Vous êtes sur la page 1sur 72

I .

L O S

M E S A J E R O S
C L U L A S

D E

L A S

A) NECESIDAD DE LA COMUNICACIN CELULAR


UNA DE LAS CARACTERSTICAS ESENCIALES de los seres vivos es su
capacidad de ajustarse a las condiciones que les presenta el medio;
a esta caracterstica se la llama plasticidad. Dicha plasticidad es
vital para las clulas, ya que, de no existir, sus posibilidades de
sobrevivencia seran muy escasas. De hecho, la extincin de una
especie indica que se sobrepas su capacidad de ajuste. Imagnese
por un momento a una clula o a un organismo sencillo en un
medio especfico; ahora, lo colocamos en otro de composicin
diferente. Qu suceder? En primer lugar, el organismo deber
percatarse del cambio y luego realizar los ajustes necesarios para
continuar llevando a cabo sus funciones fundamentales. Ello implica
que tiene la capacidad de "percibir", "escuchar" o "sentir" los
cambios que se producen y de "responder" a ellos.
Si pensamos en organismos ms complejos, como nosotros, por
ejemplo, se ver que las clulas que nos forman se encuentran
rodeadas por un medio (el lquido extracelular o medio interno),
cuya composicin vara, aunque dentro de lmites relativamente
estrechos.
Estas
clulas
tambin estn "escuchando" y
"respondiendo" a dichos cambios. Ahora bien; si consideramos al
individuo como un todo, nos resulta obvio que el conjunto de
clulas que lo forman debe responder en una forma global,
coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en millones
de clulas, dicha coordinacin y armona slo puede lograrse
mediante un amplsimo sistema de comunicacin celular. Pongamos
un ejemplo: imaginemos a un ilustre capitalino gozando de unas
merecidas vacaciones en una de las hermosas playas de nuestra
Repblica Mexicana. Nuestro capitalino est cmodamente
recostado disfrutando del Sol y las bellezas del lugar; de repente,
observa que el oleaje aumenta y que va a ser cubierto por el mar.
Es evidente que no permanecer tranquilo, de inmediato parecer
que los ojos se salen de sus rbitas; la frecuencia y la fuerza de
contraccin de su corazn aumentarn, as como la amplitud de su
respiracin. Instantes despus, har todos los movimientos
necesarios para poner "pies en polvorosa", alejndose del peligro.
Adems, le ocurrirn muchsimos otros cambios, la mayora
totalmente imperceptibles para l, pero sumamente importantes
para permitir la respuesta global de su organismo: aumentar su
tensin arterial, su sudoracin, la concentracin de combustibles
(como los azcares y las grasas) en su sangre, etc. Se dira que casi
la totalidad de sus clulas se enteraron del acontecimiento y
respondieron coordinadamente. Pero cmo se enteraron? Esto
ocurri a travs de una enorme, rpida y compleja red de
comunicacin celular, que se realiza y coordina por medio de dos

grandes sistemas: el sistema nervioso y el sistema hormonal o


endocrino. Ambos operan bsicamente por medio de mensajes
qumicos.
B) TODAS LAS CLULAS SE COMUNICAN?
Cabe aclarar un aspecto importante. Podra pensarse que slo los
organismos complejos, pluricelulares, establecen comunicacin,
pero no es as. Muchos organismos sencillos, unicelulares, tambin
lo hacen. Como en el caso de algunos mohos que pueden vivir tanto
en forma unicelular (amiboidea) como formando estructuras ms
complejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las
condiciones que se les presenten. En este ejemplo, las clulas libres
detectan los cambios en el medio y secretan mensajeros. Estos
mensajeros llegan a otras clulas que, en respuesta, se agregan y
se van diferenciando hasta formar las estructuras del moho.
Decamos anteriormente que en los organismos pluricelulares la
comunicacin se realiza y coordina por medio de dos sistemas: el
nervioso y el endocrino u hormonal. En realidad la interrelacin
entre ambos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno
solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta los
cambios en el medio externo, ajusta el medio interno y permite la
accin de cada clula de forma tal que la respuesta global se
integre. Es ste, pues, el comunicador y coordinador por excelencia.
Sin embargo, considerar que el sistema neuroendocrino slo
interviene en la comunicacin sera un grave error. En realidad hay
comunicacin celular entre todas las clulas y en todos los mbitos
como se ver ms adelante. Por ejemplo, cuando nos enfrentamos
a una infeccin hay una respuesta neuroendocrina global, pero
adems los muy diversos tipos de clulas de nuestro sistema
inmune realizan una enorme labor para combatirla. En esta lucha
participa una intrincadsima red de comunicacin celular.
C) FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIN CELULAR
Ahora se analizarn brevemente las seis principales formas en que
opera la comunicacin celular (ilustradas en la figura I):
I) En el caso de la comunicacin endocrina u hormonal, las clulas
de las glndulas de secrecin interna (como la hipfisis, la tiroides,
los islotes del pncreas, las suprarrenales, los ovarios y los
testculos) vierten su mensajero, es decir, las hormonas, al torrente
circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas circulan por todo
el organismo e interactan con algunas clulas que son "receptoras"
para un mensajero dado, las cuales se llaman "clulas blanco". Ello
indica que el mensajero es selectivo, esto es, que va dirigido
nicamente a algunas clulas que pueden "escucharlo". Ms
adelante se ver de qu depende esta capacidad de "audicin
selectiva" de las clulas.
2) En la neurotransmisin, es decir, la comunicacin qumica a
travs de las clulas nerviosas, las neuronas con sus largos axones

