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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA.

CENTRO UNIVERSITARIO DEL SUR CUNSUR.


BIOQUIMICA
LICDA. NUVY BOSCH

REPORTE DE LABORATORIO
CASO CLINICO
ANEMIA MEGALOBLASTICA

KARLA ARACELY SAMAYOA MAYORGA


201341145
WALTER GABRIEL FERNNDEZ LEMUS
201344154
JANSSI ABIGAIL ORTIZ MRIDA
201344149
JOSELYN AYME HERNNDEZ GOLON
201344459
DUNIA EUNICE ABIGAIL MONTEPEQUE CABALLEROS
201344981

ESCUINTLA 9 DE FEBRERO DEL 2015

INTRODUCCION.
El siguiente caso clnico est basado en las bases bioqumicas del desarrollo de la
anemia Megaloblstica producida por la carencia nutricional de vitamina B12 o
cido flico. Describiendo las causas, consecuencias y enfermedades de las
deficiencias de vitamina B12 y cido flico. Explicando la importancia de estas en
el metabolismo, describimos los mecanismos de accin de las coenzimas
derivadas de la vitamina B12 y las reacciones en las que participan. Describiendo
las relaciones existente y cmo actan entre si las coenzimas de B12 y los folatos.

1. Describa los pasos del metabolismo normal de la vitamina B-12 y folatos


en nuestro organismo. Incluyendo absorcin, transporte, almacenamiento
y excrecin.
En la estructura qumica del cido flico estn involucradas la 2 amino-4 hidroxi-6
metil pteridina, el cido paminobenzoico y el cido glutmico

Estructura qumica del cido flico.


La forma coenzimtica es el cido tetrahidroflico (FH 4), que acta como
transportador intermediario de fragmentos de un tomo de carbono como grupos
hidroxilo, formilo, metilo y formimio.11
Los folatos metablicamente activos son poliglutamatos. La glutamilacin permite
la acumulacin intracelular porque no son capaces de atravesar las membranas
celulares y facilitar las reacciones intermedias entre los sitios catalticos en
complejos multienzimticos y en enzimas multifuncionales.12
La cobalamina posee un sistema de anillo de corrina unidos a un tomo de cobalto
central, constituyendo una configuracin planar. Por debajo del plano se une al
tomo de cobalto el ribonucletido 5,6 dimetilbenzimidazol al tomo de carbono y
por encima se une a los grupos funcionales metilo, adenosilo, hidroxilo y al grupo
cianuro. El principal vitmero del plasma es la metilcobalamina y en los tejidos se
encuentra principalmente la adenosilcobalamina13,14

Estructura qumica de la cobalamina o vitamia B 12.


Una importante funcin de la vitamina B 12 es la transferencia de fragmentos de un
tomo de carbono, como los grupos metilo e hidroxilo. Adems participa en el
intercambio 1,2 de un tomo de hidrgeno por el grupo funcional X del tomo de
carbono adyacente.11
Absorcin, transporte y almacenamiento
cido flico
La mayora de los folatos en los alimentos estn presentes principalmente como
poliglutamatos, que son menos absorbidos que los monoglutamatos. El
monoglutamato se obtiene mediante la hidrlisis del poliglutamato de la dieta por
la folato hidrolasa (Zn dependiente), en la superficie del borde ciliado de las
clulas de la mucosa yeyunal.12
Una protena de membrana interacta con el folato en la internalizacin del
complejo receptor-monoglutamato; dentro del enterocito es poliglutamado, con lo
cual se retiene dentro de la clula, se mantiene un gradiente de concentracin
para la toma de ms folato y est disponible en las reacciones dependientes del
folato. Subsecuentemente para ser liberado en la circulacin portal es convertido
de nuevo a monoglutamato, se metila y reduce dando metiltetrahidrofolato (metilFH4)15,16

Absorcin y transporte del cido flico y la cobalamina.


