2 + NH4+

16/10/2014

N5, N10 -Mthylne THF

THF

THF

THF

Rabat

Biosynthse de lAlanine

Pharmacie
+

+
ALAT
(GPT)

Pyruvate

Alanine
Glu

Rabat

CG

Cycle Glucose Alanine

Pharmacie

Alanine (2)

Alanine (2)
CG

CG
ALAT

ALAT

Glu

Glu
NH4+

Ure

Pyruvate (2)

6 ATP

Pyruvate (2)

2 ATP
Lactate (2)

Glucose

Fois

Glucose

Rabat Muscle

16/10/2014

Biosynthse de lacide aspartique

Pharmacie
ASAT (GOT)

Rabat
Glu

Oxaloactate

Asp

CG

Biosynthse de lacide aspartique

Pharmacie
Rabat

Biosynthse de lacide glutamique

Pharmacie
+

Glu DH
CG

RabatGlu

16/10/2014

Biosynthse de la Srine

Pharmacie

Pi

3-PhosphoSrine

Phosphatase
H2O
PhosphoSrine

Transaminase

Rabat

Biosynthse de la Tyrosine (foie)

Pharmacie
THB
NADP+

Phe
O2

Rabat

H2O

NADPH + H+
THB

DHB

Tyr

THB

Biosynthse de la Cystine
Etape 1: activation de la Mthionine en SAM

Pharmacie
Mthionine
Adnosyltransfrase

SAM

Rabat
Mthionine

SAM

16/10/2014

Biosynthse de la Cystine
Etape 2: transformation de la SAM en SAH

Pharmacie
Accepteur
mthyl

Mthyltransfrase

Rabat
SAM

Accepteur
de mthyle

SAM

SAH

Rabat

Biosynthse de la Cystine
Etape 3: formation de lHomocystine
Adnosine
Adnosylhomocytinase
SAM

SAH

H2O

Homocystine

Pharmacie

Biosynthse de la Cystine
Etape 4: formation de la cystathionine

Pharmacie
SAM

HCys

H2O

Cystathionine synthase

Rabat
Ser

Cystathionine

16/10/2014

Biosynthse de la Cystine
Etape 5: formation de la cystine

Pharmacie
S
Cystine
Cystathionine lyase
(PLP)

Cystathionine
SAM

H2O

Rabat

ctobutyrate

Remthylation de lhomocystine

Pharmacie
Synthtase

Rabat

SAM

Mthionine

Homocystine

Homocystinurie
Maladie hrditaire du mtabolisme
Dficit en Cystathionine synthase
Hyperhomocystinmie
Homocystinurie
Atteintes occulaires, vasculaires,
osseuses et du SNC

10

16/10/2014

Biosynthse de la
Proline

Ornithine

Pharmacie

Gln
CG

AT

Glu

NADP+ + Pi
Semialdhyde Glu

NADPH,H+

Spontanment

Dshydrognase

ADP
ATP

Glu Kinase

Glutamate

Rabat

Biosynthse des protines

Biosynthse des protines


Protine = produit dun gne
(Deux tapes)
Etape 1: transcription
Transcription (ADN ARN): ARN polymrase
Gne: Promoteur, Exons, Introns
Facteurs de transcription
Excision Epissage (splicing)

11

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Transcription

identique
lARN

Maturation des ARN


Transcrit = ARN non mature
(Introns+Exons)
Excision Epissage
ARN mature
(Exons: ARNm)

Biosynthse des protines


Etape 2: traduction
Traduction: ARNm Protine: code gntique
64 codons (43) et 20 AA (code dgnr)
3 codons stop
ARNt (anticodon)
Ribosomes (polyribosomes)

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Catabolisme des acides amins

Dpart
de radical

Rabat

Dsamination

Pharmacie

Catabolisme des acides amins

Dcarboxylation

13

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Dpart du radical R

Pharmacie
Rabat

Biosynthse de la Glycine
partir de la Srine
R = CH2OH

(PLP)