estn muy cercanas a las clulas con las que se comunican. La


membrana externa de la neurona est "casi en contacto" con la
membrana externa de la clula. Este "casi contacto" es una
estructura especializada a la que llamamos sinapsis; en ella hay un
espacio (el espacio sinptico) que separa a una clula de la otra. El
flujo o sentido de la informacin es unidireccional y va de la
neurona, o clula presinptica (que est antes de la sinapsis), a la
clula receptora o postsinptica. En esta forma de comunicacin, la
clula
presinptica
vierte
su
mensaje
(al
cual
llamaremos neurotransmisor) al espacio sinptico, y ste viaja e
interacciona con la clula postsinptica, la cual lo recibe y responde.

Figura 1. Formas de comunicacin por mensajeros qumicos: a)


comunicacin endocrina, b) neurotransmisin, c) neurosecrecin, d)
comunicacin paracrina, e) comunicacin yuxtacrina y f) comunicacin
autocrina.

3) Existe una variedad de comunicacin que es una mezcla de las


dos
anteriores:
la
llamada secrecin
neuroendocrina
o
neurosecrecin. En este caso, una clula formada a partir de tejido
nervioso secreta su mensaje a la circulacin. La neurohormona viaja
en el torrente sanguneo para interaccionar con clulas receptoras o
"blanco".
4) La comunicacin que se produce entre clulas relativamente
cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada
(como es el caso de la sinapsis), recibe el nombre
de paracrina. Esta comunicacin tiene un carcter netamente local.
Pongamos un ejemplo: imagnese que ocurre la ruptura de un
pequeo vaso sanguneo; inmediatamente se produce la liberacin
de algunos compuestos (mensajeros) que ocasionan una agregacin
de plaquetas en el sitio de ruptura. Las plaquetas, a su vez,
secretan una serie de mensajeros que van a producir nuevos
efectos: harn que otras plaquetas se agreguen, favoreciendo la
formacin de un cogulo, y estimularn la contraccin de las clulas
musculares del vaso sanguneo. Todo ello es un organizado sistema
de seales intercelulares tendientes a un fin especfico: impedir la