En el plasma la mitad del folato est libre y el resto est unido inespecficamente a
la albmina. Su toma intracelular puede estar mediada por receptores especficos
tisulares.17
Este mecanismo explica la absorcin del folato libre de la dieta, sin embargo, en la
leche est fundamentalmente unido a una protena y ste complejo protena-folato
es absorbido intacto en gran parte en el ileum por un mecanismo diferente al
sistema de transporte activo de absorcin del folato libre. La disponibilidad
biolgica del folato en la leche o del folato de las dietas a las cuales se les ha
aadido leche es considerablemente mayor que el folato libre.1
El hgado almacena el folato en forma reducida y conjugada o lo convierte en
metil-FH4 que es secretado en la bilis y reabsorbido en la mucosa intestinal,
estando disponible para los tejidos ex-trahepticos. Los tejidos extrahepticos
acumulan folato a concentraciones por encima del plasma por desmetilacin y
formacin de poliglutamatos.1
La circulacin enteroheptica del folato es equivalente a aproximadamente un
tercio de la ingestin diettica; sin embargo, hay poca prdida fecal de folato, la
absorcin yeyunal es un proceso muy eficiente y la excrecin fecal se produce
fundamentalmente por la sntesis de la flora intestinal, no reflejando la ingestin.16
Se estima que slo la mitad del folato total de la dieta est disponible para ser
absorbido. La coccin de los alimentos en grandes volmenes de lquido destruye
el folato de los vegetales verdes y de la carne. Hasta el 90 % del folato se puede
destruir por esta va, tambin se pueden perder as cantidades significativas de
cobalamina.6

Vitamina B12
La vitamina B12 slo resulta sintetizada por los microorganismos y puede
adquirirse por la ingestin de carnes en las cuales ya existe acumulada la vitamina
y por la ingestin de vegetales contaminados con microorganismos.
Bajo condiciones fisiolgicas hay 3 tipos de protenas que se unen a la vitamina
B12 para su absorcin: la haptocorrina, el factor intrnseco y la transcobalamina. La
cobalamina casi nunca se encuentra libre sino conjugada con alguna de estas
protenas.13
La vitamina es liberada de los alimentos por la accin de los cidos y la pepsina
del estmago, aqu se une con la haptocorrina secretada en la saliva con una
afinidad que persiste al pH cido del jugo gstrico. En el duodeno la haptocorrina
se hidroliza por las enzimas pancreticas y la cobalamina se une al factor
intrnseco secretado del estmago, que presumiblemente la envuelve
protegindola de las enzimas proteolticas. Este complejo es absorbido por un
receptor especfico en el ileum. La unin al receptor capacita al complejo factor
intrnseco-B12 entrar en las clulas entricas; dentro de la clula el factor intrnseco
se degrada y la cobalamina es liberada, unindose a la transcobalamina II la cual
la transporta a la circulacin portal1,13-15

Vas metablicas en las que participan el cido flico y la cobalamina.

Aunque la transcobalamina II es un pool metablicamente importante de vitamina


B12 en el plasma por ser el transportador de la vitamina a los tejidos extrahepticos
metablicamente activos (mdula sea y cerebro principalmente), sta representa
slo el 20 % del total circulante; cerca del 80 % de la vitamina B 12 est unida a la
transcobalamina I y III.1,18
La transcobalamina I parece actuar como almacn de la vitamina con una larga
vida media de 7 a 10 d y no parece estar envuelta en la toma tisular o transporte
intertisular de vitamina. La transcobalamina III es rpidamente aclarada por el
hgado con una vida media de 5 min, y parece proveer un mecanismo para
regresar vitamina B12 y sus metabolitos de los tejidos perifricos a el hgado, que
es el rgano fundamental de almacenamiento.1,5,10
Existe poca informacin acerca de su biodisponibilidad en las fuentes dietticas.

