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IMPUTABILITE : CONCEPT DE

BASE ET METHODES

IMPUTABILITE : CONCEPT DE
BASE ET METHODES

Limputabilit: est le nom qui correspond ladjectif


Imputable synonyme dattribuable .

Limputation: est le nom qui correspond au verbe imputer


(du latin imputare : porter au compte de

En Pharmacovigilance
Limputabilit
est
lvaluation
clinique
systmatise du lien causal susceptible
dexister entre un vnement indsirable et
ladministration dun mdicament.

FINALITS / INTERET
Classer un vnement indsirable comme tant un effet
indsirable: Validation
Examiner de faon
approfondie la relation causale
(recherche dune preuve)
Dclencher un Signal: quantifier limpact
indsirable sur la sant publique

de cet effet

Constituer un support scientifique pour une prise de


dcision
Assurer la reproductibilit afin de permettre aux
utilisateurs dune mme mthode de parler le mme
langage

PROBLMATIQUE DE LAFFIRMATION
DE LA CAUSALIT

Absence de spcificit des ractions dclenches


par les mdicaments
Difficult de prouver limplication du mdicament
Difficult daffirmer par oui
relation de cause effet

ou non la

La relation entre la qualit de la notification et le


score dimputabilit obtenu

Influence des donnes bibliographiques

LMENTS PRENDRE EN
CONSIDRATION

Physiopathologie de la maladie
Les diffrentes tiologies de cette maladie
Le mcanisme daction du mdicament
Les donnes pharmacocintiques du mdicament

CRITRES DIAGNOSTIQUES
Critres de
jugement
Smiologiques
Chronologiques

Effet Indsirable
Absence de spcificit
Dlai dapparition des symptmes aprs
introduction du mdicament
volution aprs arrt du mdicament
(Dechallenge)
volution aprs Radministration du
mdicament (Rechallenge)

Confirmation par des


Peu dExamens complmentaires disponibles:
examens paracliniques Dosages plasmatiques, AC spcifiques
Elimination des
Diagnostics
diffrentiels

la cause mdicamenteuse est un


diagnostic dlimination

CRITRES SMIOLOGIQUES

Absence de spcificit
Quel est le mcanisme physiopathologique de
cette pathologie
Quelles sont les tiologies possibles
Quel est le mcanisme daction du mdicament

CRITRES CHRONOLOGIQUES

Comment apparat, volue et disparat leffet


indsirable en fonction de la prise et de larrt
du mdicament
Temps ncessaire pour le dveloppement de cet
effet indsirable
Quelles sont les donnes pharmacocintiques du
mdicament: Pic plasmatique, la demi-vie
dlimination.

CHRONOLOGIE DES EVENEMENTS

Prise dun mdicament


(challenge)
Apparition dun EIM
Arrt du mdicament
(dechallenge)
Rgression de lEIM
Radministration du mdicament
(Rechallenge)
Rapparition de lEIM

CONFIRMATION PAR DES EXAMENS


PARACLINIQUES

Distinguer les examens complmentaires qui:

Confirment ltiologie mdicamenteuse (STP)

Prsument de la cause mdicamenteuse (AutoAc)

AC spcifiques

BIBLIOGRAPHIE : nest pas un critre de


diagnostic

La description de cas semblables dans la


littrature ne signifie pas que pour le cas prsent
il sagit dun EIM

Labsence de description de cas semblables dans


la littrature ne signifie pas quil ne sagit pas
dun EIM

AFFIRMATION DE LA CAUSALIT

Le mdicament est-il responsable de cet vnement ?