Ractions de dcarboxylation
Formation des amines
biognes

Dcarboxylation du Trp
Voie 1:

Tryptophane
Tryptophane dcarboxylase
CO2

(CoE: PLP)

Tryptamine

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Voie 2:

Tryptophane
Tryptophane hydroxylase

5-HO-Tryptophane
5-OH-Tryptophane dcarboxylase
CO2

Srotonine (5-OH-Tryptamine)

Dcarboxylation de la Tyr
Voie 1:

Tyrosine
CO2

Tyrosine dcarboxylase

Tyramine

Voie 2:
Tyrosine
O2
Tyrosine
hydroxylase
HO2

THB

NADP+
DBP rductase

DHB

NADPH + H+

DOPA
CO2

DOPA dcarboxylase

DOPAMINE

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Dcarboxylation de lHis
lHis

HISTIDINE
Histidine
dcarboxylase

CO2

HISTAMINE

Dcarboxylation dautres acides amins


Asp
Glu

CO2

CO2

GABA

Alanine

Ornithine

Lysine
Cystine
CO2

CO2

CO2

Cadavrine

Putrscine

Cystinamine

Catabolisme des amines


Dsamination oxydative: Oxydases
= inactivation des amines
Molcule toxique

Amine

H2 O

NH3

Aldhyde

MAO
O2

H2O2

Molcule toxique

16

16/10/2014

Ractions de transamination et
de dsamination des aminoacides
Formation
des intermdiaires du cycle de Krebs
des corps ctoniques
de lammonium

Raction de transamination
Enzymes = Transaminases (AT)
Coenzyme = PLP
Acide
Amin 1
Acide
ctonique 1

Aminotransfrase

(PLP)
Acide
Amin 2

Acide
ctonique 2

Raction de transamination
Importance du couple CG / Glu
R1 = HOOC-CH2-CH2Acide
Amin 1
Acide
ctonique 1

Aminotransfrase

(PLP)
Acide
Amin 2

Acide
ctonique 2

Importance de 2 transaminases ASAT et ALAT

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Dsamination oxydative: Glutamate


dshydrognase
Glutamate
NADP+

NADPH, H+

H2O
Urognse
Ammoniophanrse

NH3

Ctoglutarate

Rle de la Glutamine
Glutamate

NH3
H2O

Glutamine
synthtase
N

Glutamine (forme non toxique)


Reins

Foie

(ammonium)

(Urognse)

Reins
Ammoniophanrse
Glutamine
H++H2O
Glutaminase

NH4+
limination
urinaire

Acide Glutamique

(Rle dans lquilibre acidobasique)

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Foie: Urognse
MITOCHONDRIE

CYTOPLASME

1
2
CO2 + NH3

3
7
4

1
2
3
4
5
6
7

Transaminases
Glu dshydrognase
Carbamyl-P synthtase
OCT
Arg succinate synthtase
Arg-succinase
Arginase

6
5
As
1

tape 1 du cycle de lure


CO2

NH3

2ATP + H2O
Carbamyl-Phosphate
Synthtase

2ADP+Pi

Carbamyl-Phosphate

tape 2 du cycle de lure

+
Car
Ornithine

Carbamyl-P

Pi

Ornithine Carbamyl
Transfrase (OCT)

Citrulline
NH

(CH2)3

COOH

CH
NH2

19

16/10/2014

tape 3 du cycle de lure


Citrulline

+
Aspartate
ATP

Argininosuccinate
Synthtase

AMP + PPi

Acide Argininosuccinique

tape 4 du cycle de lure


Acide Argininosuccinique

Argininosuccinase

COOH

HN

Fumarate

NH

(CH2)3

Arginine

CH
NH2

tape 5 du cycle de lure

COOH

HN
NH

(CH2)3

CH
NH2

Arginine
H2O

Arginase

Ornithine

+
Ure

20

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Devenir de la copule hydrocarbone


des acides amins

Acides amins glucoformateurs


et/ou ctognes
Acides amins ctognes
Leucine
Lysine
Acides amins
glucoformateurs et
ctognes
Isoleucine
Phnylalanine
Tyrosine
Tryptophane