2. Describa como se relaciona el metabolismo de la vitamina b12 y el cido


flico
El cido flico y la vitamina B12 o cobalamina son vitaminas con una estrecha
interrelacin metablica en la sntesis de nucletidos purnicos y pirimidnicos y en
la metilacin de la homocistena donde se obtiene metionina.1-5
La malnutricin es la causa ms comn de la deficiencia de cido flico y
cobalamina, afectando grandes reas de Asia y Africa en las cuales se considera
que de un cuarto a la mitad de algunas de estas poblaciones son probablemente
deficientes.6-8
La magnitud real de la deficiencia de folato no es bien conocida y la mayora de
las cifras estn derivadas de la frecuencia de anemia en el embarazo. En las
sociedades occidentales aproximadamente el 10 % de la poblacin tiene dietas
inadecuadas, teniendo mayor incidencia en mujeres, ancianos y personas
institucionalizadas. La deficiencia de cobalamina tiene mayor incidencia en los
vegetarianos estrictos; en aos recientes la ingestin de carne roja en los pases
desarrollados ha disminuido en el 25 % o ms de la cantidad total y sta se ha
sustituido por carne blanca que es una fuente pobre de cobalamina.1,6
Los hallazgos ms comunes asociados con la deficiencia de vitamina B 12 son la
anemia megaloblstica y trastornos de nervios perifricos y mdula espinal. Los
trastornos psiquitricos depresivos son ms frecuentes en la deficiencia de folato,
y raramente se encuentran presentes trastornos en los nervios perifricos y
mdula. La demencia es igualmente comn en ambas deficiencias.9,10
En Cuba las determinaciones de cido flico y vitamina B 12 se han realizado en
pacientes del Instituto de Hematologa e Inmunologa y del Hospital

Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras." Es importante realizar un trabajo integral


en la prevencin de la deficiencia de estas vitaminas en la poblacin mediante la
informacin de su funcin metablica y de las formas de adquirirlas a travs de
una dieta adecuada.
3. En qu consiste la trampa de folatos
La forma que se acumula en una deficiencia de B12 es el N5-metil-THF, por las
dos razones siguientes: 1) sin B12, el N5-metil-THF no puede ceder su grupo
metilo para formar metil-B12; 2) ste es el nico camino por el cual el N5-metilTHF puede reciclarse para dar de nuevo THF. As, antes o despus, una parte
importante del folato del organismo termina en este punto y se hace intil. En el
siguiente problema se trata, en mayor profundidad, la reaccin que requiere N5metil-THF.
4. Enumere causas que pueden provocar deficiencia de vitamina B12 en
un individuo, explique cada una de ellas.

Insuficiencia diettica.
La deficiencia de esta vitamina se da frecuentemente en las personas que
tienen dietas vegetarianas estrictas. Debido a que evitan los alimentos ricos
en vitamina B12 como lo es el pescado y todos los productos animales
como la leche, los quesos y los huevos. Estas restricciones dietticas son
usualmente voluntarias y estn basadas en consideraciones religiosas,
ticas o de salud. Las restricciones dietticas tienen que ser de muchos
aos para producir deficiencia de cobalaminas.

Desrdenes gstricos.
Alteracin en el factor intrnseco: La vitamina B12 necesita unirse a una
protena en el estmago llamada Factor Intrnseco (FI) para poder
absorberse en el leon terminal. Cuando hay falta de excrecin de FI, se
produce Anemia Perniciosa. Existe tambin la anemia perniciosa congnita,
que se debe al fallo en la secrecin de FI, pero sin alteracin del estmago;
en estos casos, la deficiencia de cobalaminas aparece en los primeros aos
de vida, aunque puede retrasarse hasta la segunda dcada.

Defectos ileales.
La mal absorcin congnita de cobalaminas se diagnostica usualmente en
los primeros aos de vida, y se piensa que es producto de un defecto en el
receptor ileal del complejo vitamina B12-FI. Por otro lado, despus de una
extirpacin quirrgica del leon, no hay lugar en donde el complejo vitamina
B12-FI se pueda absorber.

Desrdenes del transporte plasmtico.


Dficit congnito de transcobalamina II: la deficiencia congnita de
transcobalamina II, una protena crucial, produce una deplecin celular
potencialmente letal de cobalamina, que lleva a la anemiamegaloblastica,
susceptibilidad a infecciones y disfuncin inmune en una etapa temprana de
la vida.

Dficit de protena R: Dado que la gran parte de la vobalamina circula en


la sangre unida a la sustancia de unin R, la ausencia de esta sustancia
produce niveles sricos bajos de la vitamina.