La rponse ne peut tre : OUI ou NON
Plusieurs rponses possibles:
Le mdicament est la cause .. : la relation de cause
effet est certaine
Le mdicament peut tre une cause ..: la relation
de cause effet est probable
Le mdicament a contribu lapparition : la
relation de cause effet est possible
La cause mdicamenteuse est peu probable ou
exclue: la relation de cause effet est douteuse

NCESSIT DE MESURER LE DEGR


RESPONSABILIT DU MDICAMENT

DE

tablir des tables de dcision: critres de


jugement
tablir des Scores pour chaque critre:
quantifier
le degr de responsabilit du
mdicament

TROIS APPROCHES
Type de
Mthodes

Description
Approche

Avantages
Inconvnients

Jugement
dexperts

Expert apporte son


jugement
Sur le cas observ

Approche
Subjective
Non
standardise

Probabilits

Algorithmes

Reproductibilit

Non

Thorme de
Bayes:
probabilit
conditionnelle
(incidence maladie
avec ou sans
mdicament +
critres imputation)

Utilisation en
routine
impossible

Oui

Arbres de dcision :
appui sur des
critres de
jugement

Simplicit
Standardise
Utilisation en
routine possible

dpendent de la
fiabilit et de la
validit des
Critres

Exemples
de
Mthodes
Analyse
classique du
clinicien

Mthode
Bayesienne

Emanuelli
Venulet
Kramer
Naranjo
Franaise

UTILISATION DES METHODES DANS LE MONDE


Mthode

Pays

OMS

Singapour
Argentine
Sude
Autriche
Isral
Iran
Allemagne
Tanzanie

OMS et Naranjo

Serbie

3.3

OMS et Karch
Lasagna

Nouvelle Zlande

3.3

Naranjo

Mexico

3.3

Mthode
Franaise

Algrie

Karch Lasagna

Espagne

3.3

Aucune Mthode

Irlande

3.3

Total

Bulgarie
Chili
Ukraine
Uruguay
Croatie
Suisse
Cuba

Tunisie

Canada
Colombie
Turquie
Brsil
Islande
Malaisie
Sri Lanka

Maroc

30

73.3

10

100

METHODE FRANCAISE
Elabore en 1978 par J. Dangoumou, J.C. Evreux et
J. Jouglard
Ractualise en 1985 par B. Bgaud, J.C. Evreux; J.
Jouglard et Lagier.
Rvise en 2011
Envisage sparment limputabilit intrinsque et
l imputabilit extrinsque.
Permet de rduire les distorsions dinterprtation
par les utilisateurs et facilite les comparaisons
internationales.

METHODE FRANCAISE
LIMPUTABILITE INTRINSEQUE

A partir des donnes de


patient

lobservation du

o tablit la relation de cause effet entre chaque


mdicament pris par un malade donn et la
survenue dun vnement clinique ou para
clinique dtermin
o Doit tre tablie de manire indpendante pour
chaque mdicament pris par le malade avant la
survenue de lvnement
o nest pas influence par le degr dimputabilit
des mdicaments associs

METHODE FRANCAISE

L IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Repose sur sept critres rpartis


en deux groupes:
Critres chronologiques (3)
Critres smiologiques (4)

METHODE FRANCAISE

LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C)

1. Dlai de survenue Evnement Indsirable par


rapport la prise du mdicament
2. Evolution de lvnement indsirable aprs arrt
du mdicament
3. Radministration du mdicament

METHODE FRANCAISE

1.DLAI DE SURVENUE DE LVNEMENT (scores)

Trs suggestif: ex: choc anaphylactique aprs


quelques minutes

Incompatible: dlai insuffisant pour que lvnement


apparaisse ; vnement apparu avant prise mdicament

Compatible: autres cas

METHODE FRANCAISE

2.VOLUTION DE LVNEMENT APRS LARRT


DU MDICAMENT (DCHALLENGE)

Evolution Suggestive
Evolution Non concluante
Evolution Non suggestive

METHODE FRANCAISE
Evolution suggestive :
Rgression de lvnement larrt du mdicament

Evolution Non concluante:


-lorsqu'il n'est pas tabli de relation entre la rgression de
l'vnement et l'arrt du traitement (rgression retarde
par rapport larrt)
-ou provoque par un traitement symptomatique non
spcifique rput efficace sur ces troubles,
-ou volution inconnue,
-ou recul insuffisant
-ou lsions de type irrversible
-ou mdicament non arrt
-ou survenue dun dcs

