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PHARMACOCINETIQUE

QUALITATIVE
Pr My El Abbes FAOUZI
LABORATROIRE DE PHARMACOLOGIE
ET DE TOXICOLOGIE
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
-RABAT-

La pharmacologie

Pharmacodynamie

Action
du mdicament sur
lorganisme

Pharmacocintique

Action
de lorganisme sur
le mdicament

Les tapes de la gense dun effet


Principe actif
administr
Bactries
Parasites

ABSORPTION

Concentrations
Plasma

Concentrations
Biophase

Interactions
Cibles
pharmacologiques

DISTRIBUTION
ELIMINATION

PHARMACOCINETIQUE

Action
cellulaire

Rponse
fonctionne

PHARMACODYNAMIE

DEFINITION
Discipline qui a pour objet ltude descriptive et

quantitative du devenir du mdicament dans


lorganisme auquel il est administr.
Cest litinraire que va suivre le mdicament depuis
linstant o le mdicament est ingr par le malade
jusquau moment o il est totalement limin de
lorganisme.
BUT
Concevoir un schma thrapeutique : doses
administrer et le rythme.
Lobjectif est raliser un schma pour atteindre et
maintenir les concentrations efficaces non toxiques du
mdicament au niveau du site daction
pharmacologique : BIOPHASE

1ere tape : Rsorption


Pour atteindre son site daction , le mdicament doit passer par la

circulation sanguine gnrale.


Il doit franchir la barrire gastro-intestinale. Seule une partie de
mdicament franchi cette barrire. Ceci exprime le coefficient de
rsorption fraction ou pourcentage de la dose administre ayant
t rsorbe .
Le mdicament rsorb va ensuite passer dans la circulation porte,
et peut subir un effet de premier passage hpatique : processus
par lequel le mdicament rsorb par voie orale subit une
mtabolisation et une limination plus au moins importante
loccasion de son premier passage dans le foie prcdant son
arrive dans la circulation gnrale .

Le mdicament peut donc tre transform par les hpatocytes, cet


effet de premier passage dtermine donc la quantit du
mdicament qui atteint vraiment la circulation gnrale.
Le coefficient de rsorption et cet effet de premier passage
dterminent donc la fraction du mdicament qui atteint la
circulation gnrale aprs administration , ce qui est la dfinition
de la BIODISPONIBILITE.

2me tape :
Le mdicament se trouve dans la circulation gnrale, il va donc

rpartir dans lorganisme : cest la phase de distribution.


Cette distribution peut se faire :
1-au niveau des diffrents constituants sanguins.
rythrocytes
Protines plasmatiques (albumine)
La fixation protique est importante connatre, seule la forme
libre du mdicament tant la forme active pharmacologiquement
2- au niveau des diffrents tissus et organes.

Le foie et les reins en raison de leur fonction mtabolisme et


dexcrtion sont des organes trs avides de mdicament.

3me tape :
Le mdicament va ensuite subir diffrentes transformation dans
lorganisme. Limportance du phnomne de mtabolisation
sexprimer par la clairance mtabolique capacit dpuration
dune substance par unit de temps au niveau dun organe

4me tape :
Le mdicament va donc sliminer de lorganisme par diffrents
mcanismes.
Pour tudier toutes ces tapes, on dosera le mdicament
chances de temps rptes, puis on pourra essayer de
quantifier tous ces phnomnes par le calcul des paramtres
pharmacocintiques

Chez lanimal tout sera facilit par le fait que lon pourra
mesurer la quantit de principe actif dans nimporte quel
organe, nimporte quel instant.
Au contraire chez lhomme, il faudra se contenter de dosages
sanguins et urinaires.
Ces paramtres pharmacocintiques serviront :
En pharmacocintique clinique : (pour ajuster les posologies en
fonctions des paramtres obtenus).
- pour ajuster le schma posologique en fonction de la vitesse
dlimination de la substance (rythme dadministration) (pour les
produits faible marge thrapeutique)
- pour dterminer la posologie en fonction de ltat physiologique de
lindividu (age, sexe, patrimoine gntique)
- pour dterminer la posologie en fonction de ltat pathologique :
insuffisance rnale, hpatique

Paramtres pharmacocintiques
Etapes

Paramtres PK

1 - Absorption

1 - Biodisponibilit

2-

2 - Volume de distribution,

Distribution

% de liaison aux protines plasmatiques

3 - Mtabolisme

3,4 - Clairance

4 - Excrtion/Elimination

4 Temps de demi-vie

La pharmacocintique clinique dans le


dossier dAMM (ADSP) va donc se situer
au cours des 4 phases des essais du
mdicament.

