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Universit Mohammed V - Rabat

Facult de Mdecine et de Pharmacie


Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie

Pr.Y. CHERRAH

Mdicaments et grossesse

Pr. S. SERRAGUI

Objectifs du cours
Dans le cadre dune automdication ou dune prescription mdicale, le
pharmacien dofficine est amen :
conseiller la femme enceinte
communiquer sur le risque mdicamenteux pendant la
grossesse
1- Connatre le risque mdicamenteux sur le ftus
2- Connatre les particularits de la pharmacocintique des mdicaments
chez la femme enceinte.
3- Connatre les rgles de maniement du mdicament chez la femme
enceinte.

4- Etre capable de trouver et dinterprter linformation ncessaire pour


valuer le risque dun mdicament chez la femme enceinte.

Plan
1-Introduction

2-Dfinitions
3-Effets tratognes des mdicaments

4-Mthode dvaluation du risque des mdicaments chez la femme


enceinte
5-Balance Bnfice/Risque
6-Prescription en cours de grossesse
7-Exemples de mdicaments tratognes

Introduction (1)

La prise de mdicaments au cours de la grossesse suscite une


certaine inquitude chez les femmes enceintes et le corps mdical :
On ne parle plus de barrire placentaire protectrice au
profit de celle dun placenta zone dchanges entre la mre et le
ftus.
Lvaluation du risque, sa gestion et lapprciation du rapport
bnfice-risque, sont toujours peu aises dans le domaine de la
grossesse

Introduction (2)
La notion de nocivit des agents
exognes en cours de grossesse est
apprhende d une manire diffrente
depuis l affaire du Thalidomide (1962) :
hypnotique-sdatif
Utilis de 1957 1962, 12000 cas de malformations
recenss : malformations des membres,
anomalies cardiaques et rnales

Introduction (3)
Taux de base des malformations congnitales:
cause inconnue : 65 70%
maladies hrditaires : 10 20%
mdicaments et toxiques chimiques : 4 5%

aberrations chromosomiques : 3 5%

La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais


100% de malformations. Au pire: 20 30%.

Introduction (4)
Les problmes poss par la prescription des mdicaments la
femme enceinte se posent dans deux situations :
la grossesse est connue : quel mdicament peut-on utiliser ?
la grossesse nest pas connue : quel risque pourrait
comporter la prise dun mdicament ?
Tout mdicament administr la mre peut avoir des rpercussions
immdiates ou lointaines sur le foetus.
Le mme mdicament va agir simultanment sur deux personnes
dont les capacits physiologiques et mtaboliques sont trs diffrentes.

Introduction (5)
Afin de mieux apprhender les principes de la tratogense
mdicamenteuse, il convient de dfinir les principaux termes qui sy
rattachent :
1-Phases du dveloppement humain
2-Anomalie du dveloppement humain, malformation
congnitale
3-Tratologie, agents tratognes

Dfinitions
Phases du dveloppement humain
1-La priode pri-implantatoire : stend de la conception jusquau
12e jour de grossesse. Elle correspond limplantation du blastocyte
dans lendomtre.
2-La priode embryonnaire : stend du 13e au 56e jour postconceptionnel, soit de la 4e la 10e SA. Cette phase du
dveloppement est marque par la mise en place de lensemble des
organes (lorganogense).
3-La priode foetale : dbute au 57e jour post-conceptionnel et
sachve laccouchement. Elle est associe la croissance, la
maturation et la fonctionnalisation des organes

Dfinitions
Malformations congnitales
1-Une anomalie du dveloppement : Toute anomalie mtabolique,

morphologique ou fonctionnelle de lembryon ou du foetus.

2-Une malformation congnitale : une anomalie morphologique dun


organe ou dune rgion du corps rsultant dun processus anormal du
dveloppement, prsente la naissance mme si elle nest pas
apparente ou immdiatement dcelable
3-Une malformation majeure : une anomalie morphologique
interfrant srieusement avec la viabilit, la qualit de vie, le bien-tre
physique ou lacceptabilit sociale.
4-Une malformation mineure : une malformation sans consquence
mdicale ou cosmtique importante

Dfinitions
Agents tratognes
1-Un mdicament tratogne est un facteur capable de provoquer
des anomalies congnitales en modifiant le dveloppement
embryonnaire ou ftal
2-Les tratognes puissants, exceptionnels, sont associs une
frquence de malformations de lordre de 20 30 % (thalidomide,
lnalidomide, isotrtinone, acitrtine)
3-Les tratognes moins puissants sont associs une frquence
de malformations de lordre de 6 10 % (acide valproque, lithium,
antivitamines K) ou un risque accru de malformations spcifiques
sans augmentation du risque global de malformations majeures
(carbamazpine, misoprostol)