METHODE FRANCAISE
Evolution Non suggestive
allant lencontre du rle du mdicament
absence de rgression dun vnement de
type rversible (cytolyse hpatique ne rgresse
pas aprs un dlai de 30 jours )

ou rgression complte malgr la poursuite


du mdicament

METHODE FRANCAISE

INFLUENCE DUNE VENTUELLE REXPOSITION


AU MDICAMENT (RECHALLENGE)

R+ : radministration positive, lvnement rcidive,


R0 : radministration non faite ou non valuable
R- : radministration ngative, lvnement ne rcidive pas

METHODE FRANCAISE
LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C)

DELAI DE SURVENUE

Rechallenge

Trs suggestif

Compatible

R(+) R(0) R(-)

R(+) R(0) R(-)

Incompatible

EVOLUTION
- Suggestive

C3 C3

C1 C3

C2

C1

C0

- Non concluante

C3 C2

C1 C3

C1

C1

C0

- Non suggestive

C1 C1

C1 C1

C1

C0

C0

C3 : Chronologie vraisemblable
C2 : Chronologie plausible
C1 : Chronologie douteuse
C0 : Chronologie incompatible

METHODE FRANCAISE

CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)


1. Existence ou non dune explication pharmacologique
(mcanisme d action)
2. Autres
explications
diffrentiels)

possibles

(diagnostics

3. Existence dexamen de laboratoire ou dexplorations


spcifiques prouvant la cause mdicamenteuse
4. Facteurs favorisants

METHODE FRANCAISE
CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)
S E M I O L O G I E
Evocatrice du rle du
mdicament ou facteurs
favorisants

Test spcifique

L (+)

Cause non
Absente
mdicamenteuse
Possible
(ou non
recherche)
S3 : Smiologie vraisemblable
S2 : Smiologie plausible
S1 : Smiologie douteuse

L (0)

L (-)

S3

S3

S3

S2

Autres situations

L (+)

L (0)

L(-)

S1

S3

S2

S1

S1

S3

S1

S1

METHODE FRANCAISE

SCORE DIMPUTABILITE INTRINSEQUE

Les rsultats des 2 tables de dcision


prcdentes servent dentre

une

troisime

donne

limputabilit

table

finale

qui

intrinsque avec 5 scores

possibles de I0 I4.

METHODE FRANCAISE
SCORE DIMPUTABILITE INTRINSEQUE
SEMIOLOGIE

CHRONOLOGI
E

S1

S2

S3

C0

I0

I0

I0

C1

I1

I1

I3

C2

I1

I2

I3

C3

I3

I3

I4

L'association des critres chronologiques et smiologiques permet de dterminer le


score d'imputabilit intrinsque I :
- I4 : imputabilit trs vraisemblable
- I3 : imputabilit vraisemblable
- I2 : imputabilit plausible
- I1 : imputabilit douteuse
- I0 : imputabilit incompatible

METHODE FRANCAISE
IMPUTABILITE EXTRINSEQUE
B3: Effet notoire:
Dictionnaire des mdicaments
Vidal, Martindale
Meylers Side Effect

B2 : Effet non notoire dans les documents usuels, publi 1


ou 2 fois avec une smiologie relativement diffrente ou
rapport avec un mdicament voisin
B1 : Effet non dcrit conformment aux dfinitions de B3
ou de B2
B0 : Effet paraissant tout fait nouveau aprs une
recherche exhaustive

IMPUTABILITE : CONCEPT DE
BASE ET METHODES
REUNIONS DE CONSENSUS de Benichou

Harmonisation
et
standardisation
des
dfinitions et des critres dvaluation des
ractions indsirables par systme (experts
Franais) concernant :

Atteinte hpatique
Cytopnies granuleuses ou plaquettaires
Insuffisance Rnale
Pneumopathie interstitielle
Purpura vasculaire
Photosensibilit

Exemple de cas clinique


M.H.A g de 50 ans souffre de tremblements des
extrmits dans le cadre de la maladie de
Parkinson, pour lesquels il a t mis sous Artane
5 mg raison 1 cp 3/j.
Quatre jours aprs , il prsente une rtention
urinaire. Aprs sondage, le traitement fut chang.
Il na plus refait de globe vsical.