prdida de sangre. Ntese que se ha hablado de comunicacin entre


varios tipos de clulas: las que cubren la superficie del vaso
sanguneo (endotelio), de las plaquetas y de las clulas musculares
del mismo vaso. Hay muchas otras clulas que participan en este
fenmeno y que para simplificar no se han mencionado. Es un
proceso sencillo, local, y tambin se ha hablado de comunicacin
entre varios tipos de clulas mediante diversos mensajeros. Algunos
de stos son las llamadas hormonas locales o mediadores locales;
se les ha dado el nombre de autacoides (que proviene del
griego autos = propia y akos = remedio, y que pretende dar la idea
de que son sustancias que se producen en el mismo organismo para
su propia curacin o alivio).
5) Comunicacin yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan
Massagu ha dado a una forma de comunicacin que existe entre
clulas adyacentes, donde hay molculas andadas a la cara externa
de la superficie de una clula que hacen contacto con sreceptores
localizados en la membrana de una clula contigua. Es interesante
que, a diferencia de los otros sistemas, este factor est anclado y
por lo tanto no difunde en el medio. Quiz el mejor ejemplo para
ilustrar este tipo de comunicacin es el que ejerce el Factor de
Crecimiento y Transformacin alfa (TGF-a) que como su nombre
indica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y la
diferenciacin de muchas clulas.
6) Por ltimo, existe la autocomunicacin o comunicacin
autocrina, en la que una clula se comunica consigo misma, es
decir, establece una especie de monlogo. Esta forma de
comunicacin podra parecer extraa, pero es muy importante.
Vanse los siguientes ejemplos: a) se coment, algunos prrafos
arriba, que en la neurotransmisin la clula presinptica libera al
mensajero para que acte sobre la clula postsinptica; ahora bien,
este mismo mensajero va a actuar sobre la clula presinptica (o
sea aquella que lo liber) para "avisarle" que todava hay
neurotransmisor en el espacio sinptico y as evitar una nueva
descarga de mensajero; b) algunas clulas que liberan factores de
crecimiento y proliferacin, que actan sobre ellas mismas,
favoreciendo que se multipliquen. En algunos tipos de cncer las
clulas producen estos factores en forma continua, no controlada, lo
cual hace que estas clulas se reproduzcan desordenadamente.
D) EXISTE

UN TIPO
COMUNICACIN CELULAR?

DE

MENSAJERO

PARA

CADA

VARIEDAD

DE

Vale la pena mencionar aqu que las clulas son sumamente


verstiles y eficientes, de modo que una misma sustancia puede
participar en varias de estas formas de comunicacin. Analicemos,
por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina). Esta sustancia
es una hormona producida por la mdula de la glndula suprarrenal
(comunicacin endocrina), pero tambin es un neurotransmisor que
acta sobre clulas postsinpticas (neurotransmisin) y sobre la

misma clula que la liber (comunicacin autocrina en un sentido


general).
Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y
Transformacin alfa al que ya me he referido en un prrafo anterior.
Decamos que este factor se encuentra anclado a la membrana de
algunas clulas para realizar la comunicacin yuxtacrina; sin
embargo, existen condiciones en que la clula lo libera para que
acte no slo sobre la clula inmediata adyacente, sino que difunde
por el medio extracelular para actuar sobre otras clulas cercanas
(comunicacin paracrina). Se podra pensar que la clula ha usado
una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de hecho as
es, aunque esencialmente es uno solo: servir como vehculo de
comunicacin celular.
Otro aspecto interesante es que una misma clula puede ser sujeto
de varios de estos tipos de comunicacin.
E) CMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?
Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden
tener una naturaleza qumica muy variada; sin embargo, se pueden
agrupar en tres clases fundamentales: los lpidos (entre los que se
encuentran los esteroides y las prostaglandinas) los de naturaleza
polipeptdica y las aminas.
Los esteroides son lpidos con una estructura qumica semejante a
la del colesterol (vase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las
diversas glndulas a partir del colesterol. Entre los esteroides ms
importantes tenemos los siguientes: a) las hormonas sexuales
masculinas y femeninas, b) los esteroides producidos por la corteza
de las glndulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la
glucosa (cortisol y cortisona) y el manejo de iones como el sodio y
el potasio (aldosterona), y c) una vitamina que es una prohormona:
la vitamina D o calciferol.

Figura 2. Estructura del colesterol y de dos hormonas, una hormona sexual


femenina (estrona) y otra masculina (testosterona).