Effets Tratognes des mdicaments


Leffet tratogne dun md :
est dose dpendant : plus la dose dun mdicament
tratogne augmente, plus les atteintes sont attendues, frquentes et
svres.
dpend de sa capacit atteindre les tissus en
dveloppement
lge gestationnel
Particularits de lunit fto-placentaire
les caractristiques physicochimiques de la
molcule
Particularits pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tratognes des mdicaments


Leffet tratogne dun md :
est dose dpendant : plus la dose dun mdicament
tratogne augmente, plus les atteintes sont attendues, frquentes et
svres.
dpend de sa capacit atteindre les tissus en
dveloppement
lge gestationnel
Particularits de lunit fto-placentaire
les caractristiques physicochimiques de la
molcule
Particularits pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tratognes des mdicaments


Priodes risque pendant la vie intra-utrine (1)
1-Priode pri-implantatoire (J0 J12):
changes pauvres avec la mre
On peut penser que le rle des mdicaments est faible
Mais : la loi du tout ou rien sapplique : soit le mdicament
na aucun effet, soit il entrane la mort de lembryon
2-Priode embryonnaire 2 premiers mois (J13-J56) :
Organogense
le risque tratogne est majeur et il nexiste pas de scurit
absolue

Effets Tratognes des mdicaments


Priodes risque pendant la vie intra-utrine (2)
3- Priode ftale (fin 2e mois accouchement) :
Priode de croissance, de maturation histologique et enzymatique

Agression pendant cette priode peut entraner


Anomalies fonctionnelles temporaires ou dfinitives
Cancrogense distance
Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles dceler la
naissance mais peuvent apparaitre distance avec le dveloppement
psychomoteur de lenfant

Effets Tratognes des mdicaments


Priodes risque pendant la vie intra-utrine (3)
Certains mdicaments ont des effets indsirables bien connus chez
le ftus et ne doivent pas tre administrs au cours de toute la priode
ftale.
Exemples :
les ttracyclines se fixent sur les os et les bauches
dentaires en induisant des anomalies dentaires ;
les aminosides prsentent une importante ototoxicit avec
un risque de surdit ;
les hormones entranent des risques dinduire une
pathologie endocrinienne

Effets Tratognes des mdicaments


Priode nonatale (1)

Pendant la vie intra-utrine lorganisme maternel est lorgane


purateur du ftus
A la naissance lenfant est seul avec ses fonctions dpuration
partiellement matures
vie dlimination est 2 4 fois plus longue chez le NN que chez
ladulte
encore plus long chez le prmatur
Il faut le prvoir laccouchement

Effets potentiels dun mdicament en fonction de la priode de


dveloppement

Effets Tratognes des mdicaments


Leffet tratogne dun md :
est dose dpendant : plus la dose dun mdicament
tratogne augmente, plus les atteintes sont attendues, frquentes et
svres.
dpend de sa capacit atteindre les tissus en
dveloppement
lge gestationnel
Particularits de lunit fto-placentaire
les caractristiques physicochimiques de la
molcule
Particularits pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tratognes des mdicaments


Particularits de lunit foeto-placentaire (1)
1- Le placenta
prsente une surface dchange materno-ftale considrable
qui augmente pendant toute la dure de la grossesse (10 m2)
Critres identiques ceux des autres passages
transmembranaires : diffusion simple essentiellement, donc le passage
augmente avec :
le petit poids molculaire (<600)
le faible degr dionisation
la liposolubilit
la vascularisation placentaire
Ex de molcules qui ne passent pas travers le placenta : hparine,
insuline
Tout mdicament administr la mre traverse le placenta et peut
avoir des rpercussions immdiates ou lointaines sur l'embryon, le ftus
et le nouveau-n

Effets Tratognes des mdicaments


Particularits de lunit foeto-placentaire (2)
2- Le ftus :
Llimination des mdicaments se fait par la mre

3- Le nouveau-n :
Fonctions hpatiques et rnales immatures
Demi-vie dlimination plus leve, liaison aux protines plasmatiques
plus faible
Fraction libre du mdicament plus leve

Effets Tratognes des mdicaments


Leffet tratogne dun md :
est dose dpendant : plus la dose dun mdicament
tratogne augmente, plus les atteintes sont attendues, frquentes et
svres.
dpend de sa capacit atteindre les tissus en
dveloppement
lge gestationnel
Particularits de lunit fto-placentaire
les caractristiques physicochimiques de la
molcule (cours Pharmacocintique qualitative)
Particularits pharmacologiques en cours de
grossesse

Effets Tratognes des mdicaments


Particularits pharmacologiques en cours de grossesse (1)
Absorption gastro-intestinale :
Augmentation du temps de vidange gastrique et du
pristaltisme intestinal
Augmentation du pH gastrique
Vomissements

Distribution :
Fortement modifie en raison de :
laugmentation du volume circulant de 40 50 %
l accroissement du compartiment aqueux intra et extracellulaire.
Consquence essentielle : dilution des substances et augmentation
du volume de distribution (et donc de la demi-vie dlimination)
des produits.