5. Cules son las reacciones que requieren coenzimas derivadas de


Vitamina B-12 y de cido flico?
La vitamina B12 y el cido folico participan en la remetilacin de homocisteina a
metionina y en la conversin del metilmalonil-CoA a succinil-CoA. En este caso la
forma coenzima de la vitamina es la 5-desoxiadenosilcobalamina. La anemia
megaloblastica caracterstica de la vitamina B12 probablemente se deba a una
deficiencia secundaria de acido flico. La ausencia de vitamina B12 inhibe la
reaccin y da lugar a la acumulacin de N5-metiletrahidrofolato conocida como la
trampa del tetrahidrofolato.
6. Relacione cada uno de los sntomas y signos del paciente con la
deficiencia vitamnica, explicando dicha relacin desde el punto de
vista bioqumico.
Sntomas

Ataxia: Es un trastorno caracterizado por la disminucin de la capacidad de


coordinar los movimientos. Esta es ocasionada por la deficiencia de
vitamina B12 puede provocar anormalidades neurolgicas lo que hace que
se pierda la coordinacin.

Polineuropata: Dificultad para moverse. Algunos pacientes con niveles


anormales o cercanos al lmite inferior normal de cobalamina srica pueden
desarrollar alteraciones neurolgicas entre ellos neuropatas sin
macrocitosis debido a una deficiencia tisular de cobalaminas, que puede ser
detectada por la elevacin de los niveles sricos de homocistena y cido
metilmalnico.

Perdida del sabor de los alimentos: Esto ocurre debido al mal


funcionamiento de las papilas gustativas por la prdida de sensibilidad del
epitelio en las mismas.

Deposiciones diarreicas: Cuando hay una deficiencia de vitaminas los


inhibidores de molculas de fibra no funcionan por lo tanto la fibra absorbe
agua en una proporcin desmedida.

Mareo: Este sntoma se debe a que la vitamina B 12 ayuda en la absorcin


de nutrientes y ms vitaminas entonces en un mal funcionamiento de la
vitamina B12 no hay buena absorcin de nutrientes por lo que produce
vrtigos y mareos.

Signos

Una mancha atxica: Este es uno de los signos ms tempranos y


comunes de la anemia megaloblstica. Pierde con frecuencia el sentido de
posicin y de la vibracin. Con frecuencia se llega a desarrollar trastornos
de la marcha como en el caso de este paciente que presenta ataxia.

Alteraciones sensitivas principalmente en miembros inferiores: Esto se


debe a la deficiencia de cobalaminas que producen una desminielizacin
discontinua, difusa y progresiva de los cordones dorsales y laterales de la
mdula espinal y la corteza cerebral. Los rasgos caractersticos de esta
disfuncin neurolgica son su distribucin simtrica y distal,
fundamentalmente en manos y pies.

Lengua lisa y brillante: Esto se debe a la existencia de una perturbacin


en la absorcin de los nutrientes (hierro, vitamina B12 y cido flico), que
conlleva a una alteracin del trofismo de la lengua, presentando
alteraciones en su tamao, movilidad, color, textura y atrofia de las papilas

7) Cuales son los valores normales de vitamina B-12 en el plasma?


Los valores normales del nivel de vitamina B12 en el plasma deben estar
comprendidos entre 100 y 600 pmol/l o entre 130 y 800 ng/l
En cuales tejidos y en qu formas qumicas se encuentra?
Se encuentra en el hgado de animales en tres formas: metilcobalamina,
adenosilcobalamina e hidroxicobalamina.

Fig. 2. Estructura qumica de la cobalamina o vitamia B 12


8) Como se diferencia clnicamente una deficiencia de folatos de una
deficiencia de b12?
Deficiencia de folatos: anemia megaloblastica

Prdida del apetito

Diarrea

Parestesias (hormigueo)

entumecimiento

irritabilidad

Palidz u otros cambios en la coloracin de la piel

Cansancio, debilidad, fatiga

Dolores de cabeza

lceras en la boca y en la lengua

de manos y pies, vrtigo,

Deficiencia de vitamina B12: anemia perniciosa


Diarrea o estreimiento
Fatiga, falta de energa o mareo al pararse o hacer esfuerzo
Inapetencia
Piel plida
Problemas de concentracin
Dificultad para respirar, sobre todo durante el ejercicio
Inflamacin y enrojecimiento de la lengua o encas que sangran
El dao a nervios causado por deficiencia de vitamina B12 que ha estado
presente por mucho tiempo abarca:
confusin o cambio en el estado mental (demencia) en casos graves o
avanzados
Depresin
Prdida del equilibrio
Hormigueo y entumecimiento de manos y pies
9) A qu se le llama anemia perniciosa?
Es una disminucin en los glbulos rojos y esto se debe a la falta de factor
intrnseco (FI) en el estomago, esto impide absorber apropiadamente la vitamina
B12 en el leon terminal. La falta de FI tambin puede estar producida por ciruga
gstrica.