En la figura 2 se ilustran las estructuras qumicas del colesterol, de


una hormona sexual femenina y de una hormona sexual masculina.
Estas hormonas se encargan de la maduracin del organismo para
que pueda efectuar sus funciones reproductivas; son en gran parte
responsables de las diferencias que se observan entre machos y
hembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un
experimento sencillo que se realiza frecuentemente en los
laboratorios de enseanza media es administrar hormonas sexuales
masculinas a pollitos de pocos das de nacidos. Lo que se observa
es que despus de algunas semanas se produce en ellos un
desarrollo precoz. No ocurre lo mismo si se administra colesterol u
otra hormona, lo cual nos lleva a una consideracin importante. Si
se observan las estructuras de la figura 2 se notar que existen
muchsimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las frmulas
son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es,
llevan mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de
reconocimiento de las clulas para lograr diferenciar estas
substancias y que se produzcan los efectos deseados.
Otro tipo de hormonas son los polipptidos. Estos compuestos estn
formados por la unin de muchos aminocidos, los cuales se unen
unos con otros mediante un enlace que llamamos peptdico (de ah
el nombre de polipptidos, muchos enlaces peptdicos); cuando los
polipptidos son muy grandes (es decir, que rebasan un cierto peso
molecular) se les llama protenas. Dentro del grupo formado por los
polipptidos y las protenas existen muchos tipos diferentes de
mensajeros, como la insulina, el glucagon, la hormona antidiurtica,
la oxitocina, la angiotensina, los factores de liberacin de las
hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y
de transformacin, etc. Las clulas tambin tienen la capacidad de
distinguir a todos estos mensajeros. Esta capacidad puede llegar a
ser tan exquisita como para poder diferenciar el cambio en un solo
aminocido. Hagamos una analoga para hacerlo ms claro;
comprese al mensajero con una pared formada por mltiples
ladrillos (los aminocidos), la cual tiene discretas diferencias en
color y forma; una clula puede distinguir entre dos "paredes" en
las que la disparidad est en un solo "ladrillo". Esta capacidad de
distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta, como
en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una
clula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B",
principalmente cuando las cantidades del mensajero son grandes.
Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen
nitrgeno unido a dos hidrgenos (-NH2). Dentro de los mensajeros
que son aminas hay algunos aminocidos como el glutmico, el
asprtico y la glicina, y productos del metabolismo de aminocidos,
esto es, de su transformacin en el organismo. Entre estos ltimos
estn las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la
histamina y la dopamina, entre otros. Adems hay algunos
compuestos sencillos como la acetilcolina.

La mayora de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y


1930 en extractos de glndulas. Al mejorarse las tcnicas
bioqumicas pudieron ser purificados; esto ocurri entre 1920 y
1960, y su estructura qumica fue determinada entre 1930 y 1970.
Por ejemplo, hace 100 aos, en 1895, Oliver y Schfer descubrieron
que un extracto de glndula suprarrenal era capaz de incrementar
la tensin arterial; en 1899, Abel bautizaba al principio activo, es
decir, a la sustancia responsable del efecto, con el nombre de
epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era conocida.
Pero no todo esto es obra de un pasado relativamente remoto; no
fue sino hasta 1931 que dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok
y Lieb, descubrieron que el semen produca la contraccin de tiras
de tero. Aos ms tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaron
que esta actividad se observaba tambin en el lquido de la prstata
(de all el nombre de prostaglandinas que recibieron estos
compuestos). Su estructura fue elucidada en 1962 y contina
siendo un activsimo campo de estudio.
En los ltimos 10 aos, algunos factores de crecimiento han podido
ser identificados y purificados, y su estructura qumica ha sido
determinada; sin embargo, muchsimos ms deben estar an por
identificarse. Esta es un rea muy joven y en plena expansin.
Apenas nos estamos asomando a los secretos de la comunicacin
celular y, por tanto, muchos mensajeros estn por descubrirse. El
lector ver ms adelante que lo que sabemos ahora es slo una
minscula fraccin de lo que quisiramos saber, y que,
contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo est hecho; hay
miles de cosas por descubrir, por lo que este campo de la ciencia se
vuelve ms interesante cada da.

I I .

R E C E P T O R E S : L O S O D O S
L A S C L U L A S :

D E

A) QU ES UN RECEPTOR?
EN EL CAPTULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan
para interactuar con sus clulas blanco. Esto implica que slo
algunas y, por lo tanto, no todas las clulas del organismo son
receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en
estas clulas receptoras. Se han hecho experimentos en los que se
administra una hormona marcada con radiactividad a un animal de
experimentacin y se observa que dicha radiactividad se concentra
en las clulas blanco. A qu se debe todo esto? Una de las razones
ms importantes es la presencia de receptores. Pero, qu es un
receptor? Bsicamente, es una estructura qumica (protena) capaz
de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se
produzca la respuesta de la clula. Es decir, el receptor como tal
tiene dos caractersticas fundamentales: 1) reconocer al mensajero
para interactuar con l y 2) activar la secuencia de eventos que
conducen a la respuesta celular.