Acides amins
glucoformateurs
Arginine
Glycocolle
Alanine
Histidine
Asparagine
Mthionine
Aspartate
Proline
Cystine
Thronine
Glutamate
Srine
Glutamine
Valine

21

16/10/2014

Catabolisme des acides amins


ctognes: Lys et Leu

Catabolisme de la Lys

Carnitine

Lysine
Allysine
Acide
pipcolique

-ctoglutarate

NADPH,H+

Saccharopine
Dshydrognase

NAD+
Glu
Semi-aldhyde
aminoadipique

Dshydrognase
NAD+

Aminoadipate
Aminotransfrase

-ctoadipate

Catabolisme de la Lys
-ctoadipate
CoA-SH + NAD+
CO2 + NADH,H+

-ctoadipate
Dshydrognase

Glutaryl-CoA
Actyl-CoA
+
Propionyl-CoA

Dshydrognase
(FAD?)

Glutaconyl-CoA
CO2

Crotonyl-CoA
Actoactate

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16/10/2014

Catabolisme de la Leucine
Leucine
CG
Glu

Leu, Ile Transaminase


a

-cto-isocaproate

-ctoacide
Dshydrognase

CO2

Isovalryl-CoA

Catabolisme de la Leucine (suite)


Isovalryl-CoA

ci

HMG-CoA lyase

Actyl-CoA

Actoactate
-hydroxybutyrate
dshydrognase

Actone

dcarboxylase

-Hydroxybutyrate

Catabolisme de la Valine et de
llsoleucine
llsoleucine

Val
Ile

23

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Val

Ile
Leu,Ile AT

Val AT

-cto-isovalrate

-cto--mthyl-valrate

-ctoacyl dshydrognase
(Dcarboxylase)

CoA-SH + NAD+
CO2 + NADH,H+

Isobutyryl-CoA

-mthyl-butyryl-CoA

Semi-aldhyde
mthylmalonique

-m-actoactyl-CoA

Propionyl-CoA

Actyl-CoA

Propionyl-CoA

Actyl-CoA

(Biotine) Propionyl-CoA
Carboxylase

Mthyl-malonyl-CoA
Mthylmalonyl-CoA
(Vit B12) Isomrase

Succinyl-CoA

Cycle de
Krebs

Enzymopathies des acides amins ramifis

Val AT
Val AT

(Val

Val AT , Leu et Ile)

Val AT

Val AT
Val AT

Val AT

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16/10/2014

Catabolisme de la Phe et laTyr

Phnylalanine

Tyrosine
DOPA
dcarboxylase

Tyr Transaminase

Dopamine
-Hydroxylase

Oxydase (vit C)

Oxydase

Noradrnaline
N-mthyl
transfrase

Fumaryl
actoactase

Fumarate

-CG

Glu

Actoactate

pOH phnyl
Pyruvate
Oxydase

Tyr AT
O2

Tyr

pOH phnylpyruvate

O2

Fumarate

Actoactate

H2O

CO2
Homogentisate

Homogentisate
oxydase (Cu, vit C)

Fumaryl-acto
actase
T

25

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Pathologies du mtabolisme de la Phe et laTyr


Dficit en Phnylalanine hydroxylase
Phnylctonurie
La Phe accumule est lorigine dun
retard psychomoteur dont
laboutissement est le retard mental
profond
Le dpistage nonatal systmatique
permet de prvenir la maladie par
linstauration prcoce dun rgime
pauvre en Phe

Pathologies du mtabolisme de la Phe et laTyr


Dficit en Fumaryl-acto actase
Tyrosinmie type I
(atteinte hpatique et rnale)
Dficit en Homogentisate oxydase
Alcaptonurie
Dpt dans lorganisme (atteinte
vasculaire lge adulte)
Dficit en Tyrosine Aminotransfrase
Tyrosinmie type II
(Atteintes cutane et oculaire)