Effets Tratognes des mdicaments


Particularits pharmacologiques en cours de grossesse (2)
Metabolisme :
Peu modifi

Elimination :
Elimination rnale trs augmente (en raison dune acclration
de la filtration glomrulaire et de lexcrtion, dues laugmentation
du dbit cardiaque

Mthode dvaluation du risque


des mdicaments chez la femme enceinte
Les femmes enceintes sont systmatiquement exclues des essais
cliniques pour des considrations thiques videntes.
Les donnes relatives la tratognicit dun md est en fonction
de :
Donnes animales constituent donc souvent la seule source
dinformations disponible lors de la mise sur le march dun
mdicament
Observations cliniques isoles qui constituent les seules
donnes humaines disponibles dans les annes suivant la
commercialisation dun mdicament

Mthode dvaluation du risque


des mdicaments chez la femme enceinte
Donnes animales (1)
Les essais de toxicit pour la reproduction font partie des tudes
prcliniques exiges pour lobtention dune autorisation de mise sur le
march (AMM).
Ils ont pour buts de :
identifier un risque tratogne majeur,
valuer une relation dose-effet,
tudier un mcanisme de tratognicit.
Etudes conduites chez 2 espces animales :
un rongeur : rat le plus souvent
un non rongeur : lapin le plus souvent

Mthode dvaluation du risque


des mdicaments chez la femme enceinte
Donnes animales (2)
Interprtation des donnes animales :
non tratogne chez lanimal : rassurant

effet malformatif chez lanimal :


pas de corrlation systmatique entre lanimal et
lhomme
attitude de prudence
pas dinterruption systmatique de la grossesse
surveillance prnatale oriente

Mthode dvaluation du risque


des mdicaments chez la femme enceinte
Observations cliniques
Elles ont une valeur dalerte
La plupart des agents tratognes chez lHomme connus aujourdhui
a t identifie grce la notification dobservations isoles par les
professionnels de sant :
Registres et bases de donnes : Les registres de
malformations, de grossesse et de naissances
Les tudes pidmiologiques qui ont pour objectif dvaluer
une association entre une exposition mdicamenteuse et la survenue de
malformations.

Balance Bnfice / Risque


Un risque connu nest pas toujours quantifiable (mthotrexate)
Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont
trs peu nombreuses :
Alcoolisme chronique
Thalidomide
Anticancreux (mthotrexate ) et radiothrapie
Certains mdicaments peuvent prsenter un risque malformatif mais
sont indispensables (pathologies chroniques) : diabte, pilepsie
Mais avec le diagnostic antnatal, on peut dpister dventuelles
anomalies en cours de grossesse

Prescription en cours de grossesse


4 conduites tenir dans le dictionnaire Vidal :
1-Utilisation possible ou envisageable : fonction de la quantit
et qualit des donnes humaines et de la priode concerne par les
donnes
2-Utilisation viter par prcaution : donnes parcellaires mais
pas dlment inquitant

3-Utilisation dconseille : suspicion (homme ou animal)


confirmer ou infirmer
4-Utilisation contre-indique : RISQUE PROUV CHEZ
LHOMME. Si bnfice maternel ++ (mdicament indispensable sans
alternative thrapeutique)

Les mdicaments tratognes (1)

Mdicaments tratognes proscrire pendant au moins les 2


premiers mois de grossesse, et si possible au-del, sauf
indication exceptionnelle :
Antipileptiques : Acide valproque : frquence leve de
malformations et diminution du QI chez les enfants exposs in utero
Anti acniques : Isotrtinone, Acitrtine
Antimitotiques : Mthotrexate, Cyclophosphamide
Antiulcreux : Misoprostol
Thalidomide

Les mdicaments tratognes (2)


Mdicaments tratognes utilisables en cours de grossesse en
labsence dalternative thrapeutique plus sre :
Ces mdicaments peuvent tre utiliss en cours de grossesse malgr
leurs effets tratognes connus en raison de leur bnfice
thrapeutique et dune possibilit de surveillance prnatale.
Certains autres antipileptiques :Carbamazpine,
Phnobarbital, Topiramate
Lithium
Anticoagulants oraux (AVK) : Warfarine, Acnocoumarol ,
Fluindione
Carbimazole
Centre de Rfrence sur les Agents Tratognes (CRAT)

Mdicaments contre-indiqus
pendant la vie ftale
Contre-indication pendant cette priode en raison deffets ftaux
ou nonatals graves (sans effet malformatif) de ces mdicaments :
Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et inhibiteurs de
Cox2 : Ibuprofne, Ktoprofne
Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et antagonistes
de langiotensine 2 : Captopril, Enalapril, Losartan