Place de pharmacocintique humaine dans les essais cliniques des


nouveaux mdicaments
Essais de Phase I
But gnral : dtecter les effets indsirables ou toxiques qui
apparaissent en fonction de la dose.
A ce moment seul les rsultats chez lanimal sont disponibles, les
essais de phase I constitue la premire valuation chez l homme
On va commencer par une posologie trs faible (1/100 de la dose
donnant des effets toxiques chez lespce animale la plus sensible) et
augmenter trs progressivement cette dose, en sarrtant la premire
qui donne un effet indsirable.
Ces effets seront fait chez le sujet sain en gnral (sauf pour les
produits trs toxiques : cytostatiques.
A chaque dose une tude pharmacocintique sera faite et on
recherchera

En dose unique :
dterminer les principaux paramtres pharmacocintiques (demivie, Vd) et identifier les mtabolites.
de voir si au cours de lescalade des doses, il ny a pas de
modification des paramtres pharmacocintiques : la demi-vie elle est
la mme
existe t-il un mtabolisme saturable et quelle dose survient t il.
La pharmacocintique sera relie la survenue des effets indsirables.
Elle conditionne en fonction des rsultats cliniques qui suivent :
quelles posologies, quel rythme dadministration, quelles voies
dadministration.

Phase II :
But gnral : Recherche de lefficacit thrapeutique, et du meilleurs

mode dadministration chez lhomme.


Elle seffectue chez un nombre restreint de patient, sur une dure
limite dans le temps.
La posologie utilises sera en fonction des rsultats de phase I.
On utilise des doses ritres
Recherche de lefficacit thrapeutique : choix de la posologie

adquate (dose, rythme), intervalle thrapeutique.


Choix du meilleur mode dadministration, choix de la voie et
surtout de la meilleur forme galnique qui assure la meilleure
biodisponibilit

Essais de phase III


But gnral : cest la priode des effets comparatifs par rapport un

traitement de valeur reconnue


Nombres plus important de patients.
La pharmacocintique ici vient en complment par la mesure des
concentrations plasmatiques du PA pour valider ou non une
inefficacit apparente (et apporter la preuve de la prise rgulire du
mdicament)
La pharmacocintique ce niveau permettra aussi :
damliorer la posologie (affiner surtout)
de suivre le mtabolisme au cours du traitement chronique
(accumulation du PA)
dvaluer les interactions pharmacocintiques.
de suivre les modifications en fonction des tats pathologiques (IR,
IH) et de lge (enfant- personne ge)

Phase IV :
Ces essais sont effectus aprs commercialisation sur une vaste chelle

(essais multicentrique) dans des conditions normales dutilisation


notamment pour mettre en vidence et lucider les effets indsirables
non reconnus dans les essais cliniques de dure limite.
La pharmacocintique permettra de comprendre ces effets indsirables
(exemple : mauvaise limination dun PA chez un type de patients).

NATURES DES MEMBRANES BIOLOGIQUES


Aprs son administration, le mdicament doit franchir des barrires.

Les unes sparent le milieu intrieur (muqueuses digestives et


respiratoires, glomrule rnal, placenta), les autres divisent le milieu
intrieur en compartiments (endothlium vasculaires, membranes
plasmatiques des cellules, barrire hmato-encphalique)
I- LES MEMRANES LIPODES
On distingue 3 types de barrires :
Les membranes lipodes : Pour franchir ces membranes, les molcules
mdicamenteuses doivent dabord se solubiliser dans les constituants
lipidiques. Le transfert est dautant plus rapide et complet que la
molcule mdicamenteuse a un coefficient de partage lev et prsente
un moindre degr dionisation

Le coefficient de partage P mesure laffinit respective

dune substance pour les phases organiques et aqueuses.