Biosynthse des catcholamines

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16/10/2014

Phe

SN et Mdullosurrnales
Tyrosine
O2

NADP+

THB

Tyrosine
hydroxylase
HO2

DBP rductase
NADPH + H+

DHB

DOPA
DOPA dcarboxylase

CO2

DOPAMINE

Dopamine
O2
Vit C
et Cu

SN et
Mdullo S

Dopamine
hydroxylase
H2 O

Noradrnaline
SAM
SAH

Mthyl
Transfrase

Mdullo S
-CH3

Adrnaline

Biosynthse des mlanines

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16/10/2014

Catabolisme du Tryptophane

Trp
Trp
pyrrolase
O2

Trp

Oxydation et ouverture
du noyau indole

Formylcynurnine

H2
Nicotinamide
NAD+
NADP+

limination
chane latrale

CH=O

Anthranilate

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16/10/2014

Biosynthse des hormones


thyrodiennes

I2
_

_
-

Tyrosyl (T)
DIT
+
DIT

DIT
+
MIT

T4

T3

+
Ala

MIT
I2
-

_
_

+
Ala

DIT

Les hormones thyrodiennes: T3 et T4

T4 ou Thyroxine

T3
3,5,3 Tri-iodothyronine

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16/10/2014

Secrtion sous contrle hypothalamohypophysaire


(TSH, secrte par lanthypophyse)
Transport plasmatique par la TBG
Dsiodation de T4 en T3 (Rcep Nuc)
Agents dcouplants de la chaine
respiratoire mitochondriale
rT3 (inactive)
3,3,5 tri-iodothyronine

Mtabolisme de la cratine
Gly

COOH

Arg

Met

Cratine

COOH
COOH

ADP

PO H
3

CPK
Cratine

ATP

Cratine-Phosphate

H
2

H2O

Cratinine

30

16/10/2014

Biosynthse des Purines

Synthse de lIMP: Inosine monophosphate

Dbut de
synthse

Origine des diffrents atomes

Formation du 5-PRPP
Ribose-5 Phosphate
ATP

5-PRPP
synthtase

ADP, GDP

AMP

5-P-Ribosyl-5 Pyrophosphate
(5-PRPP) = Substrat de:
Adnine phosphoribosyl transfrase
Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transfrase
(= HGPRTase)
Orotate phosphoribosyl transfrase
5-PRPP amidotransfrase

31

16/10/2014

Etape 1

5-P-Ribosyl-5 Pyrophosphate
(5-PRPP)
5H2O
Gln
IMP, AMP
et GMP

5-PRPP
amidotransfrase

Pyrophosphate

5 Glu
5-P-Ribosylamine

Les tapes suivantes sont catalyses


par un premier complexe enzymatique

Etape 2
+
5-P-Ribosylamine
5

Glycine

ATP
Glycinamide
kinosynthtase

Phosphate

ADP
5
5-P-Glycinamide -ribonuclotide

NH2

NH2

Etape 3
5-P-Glycinamide -ribonuclotide
5H2O

THF-CHO

Glycinamide-ribotide
formyl transfrase

THF

NH
CHO

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamide

32

16/10/2014

NH

Etape 4

CHO

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamide
5 Gln

ATP + H2O
Aminoimidazole ribotide
amidotransfrase

Glu

ADP + H3PO4

5-P-ribosylN-Formylglycineamidine

Etape 5
5-P-ribosylN-Formylglycineamidine
5
ATP
5

Aminoimidazole
Ribotide synthtase

H3PO4

ADP

Ribose-5P

5-aminoimidazole -ribonuclotide

Etapes 6 et 7
Ribose-5P

5-aminoimidazole -ribonuclotide
Asp
2me Complexe enzymatique
Amino Imidazole Carboxylase
X synthtase
H3PO4

Succinyl Amino Imidazole


Carboxamide Ribonuclotide (X)