En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la


nicotina y el curare, en una preparacin experimental con clulas de
msculo y nervio. Este investigador observ que dichas
sustancias competan entre s, lo que lo llev a concluir que "el
mutuo antagonismo del curare y la nicotina sobre el msculo slo
se puede explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se
combinan con una misma sustancia receptora, la cual recibe el
estmulo, y al transmitirlo causa la contraccin del msculo". Hacia
1913 Paul Ehrlich formula su postulado clsico corpora non agunt
nisi fixata: las sustancias no actan a menos de que se fijen. Estos
conceptos sientan las bases de mucho de lo que se sabe hoy da
sobre la accin hormonal.
La idea de "receptor" permaneci como tal, es decir, como un
concepto abstracto sin pruebas experimentales directas, por
muchos aos, pero recientemente se ha materializado. En la
actualidad ya se conoce la naturaleza qumica de muchos
receptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido
no pocos (esto es, incorporado a sistemas artificiales donde se
puede reproducir alguna de sus funciones en la clula), y un buen
nmero ya ha sido sintetizado en el laboratorio con mtodos
semiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas clulas que
normalmente no sintetizan a algn receptor a hacerlo. As por
ejemplo, se ha podido incorporar la informacin gentica para que
algunas
clulas
de ratn sean
capaces
de
expresar
receptores humanos para algunas hormonas. Increble!, no les
parece? ya es posible purificar e incluso sintetizar a estos "odos" de
la clula y, seguramente, lo mejor est an por venir.
Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son
protenas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las
protenas, la informacin para su sntesis se encuentra almacenada
en el material gentico de cada clula (ADN). De tal suerte, que en la
clula que nos dio origen ya estaba almacenada la informacin para
la sntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que
se comunican nuestras clulas. Por supuesto, stas al irse
diferenciando, es decir, convirtiendo en clulas del cerebro, hgado
u otro rgano, van expresando los receptores que necesitan, en el
momento y en las cantidades que se requieren.
Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos
el resultado de un complejsimo proceso evolutivo. Podramos
pensar que hace millones de aos surgi la necesidad de
comunicarse entre las primeras clulas de nuestro planeta. All
surgieron los primeros mensajeros y los primeros receptores. A
travs de modificaciones en el material gentico (mutaciones),
nuestras protenas en general y entre ellas nuestros receptores, han
ido evolucionando durante millones de aos, y continuarn
hacindolo. As, algunas clulas multiplicaron la informacin
gentica para estos receptores y dicha informacin se modific,
ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ello se
adquiri, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes

mensajeros. Al irse diferenciando se formaron familias de


receptores, y de estas familias nuevas familias y nuevas familias
hasta constituir un enorme rbol familiar para los receptores. En
estos momentos, y gracias al avance de la bioqumica y la biologa
molecular, empezamos a conocer partes de ese rbol y las
relaciones que existen entre sus componentes.
B) SELECTIVIDAD Y AFINIDAD
Volvamos a los receptores. stos, como todas la protenas, tienen
estructura tridimensional, es decir, una forma determinada en el
espacio. Existen receptores con muy diversas formas, se pueden
imaginar como estructuras ms o menos semejantes a un baln, o
bien, alargadas como una salchicha; pensemos, adems, que su
superficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna
parte, est precisamente el sitio de reconocimiento al que se une el
mensajero. Las superficies del mensajero y del receptor se adaptan
perfectamente entre s. Podra decirse que es como el acoplamiento
entre dos naves espaciales; como la interaccin entre una llave y su
chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta
adaptacin de superficies es la base de la alta selectividad de los
receptores para una hormona especfica. Imaginemos al receptor no
como una estructura rgida, sino como una estructura con cierta
flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitio de
reconocimiento tambin tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al
concepto de afinidad.
La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de
interaccin entre dos sustancias, en este caso entre el receptor y el
mensajero. Esto es similar a lo que ocurre entre los seres humanos;
dos individuos que tienen que interactuar para la realizacin de un
trabajo lo harn con facilidad si existe afinidad entre ellos y lo
efectuarn con extrema dificultad si no son afines.
Vase el siguiente experimento: en una preparacin se tienen 100
receptores; para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de
hormona A; para hacer lo mismo, pero ahora con la hormona B,
tienen que agregarse 50 000 unidades de esta sustancia; si ahora
se hace con la hormona C, tendrn que agregarse 50 millones de
ella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar
con el receptor; pero este receptor prefiere 1 000 veces a A que a B
y un milln de veces a A que a C. El receptor nos est mostrando su
capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si se fuerzan las
condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por
un receptor interacten con l. Es como si se metiera por la fuerza
una mano grande en un guante pequeo; desde luego que se puede
hacer, pero cuesta ms trabajo.
Esto tiene importancia por varias razones. En algunas
enfermedades las concentraciones de una hormona pueden
aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que sta ejerce
interactuando con receptores para otras hormonas discretamente
diferentes en su estructura. Adems, nos ilustra sobre la necesidad