P = Solubilit en phase organique/Solubilit en phase
aqueuse
Ce type de transfert porte le nom de diffusion passive.
Cette dernire intervient
- dans la rsorption digestive (barrire digestive)
- excrtion urinaire
- barrire hmato-encphalique
- passage materno-ftal (barrire placentaire)

II- LES MEMRANES POREUSES


Ce sont des ultrafiltres qui laissent diffuser librement leau et les

petites molcules dissoutes, mais elles empchent le passage des


macromolcules et des mdicaments lis aux protines plasmatiques.
III- LES MEMRANES AVEC SYSTEME DE TRANSPORT
Ces systmes fonctionnent grce la prsence dans la membrane
cellulaire dune macromolcule transporteuse laquelle se lie
rversiblement la molcule transporte. Ces systmes sont saturables,
slectifs et son le sige de phnomne de comptition. Ce transport
peut tre passif diffusion facilite) ou actif contre un gradient de
concentration.

Facteurs qui influencent la vitesse et le taux de labsorption des


mdicaments administrs oralement
I - Facteurs gastro-intestinaux :
1- Site dabsorption :
Intestin grle > estomac > colon
Cest le lieu privilgi de la rsorption des mdicaments ceci pour 4
raisons :
limportance de la surface dchange
dbit sanguin
la bile : les sels biliaires et les phospholipides agissent comme des produits
participant labsorption des substances trs liposolubles.
Les transporteurs : ils sont localiss essentiellement dans lintestin .

Motilit gastro-intestinale :
Temps de contact : (ex : diarrhe)
Vitesse de vidange de lestomac
La diminution de la vidange entrane une diminution de
labsorption des mdicaments et vice-versa
La vidange est acclre par :
La faim
lexercice physique
le volume : la vidange est proportionnelle au volume intragastrique
do prise conseille dun grand verre deau : aide la dissolution mais
acclration du transit vers lintestin
certains mdicaments (Primpran)

La vidange est diminue par :


lmotion
la douleur
les repas chaux en particulier ceux riches en lipides.
Certains mdicaments :morphiniques, amphtamine
3- pH de lestomac ou de lintestin :
Le rle de lestomac est de digrer les protides par lintermdiaire de la
pepsine qui ncessite un milieu acide,
pH 1.5 jeun jusqu 3.5 au moment des repas.
Ce pH favorise labsorption des acides faibles puisquil favorise la
forme non ionise, mais il est aussi un facteur qui nuit la dissolution
des formes galniques solide.

4-Dbit sanguin

Le dbit sanguin est de lordre de 250 ml/min au niveau de


lestomac , et aux environs de 1000 ml/min au niveau de lintestin
chez lhomme au repos.
5- Mucine
Elle donne une consistance visqueuse aux sucs intestinaux.
Elle possde un rle protecteur pour la muqueuse intestinale.
La scrtion est faible jeun et est stimule lors des repas.
La teneur en mucine est augmente notamment par la prsence de
substances irritantes contenues dans lalimentation (ou dans les
mdicaments). Il peut en rsulter une diminution de rsorption de
quelques PA..

6- Enzymes intestinales : Inhibition de monoamine oxydase dans la

muqueuse digestive permet une augmentation de labsorption de qq


mdicaments.
7- Bactries intestinales :
Peuvent soient activer ou inactiver labsorption.
8- Sels biliaires :
Au moment des repas , la dcharge se fait dans lintestin toutes les 30
minutes pendant 2 3 heures.

Une forte scrtion biliaire prolonge le transit intestinal et permet de favoriser

la dissolution de certains molcules.


La scrtion biliaire est en mesure de complexer certains mdicaments,
neutralisant ainsi leurs rsorption.
9 Rgime
10- Maladies intestinales.