10) Cmo se confirma el diagnstico de anemia perniciosa?


Ya que la anemia perniciosa se debe a la falta o mal absorcin de la vitamina B12
esta puede diagnosticarse mediante anlisis sanguneos sistemticos para la
deteccin de anemia, los megaloblastos (globulos rojos grandes) se observan
cuando se examina al microscopio una muestra de sangre. Asi mismo, pueden
detectarse cambios en los globulos blancos y en las plaquetas, sobre todo cuando
una persona ha padecido anemia durante mucho tiempo. Se mide la cantidad de
vitamina B12 presente en la sangre, al confirmarse el dficit de esta pueden
realizarse otros anlisis para detectar la causa. Estos anlisis se drigen
habitualmente al factor intrnseco (protena producida en el estomago, que luego
transporta la vitamina hasta el ileon y la ayuda a atravesar su pared y para a la
sangre). Primero, se suele extraer una muestra de sangre para comprobar la

presencia de anticuerpos contra el factor intrnseco, que se detectan en


aproximadamente el 60 al 90% de las personas que padecen anemia perniciosa.
Segundo, se lleva a cabo un anlisis, de modo mas especifico del estomago. Para
ello se introduce por la nariz un tubo flexible y delgado, llamado sonda
nasogstrica, que para por la garganta y entra en el estomago. Luego se inyecta
pentagastrina (hormona que estimula la secrecin del FI) en una vena. Finalmente
se extrae una muestra del contenido del estomago y se analiza la concentracin
del factor intrnseco.
11) Cul es el tratamiento para la anemia perniciosa?
El objetivo del tratamiento es incrementar los niveles de vitamina B12.
El tratamiento consiste en una inyeccin de vitamina B12 una vez al mes.
Para la deficiencia de vitamina B12 o anemia perniciosa, se han usado
dosis diarias de 300-10.000 (microgramos) de cianocobalamina. Sin
embargo, cierta evidencia sugiere que la dosis oral mas eficaz es entre 6471032 microgramos/dia.
Para algunas personas las tabletas de altas dosis de vitamina B12 tomadas
por via oral funcionan bien y las inyecciones no son necesarias. Tambin se
puede administrar un cierto tipo de vitamina B12 a travez de la nariz.

Las personas mayores de 50 aos deben comer alimentos enriquecidos con


vitamina B12 o bien, se han usado dosis de 25-100 microgramos/dia para
mantener los niveles de vitamina B12, por ser pacientes con edad avanzada.
12) Cmo explica desde el punto de vista metablico la Homocistinuria y
Aciduria Metilmalnica presente en este paciente?
La vitamina B12 intervine en el reciclado de folatos y en sinstesis de metionina, y
al encontrarse una deficiencia de vitamina B12, no puede producirse la reaccin
de homocisteina a metionina, lo que causa un aumento de los niveles de
homocisteina ocacionando lo que se conoce como Homocistinuria y tambin se
encuentra una deficiencia en la reaccin de metilmalonil-CoA a Succinil-CoA, ya
que utiliza la coenzima Desoxiadenosilcobalamina la cual es causada por la
Aciduria metilmalonica, que es necesaria para la conversin a Metil-Cobalamina,
lo cual es necesario para la reaccin de Homocisteina a metionina.

LISTADO DE DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES.


La anemia perniciosa se observa como resultado secundario de ciertas
enfermedades endocrinas autoinmunes, tales como:
Diabetes tipo 1
Hipoparatiroidismo
Enfermedad de Addison
Hipopituitarismo
Enfermedad de Graves
Tiroiditis crnica
Miastenia grave
Vitligo
Tambin por problemas digestivos o por medicamentos que alteren la absorcin
gstrica como:
Infecciones por Helicobacter pylori
Gastritis crnicas
Enfermedad de Crohn
Vegetarianos estrictos sin consumir suplementos de complejo B12.
Pobreza, desnutricin, Esprue o enfermedad celaca, una dieta pobre en el
embarazo (sobre todo en el primer trimestre), en pacientes bajo tratamientos para
tuberculosis, sobre todo los que toman cido paraaminosalicilico, colchicina,
neomicina.