de que, cuando los mdicos receten compuestos con efectos


hormonales, ajusten las dosis con una gran precisin.
La mayora de las sustancias que se recetan y que actan sobre los
sistemas de comunicacin celular han sido diseadas para tener una
altsima selectividad por un solo receptor; muchas veces mayor que
la del mensajero natural. Sin embargo, hay algunos compuestos
que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, en concentraciones
similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los
llamamos "promiscuos" y casi siempre tienen ms acciones
indeseables que de utilidad. Existe una caricatura en la cual el
mdico
le
dice
al
paciente:
tmese esta pldora cada ocho horas; ahora bien, para
contrarrestar su efecto sobre el pulmn, tome este jarabe con cada
comida; si le da diarrea, tome estas pastillas, y si.... Poca
selectividad, no creen?
C) AFINIDAD Y ACTIVIDAD
Permtanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor
don Farmacn Forte. Este sabio investigador dedic los primeros 20
aos de su vida profesional a estudiar la qumica de un mensajero.
Una vez alcanzado su objetivo, se enfrasc los siguientes 30 aos
en disear y sintetizar en su laboratorio un compuesto que se
uniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor
afinidad que el mensajero natural; es decir, del que se requiriera
administrar 1 000 veces menos molculas que del mensajero
natural para obtener la misma respuesta de la clula. Realmente
haba que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda
la sntesis, y despus de penosas y explosivas experiencias
(entindase, despus de algunas explosiones), decidi hacer el
experimento crucial y administrar una pequea cantidad de su
compuesto a unas clulas. Sorprendentemente nada pas... "Quiz
fue demasiado poco, no es tan potente como yo crea" pens don
Farmacn y agreg una buena dosis complementaria (digamos
medio frasco, por aquello de no quedarse corto). Pero, para su gran
desaliento y frustracin, nada sucedi. Las clulas seguan como si
nada hubiera ocurrido. Don Farmacn se sinti desolado; colg su
bata y se retir derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los
minutos de esos 50 aos invertidos en el supermensajero. A pesar
de todo, comi (pues no hay que exagerar) y durmi. Durante el
sueo record sus cursos de "receptorologa avanzada", y el
postulado sapientsimo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su
cabeza. Despert iluminado, todo estaba aclarado! Regres al
laboratorio donde repiti el experimento y observ que,
efectivamente, el compuesto que haba sintetizado no tena efecto
por s mismo, pero bloqueaba la accin del mensajero natural, y a
concentraciones bajsimas. Prepar una comunicacin para la "tres
veces H" sociedad cientfica, "Royal and Democratic Tingindinus
Society", donde haca ver, con todaveracidad cmo desde haca 50
aos estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero

natural y cmo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable


esfuerzo lo haban llevado a alcanzar el tan deseado xito.
El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la
comunicacin celular: la afinidad y la actividad. La afinidad es una
medida de la facilidad de acoplamiento entre el mensajero y el
receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir
el efecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y
producir una respuesta en la clula, o sea, un efecto, se le llama
agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que,
por s misma, no produce efecto en la clula (no tiene actividad),
pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que s tiene
una buena afinidad por l. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio
que pudiera ocupar el mensajero natural u otro agonista; esto es,
inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y as
bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemos alguna
reaccin alrgica, el mdico nos receta un antihistamnico. En
muchas reacciones alrgicas participa el mensajero histamina y lo
que nos recetan es un antagonista; es decir una sustancia que por
s misma no active a los receptores para la histamina, pero que
pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la
histamina que se est produciendo en nuestro organismo.
Se desconoce qu hace que, de dos sustancias capaces de unirse
con un mismo receptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin
embargo,
alguna
informacin
se
desprende
del
campo
experimental. Una primera conclusin es que el simple
acoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la
respuesta de la clula; lo cual significa que el agonista "activa" al
receptor, mientras que el antagonista no lo hace. Pero, qu
significa "activar" al receptor? Posiblemente inducir un cambio tal
en su estructura, que permita que el receptor, ya activado,
interacte ahora con el siguiente elemento en la transmisin del
mensaje. Mltiples estudios se han realizado para determinar qu
partes de las estructuras qumicas de los diferentes mensajeros
(hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para
determinar su afinidad y cules para definir su actividad. Esta es la
principal tarea de investigacin de buena parte de la industria
farmacutica y de muchos investigadores interesados en la relacin
estructura-actividad. Por otro lado tambin se estn localizando,
dentro de la estructura qumica de algunos receptores, los sitios
especficos donde interactan tanto el mensajero natural como los
agentes sintticos agonistas o antagonistas.
Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser
estimulados por agonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir,
existe un cierto "ruido de fondo". Algunos agentes, considerados
anteriormente como simples antagonistas, tienen la capacidad no
slo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino de
disminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se
les ha dado el nombre de agonistas inversos o superantagonistas.