B- Facteurs mdicamenteux :

1-Caractristiques physico-chimiques :
(libration du principe actif)
la vitesse de libration dun PA est donc influence par sa forme
galnique. En thorie, elle dcrot selon le schma suivant :
solution aqueuse suspension poudre capsule comprim
comprim enrobe comprim retard
le dlitement est fonction de la forme galnique et des excipients, la
libration du PA est conditionne par sa solubilit dans le milieu et
par sa vitesse de dissolution.
2-Concentration du mdicament :
Plus la concentration du mdicament est importante plus
labsorption augmente si cest un phnomne de diffusion.

DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME


Aprs la distribution le mdicament se trouve dans le sang sous forme libre ou

lie aux protines.


Du milieu sanguin on assiste sa distribution aux diffrents organes ainsi
quau rcepteur pour produire leffet pharmacologique recherch.
En effet, le sang circule travers les tissus et un quilibre stablit entre la
concentration plasmatique du mdicament libre et les diffrentes
concentrations tissulaires. La concentration dune substance dans le plasma est
considre comme proportionnelle sa concentration au niveau des sites
daction.

I Volume apparent de distribution (Vd)


Le Vd dune substance est le volume dans lequel la totalit de la substance

serait uniformment distribue pour donner la concentration plasmatique


observe. Il est exprim en litre.
Certains mdicaments ont un volume de distribution voisin dun espace

liquidien tel que le plasma, leau extracellulaire ou leau totale.


Pour dautres mdicaments, la valeur du Vd est trs importante et elle peut
illustre le ct virtuel du Vd.

VOLUME DE DISTRIBUTION
Becher
(de 2 litres)

Becher + charbon actif


(adsorbe les molcules)

Dose = 20 mg

Dose = 20 mg

Cp = 10 mg/L

Cp = 2 m

n=10

n
plasma = 1 L
tissu = 1 L

n=10

n=8

Vd = 2 L

n=8

Vd = 10 L

II- Distribution dans les tissus


La distribution dun mdicament est dfinie par sa

liposolubilit, son degr dionisation et par son statut de


liaison aux protines plasmatiques.
Lirrigation vasculaire joue un rle trs important dans la
rpartition dune substance. Les mdicaments se
concentrent plus dans les organes richement irrigus
1-Distribution dans les graisses
Les mdicaments solubles dans les lipides vont se localiser
au niveau des tissus adipeux en fonction de leur coefficient
de partage huile/eau
Le tissu adipeux peut tre un rservoir pour les
mdicaments liposolubles qui seront dans un deuxime
temps, redistribu vers le plasma.

2- Distribution des mdicaments partiellement ioniss


Au pH physiologique du sang et des cellules, seule la fraction non

ionise du mdicament peut pntrer dans la cellule et un quilibre


stablit en fonction du pKa du mdicament et des pH intra et
extracellulaires.
Toute variation du pH intracellulaire ou extracellulaire va
saccompagner dun dplacement des mdicaments entre
leau intra et extracellulaires
3- Distribution des mdicaments partiellement lis aux protines
Seule la forme libre du mdicament est diffusible travers les
membranes, la forme lie est considre comme une forme de
stockage.
La diffusion du mdicament du secteur plasmatique au secteur
tissulaire est fonction des affinits.
Plus laffinit aux protines tissulaires est importantes, meilleure sera
la diffusion

4-Distribution particulires
Les liaisons entre les mdicaments et les tissus peuvent tre complexe ,

cest le cas de la combinaison de certains mdicaments avec lADN, de


la fixation des phnotiazines aux mlanines des yeux (responsables de
rtinopathies) et la fixation des ttracyclines au tissu osseux et
lmail dentaire (responsable chez le jeune enfant dune coloration
jaune dfinitive des dents).
III Distribution en fonction du territoire :
1-La barrire hmato-encphalique
La BHE est une entit qui joue un rle important dans la protection du
SNC contre la toxicit de substances mdicamenteuses ou toxiques.
Cette barrire comprend 3 membranes (encphalique, Mninge et
Meningo encphalique) qui vont limiter les changes entre le sang
dune part et le LCR et lencphale dautre part.
Les substances liposolubles et non ionises passent facilement. Une
drogue peut aussi traverser cette barrire, mais sa vitesse de
pntration peut tre tellement faible quelle natteindra jamais les
concentrations thrapeutiques.