CONCLUSION

En conclusin con este caso clnico comprendimos cmo funciona el metabolismo


de la vitamina b 12 (cobalamina) y el cido flico, la importancia que tiene cada
una de estas vitaminas para el bien funcionamiento de ciertos rganos como lo es
la medula sea, que a falta de vitamina b12 se reduce drsticamente la absorcin
de folatos derivados del cido flico produciendo asi diferentes patologas como lo
es la anemia megaloblastica .

DEFINICIONES:
Signo: son las manifestaciones objetivas, clnicamente fiables, y observadas en la
exploracin mdica
Ataxia: Trastorno por incoordinacin del movimiento voluntario, pese a estar
conservada la fuerza muscular. Se aplica sobre todo a la marcha.
Coenzimas: Pequeas molculas orgnicas no proteicas que transportan grupos
qumicos entre enzimas. A veces se denominan cosustratos. Estas molculas son
sustratos de las enzimas y no forman parte permanente de la estructura
enzimtica.
Anemia: Es la disminucin de la concentracin de hemoglobina en la sangre. Este
parmetro no es un valor fijo sino que depende de varios factores tales como
edad, sexo y ciertas circunstancias especiales tales como el embarazo.
leon: Seccin final del intestino delgado.
Diagnostico: Anlisis que se realiza para determinar cualquier situacin y cules
son las tendencias. Esta determinacin se realiza sobre la base de datos y hechos
recogidos y ordenados sistemticamente, que permiten juzgar mejor qu es lo que
est pasando
Cobalamina: hace referencia a varias formas de la vitamina B12, que dependen
del ligando axial superior al in de cobalto. Tienen una estructura bsica que
resulta de la unin asimtrica de cuatro anillos pirrlicos, que forman un grupo
macrocclico casi planar (ncleo de corrina) en torno a un in central de cobalto. El
anillo de corrina es similar al anillo porfirnico, que tambin pude ser encontrado en
el grupo hemo, la clorofila y en los citocromos
Esplenomegalia: Aumento del tamao del bazo por encima de los lmites
normales.
Polineuropatas: Disminucin en la capacidad para moverse o sentir debido a un
dao neurolgico.
Plasma: cuarto estado de agregacin de la materia, un estado fluido similar al
estado gaseoso pero en el que determinada proporcin de sus partculas estn
cargadas elctricamente y no poseen equilibrio electromagntico, por eso son

buenos conductores elctricos y sus partculas responden fuertemente a las


interacciones electromagnticas de largo alcance.
Gastrectoma: Se denomina as a la intervencin en la que se reseca el estmago
o parte de l.
Glositis: Es una afeccin en la cual la lengua se hincha y cambia de color, a
menudo haciendo que su superficie tenga una apariencia lisa.
Hemograma: Examen de laboratorio, mediante el cual, en una muestra de sangre
se cuantifican y evalan las concentraciones y formas de glbulos rojos, blancos y
plaquetas, as como la concentracin de hemoglobina.
Veganos: Rgimen alimenticio basado principalmente en el consumo de
productos vegetales excluyendo cualquier producto animal ya sea un derivado.
Ictericia: Es una enfermedad que se desarrolla cuando se acumula en la sangre
una sustancia qumica denominada bilirrubina.
Vagotoma: Operacin para cortar el nervio vago, que causa que el estmago
produzca menos cido.
Factor intrnseco: Es una protena que le ayuda a los intestinos a absorber la vitamina
B12 y lo producen clulas en el revestimiento del estmago

BIBLIOGRAFIA

Harvey R. Bioqumica, 6 ed.

Recibido: 5 de enero de 1999. Aprobado: 14 de abril de 1999.


Lic. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematologa e Inmunologa.
Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba
http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol15_3_99/hih01399.htm

Medicna interna kelley segunda edicin. Editorial medicica panamericana


https://books.google.com.gt/books?id=ouIAEzahQ4C&pg=PA1434&lpg=PA1434&dq=Defectos+ileales&source=bl&ots=bt
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&q=Defectos%20ileales&f=false

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000750.htm

http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/TemasMedicinaInterna/poli
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