METHODE FRANCAISE
LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C)

DELAI DE SURVENUE

Rechallenge

Trs suggestif

Compatible

R(+) R(0) R(-)

R(+) R(0) R(-)

Incompatible

EVOLUTION
- Suggestive

C3 C3

C1 C3

C2

C1

C0

- Non concluante

C3 C2

C1 C3

C1

C1

C0

- Non suggestive

C1 C1

C1 C1

C1

C0

C0

C3 : Chronologie vraisemblable
C2 : Chronologie plausible
C1 : Chronologie douteuse
C0 : Chronologie incompatible

METHODE FRANCAISE
CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)
S E M I O L O G I E
Evocatrice du rle du
mdicament ou facteurs
favorisants

Test spcifique

L (+)

Cause non
Absente
mdicamenteuse
Possible
(ou non
recherche)
S3 : Smiologie vraisemblable
S2 : Smiologie plausible
S1 : Smiologie douteuse

L (0)

L (-)

S3

S3

S3

S2

Autres situations

L (+)

L (0)

L(-)

S1

S3

S2

S1

S1

S3

S1

S1

METHODE FRANCAISE
SCORE DIMPUTABILITE INTRINSEQUE

CHRONOLOGIE

SEMIOLOGIE

C0

S1
I0

S2
I0

S3
I0

C1

I1

I1

I3

C2

I1

I2

I3

C3

I3

I3

I4

L'association des critres chronologiques et smiologiques permet de dterminer le


score d'imputabilit intrinsque I :
- I4 : imputabilit trs vraisemblable
- I3 : imputabilit vraisemblable
- I2 : imputabilit plausible
- I1 : imputabilit douteuse
- I0 : imputabilit incompatible

lments de rponse
IMPUTABILITE INTRINSEQUE
Score Chronologique C1
- Dlai compatible
- volution non concluante :traitement non spcifique
- Radministration na pas t faite
Score Smiologique S2
- Symptomatologie vocatrice du rle du mdicament :
mcanisme pharmacologique
- Diagnostics diffrentiels non tays +++
- Examen fiable prouvant la causalit mdicamenteuse non
effectu/ non disponible
o Score Imputabilit Intrinsque I1 : La Relation de cause effet est douteuse

lments de rponse
IMPUTABILITE EXTRINSEQUE
EIM dcrit dans les documents de base
Score dimputabilit extrinsque : B3
Mcanisme: effet de type A
- pharmacologique en rapport avec lactivit
anticholinergique du produit
- dose dpendant
- selon le Vidal : posologie recommande pour le traitement
anti-parkinsonien : 10 mg par jour

Formulation de la rponse
Le Centre Marocain de Pharmacovigilance a le plaisir de vous remercier pour
votre collaboration qui a port sur la notification du cas de Mr H.A g de 50
ans qui a prsent une rtention aigue durine concidant avec la prise de
Artane.
Limputabilit du cas selon la mthode Franaise, a rvl une relation de
cause effet douteuse car les diagnostiques diffrentiels nont pas t tays.
Vu lage du patient, une pathologie urologique doit tre carte.
Selon les donnes bibliographiques, la rtention aigue durines induite par
Artane relve de lactivit anticholinergique du mdicament. Il sagit donc
dun effet dose dpendant, qui peut se corriger par la diminution de la
posologie de Artane. En effet, selon les recommandations du Vidal, la
posologie prconise pour les sujets gs est de 10 mg par jour.
En restant votre disposition pour plus dinformations, veuillez cher collgue
recevoir lexpression de ma considration .