2- Le passage transplacentaire :
La nutrition du foetus, ainsi que llimination de ses dchets

mtaboliques seffectuent par lintermdiaire du placenta. La prsence


dans le sang maternel de molcules trangres lorganisme, pose le
problme de la permabilit du placenta aux substances thrapeutiques
et de ses consquences cliniques sur le ftus.
Le placenta est une membrane lipode, le passage des mdicaments se
fait par diffusion passive.
Le placenta ne peut tre considr comme une vritable barrire, tous
les mdicaments des degrs divers, peuvent tre tratogne pour le
ftus.
Certains sont formellement contre indiqus, les autres ne doivent tre
prescrits quen cas de ncessit absolue.

3-La barrire mammaire


Le transfert des drogues entre le plasma et le lait se fait

pas diffusion passive. Le pH du lait tant lgrement


infrieur au pH plasmatique, les mdicaments bases
faibles vont avoir des concentrations dans le lait gales
ou suprieurs celles du plasma alors que les acides
faibles ont des concentrations, dans le lait, gales ou
infrieures celle du plasma.
La signification clinique du passage des mdicaments
dans le lait maternel dpend de la quantit de drogue
qui est pass, de la quantit de lait ingr par le
nourrisson, de la frquence des tts et de la rsorption
de la drogue par le tractus gastro-intestinal du
nourrisson.

Mtabolisme des mdicaments


Principaux tissus responsables du mtabolisme des xnobiotiques : surtout le foie
mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc.

Phase I

Phase II

Introduction ou exposition
dun groupe ractif

Ractions de conjugaison

hydrosolubilit
Rsultat du passage par les deux phases :
- production dun driv conjugu hautement soluble qui rend
llimination rnale possible (en particulier par scrtion tubulaire
active pour certains conjugus anioniques)

Le terme biotransformation dsigne les diverses


modifications chimiques que subissent les mdicaments
dans lorganisme
pour donner naissance des mtabolites.
Les biotransformations des mdicaments sont
essentiellement effectues grce aux enzymes, mais
certaines dentres elles se font sans intervention
denzymes, par exemple une hydrolyse en milieu acide ou
alcalin.
Certains
mdicaments
ne
subissent
pas
de
biotransformations dans lorganisme et sont limins tels
quels, mais la plupart en subissent et ont un ou plusieurs
mtabolites, parfois plus que dix.

Chaque mtabolite M1, M2, M3, form partir du


mdicament M peut tre plus au moins actif, plus ou moins
toxique que le mdicaments M, il peu avoir des proprits
diffrentes voire antagonistes de celle du mdicament.
Les biotransformations sont des ractions de dfense de
lorganisme qui conduisent des molcules moins toxiques
et moins actives que la molcule initiale.
Lorsque le mdicament est administr est inactif et que son
mtabolite est actif, il est considr comme une prodrogue.

I -PHASE I : OXYDATION

La phase I comporte les biostransformations dont le


mcanisme ractionnel implique une oxydation sans que
celle-ci soit toujours apparente dans le produit final.
Elle comporte de ractions dhydroxylation :
(R ROH, R pouvant tre aliphatique ou aromatique)
Un trs grand nombre de ractions doxydation sont
catalyses par le cytochrome P-450.
Le cytochrome constitue une famille disoenzymes fer,
mtabolisant prfrentiellement tel ou tel type de
mdicament. Les changements du degr
doxydorduction du fer sont lorigine des
biotransformations catalyses par lenzyme.

PHASE II, CONJUGAISONS

La phase II comporte des ractions de conjugaisons,


soit par lacide glucuronique (glucuronoconjugaison),
la glycine (glycoconjugaison) ou par le sultafe
(sulfoconjugaison catalyse par des sulfotransfrases)
ou encore lactate (actylation catalyse par des Nactyl transfrases)
R-OH R-O- acide glucuronique
(glucuronoconjugaison)
R-NH2 R-NH-COCH3 (actylation)
R-OH R-O-SO3- (sulfatation)

Lactivit de certaines enzymes impliques dans les


biotransformations peut tre diffrente selon les individus et chez
les mmes individus selon quils prennent ou non certains
mdicaments.
Diffrences lies au malade :
1- Dorigine gntique :
Tous les individus nont pas le mme quipement enzymatique
et la vitesse de mtabolisation des mdicaments peut sen
ressentir.
Ladministration de certains mdicaments et le suivi de leur
mtabolisme permettent dapprcier les particularits mtaboliques
des malades. Lexemple le plus cit est celui lactylation de
lisoniazide : cher les actyleurs rapides sa demi-vie est de une
heure et chez les actyleurs lents de trois heures.