ATP + CO2

ADP + H2O

Ribose-5P

33

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Succinyl Amino Imidazole


Carboxamide Ribonuclotide

Ribose-5P
Adnylsuccinate
Lyase
Amino Imidazole Carboxamide
Ribonuclotide

Ribose-5P

Fumarate

Amino Imidazole
Carboxamide
Ribonuclotide

R
Ribose-5P
3me

Complexe enzymatique
T
Formyl Transfrase
IMP Cyclohydrolase
H2O

THF-CHO

THF

Inosine monophosphate
IMP
IMP AMP et GMP

Ribose-5P

Catabolisme des purines

34

16/10/2014

ATP

IMP

ADP

AMP

XMP

GTP

GMP

GDP

Nuclotidases

Guanosine

Adnosine

Nuclosidases

5-PRPP

Hypoxanthine
Xanthine
Oxydase

HGPRT
ase

Guanine

Adnine

Xanthine
Xanthine
Oxydase

Acide urique

IMP

Biosynthse des pyrimidines

Biosynthse de lacide Dihydro-Orotique


Complexe
Enzymatique I

Bicarbonate Asp

Dans le cytoplasme

Dihydro-Orotate

Carbamyl-P synthtase (cytoplasmique)


Aspartate Carbamyl Transfrase
Dihydro-orotase

35

16/10/2014

Passage dans la mitochondrie

Formation de lacide Orotique


Sous laction dune Dihydro-Orotate
Dshydrognase

Dihydro-Orotate

Acide Orotique

Formation de lUMP Dans le cytoplasme


Complexe enzymatique II
Phosphoribosyl Trasfrase
Dcarboxylase

5-PRPP

UMP
Uridine Monophsphate

36

16/10/2014

Mtabolisme des porphyrines


Biosynthse de lhme de lHb
lHb
Hmoglobine
Htroprotine ttramrique

2 chaines
2 chaines
4 hmes

2
1
2

Premire tape de la synthse de lhme:


Synthse du delta aminolvulinate (ALA)

Succinyl-CoA
ALA
synthtase

ALA
synthtase

NH3+

CO2

CoA-SH

Gly

-ALA

tapes suivantes: -ALA x2

-ALA Dshydratase

Porphobilinogne (PBG)x4
PBG Dsaminase

Pr-Uroporphyrinogne
URO-gne III synthtase

Uroporphyrinogne III
URO-gne III Dcarboxylase

Coproporphyrinogne III
COPROgne Oxydase

Protoporphyrinogne IX
PROTOgne IX Oxydase

Porphyries
Dficit de lune
des enzymes

Protoporphyrine IX
Frrochlatase

Fe2+

Hme

37

16/10/2014

Porphobilinogne dsaminase
Uroporphyrinogne III synthtase

Uroporphyrinogne III

Protoporphyrinogne

Protoporphyrine

38

16/10/2014

Ferrochlatase

Protoporphyrine

Hme

Catabolisme de lHme

Bilirubine

Noyau
pyrrol
Produite essentiellement partir de lhme au niveau
du systme rticuloendothlial
liaison lalbumine
Glucuroconjuge par le foie
limine par la bille

Catabolisme des acides amins


soufrs
Voir Biosynthse de la Cystine

39

16/10/2014

Mtabolisme des
acides amins soufrs

ATP

Ser

MAT

Mthionine

Substrat

THF
Gly

Dimthylglycine

Vit B6

SAM

BHMT

MT

MS

Mthylne
THF

Btane

Vit B12

Mthyle
THF

MTHFR

SAH

Substrat-CH3

Homocystine
Vit B6

CBS

Cystathionine
Vit B6
Cystase

Protines

Glutathion

Cystine

Sulfate + CO2

Taurine

Cystine
sulfinate

Cystine
Cystine dioxygnase
+

O2
NADPH

NADP+
-CG

-CG
AT

AT

Glu

Glu

Sulfinyl-pyruvate

-mercaptopyruvate

PAPS

SO4

SO2

Pyruvate

Adnine

Sulfphate
Actif
-O

40