2-Dorigine physiologique :
Lactivit des enzymes peut varier au cours du
dveloppement. Chez le nouveau-n et plus encore le
prmatur, la mtabolisation des mdicaments peut tre plus
lente que chez ladulte
3- Dorigine pathologique :
Une atteinte hpatique svre peut ralentir la mtabolisation
de certains mdicaments.

B- Diffrences lies la prise de mdicaments :


Lactivit des enzymes peut tre modifie par la prise de
certains mdicaments. On observe soit une inhibition soit
une induction.
Inhibition enzymatique :
Linhibition peut tre recherche ou fortuite, et dans ce
cas elle est souvent indsirable.
Linduction enzymatique peut avoir comme consquences
la perte ou la diminution defficacit du mdicament

ELIMINATION
Les mdicaments sliminent essentiellement dans lurine et la bile.
A- Elimination rnale :
Elle se fait par plusieurs mcanismes :
1-Filtrations glomrulaires :
Le glomrule se comporte comme un filtre non slectif qui laisse
passer toutes les substances dont le PM < 65000.
Le PM des mdicaments ntant pas le facteur limitant, leur filtration
glomrulaire est essentiellement lie leur degr de fixation aux
protines plasmatiques, plus ils sont lis, moins ils sont filtrs.

2-Scrtion tubulaire :
La scrtion tubulaire seffectue au niveau du tube proximal est un
processus actif.
En gnral cette scrtion est indpendante de la liaison du
mdicament aux protines.

3-Rabsorption tubulaire :
La rabsorption tubulaire consiste dans le passage dune molcule
de la lumire du nphron vers le sang.
Llimination rnale est rduite au cours de linsuffisance rnale et
saltre avec lge.
La connaissance de la clairance plasmatique de la cratinine permet
dvaluer le degr dinsuffisance rnale et de rduire la posologie
des mdicaments limination rnale prdominante comme les
antibiotiques du groupe des aminosides.

B- Excrtion biliaire :
Le mdicament vhicul par la bile, se retrouvera dans le duodnum et
sera limin par les fcs (matire fcale) ou rabsorb, ce qui
occasionnera un cycle entro-hpatique.
C- Elimination pulmonaire :
Cette voie ne concerne que trs peu de mdicaments. Il sagit de
produits volatils comme certains anesthsiques gnraux (lhalothane :
60% est limin dans lair expir) et les antiseptiques pulmonaires
comme leucalyptol.
Llimination de lalcool par voie pulmonaire est mise profit pour en
dduire la concentration plasmatique correspondante (alcootest).

Autres voies dlimination :


Elimination lacte :
Lexcrtion des mdicaments dans le lait ne constitue quune voie
accessoire dlimination pour les femmes, mais peut constituer un
danger pour le nouveau-n.
Prescrire les mdicaments la mre : Problme est de savoir sil faut
interrompre lallaitement dune manire transitoire ou dfinitive.
Elimination sudorale :
La sueur peut contenir des traces de substances telles que : liode, le
brome, acide salicylique, des sulfamides, des oligo-lments mais on
ne dispose pas de donnes quantitatives, mais elle est ncessaire par
rapport llimination rnale, hpatique et pulmonaire.

Mthodes artificielles dlimination :


En cas dintoxication
Elimination digestive provoque :
a- le lavage gastrique
b- la diarrhe provoque, ou lavement : quand le toxique est prsent
en grande quantit dans lintestin : bismuth.
Elimination rnale acclre :
Deux faons :
1-Modification du pH de lurine : alcalinisation pour favoriser
llimination des acides.
2-Diurse osmotique par la perfusion de solution hypermolaire
(manitol).
Elimination artificielle : (hmodialyse)