D) DNDE INTERACTAN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?


Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterogneo de
sustancias que pueden dividirse en muchos grupos qumicos.
Afortunadamente, desde el punto de vista de su acoplamiento con
los receptores la situacin es ms sencilla; a las hormonas las
dividimos en dos grandes grupos: aqullas en las cuales el
acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la
clula, y aqullas en las que se efecta en el exterior de la misma.
Se pudiera decir entonces que existen dos tipos bsicos de "odos
celulares": los internos y los externos.
Se hablar primero de los receptores externos. Pedir al lector que
imagine que se va reduciendo de tamao en forma progresiva, o
que cuenta con un microscopio potentsimo que le permite ver lo
minsculo como enorme. As lograr imaginar a los glbulos rojos
como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y
sus centros hundidos; ver cmo estas clulas enormes se golpean
al circular por los vasos sanguneos y cmo sus paredes son
sumamente elsticas, como si fueran globos. Ahora nos haremos
mucho ms pequeos an, o cambiaremos las lentes de nuestro
microscopio por otras ms potentes. Qu diferencia! Entramos
como en otro mundo. El glbulo rojo es ahora tan grande como si
fuese el mar; vemos dnde comienza pero no dnde termina. Su
superficie, que antes nos pareca brillante y tersa, ya no es tan
brillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado
veremos muchas estructuras en su superficie, es decir, en esta
ahora inmensa membrana. Enormes pelotas, como montaas que
deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentran como
suspendidas en la membrana de la clula. Algunas de estas
montaas son los receptores que se asoman en la membrana
externa o plasmtica de la clula. La membrana est constituida por
la unin de dos capas delgadsimas de lpidos que contienen en su
seno mltiples protenas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la clula
como ese mar con mltiples icebergs inmersos y otras estructuras
flotando en su superficie: las protenas de la membrana. La
membrana no es una entidad rgida; todo lo contrario, est en
continuo movimiento y cambio, como el mar. Las protenas de la
membrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa
hasta el interior de la clula (de hecho, la pueden atravesar en
mltiples ocasiones, entrando y saliendo de ella), o bien
permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.
Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la
clula, una parte de su estructura embebida en la membrana
plasmtica y otra porcin o cara mirando hacia el interior de la
clula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el
mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la
informacin a la clula. La presencia del receptor en la cara externa
de la membrana plasmtica hace innecesario que la hormona o
neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la clula para

producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde


fuera.
Pero, cmo sabemos que esto sucede realmente as?, cules son
las evidencias para afirmarlo? Hay una gran cantidad de
experimentos que apoyan estas afirmaciones. Se sealarn algunos
de ellos. Con el uso de tcnicas relativamente simples en el
laboratorio se pueden romper las clulas y separar sus
componentes: el lquido intracelular o citosol, los ncleos, las
mitocondrias, e incluso la membrana plasmtica. Utilizando una
hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede
determinar cuanta de sta se acopla a su receptor en las diferentes
fracciones de las clulas y as darnos una idea de dnde se localiza
la mayor concentracin de radiactividad y, por ende, de receptores.
Por medio de estas tcnicas se ha podido determinar que la
membrana plasmtica est enriquecida de receptores; esto es, hay
receptores en otros tipos de membranas (ya se ver ms adelante
por qu estn all), pero que en general los receptores se localizan
preferentemente en la membrana plasmtica.
El experimento anterior nos habla de la localizacin de los
receptores en la membrana plasmtica, pero no nos dice nada
acerca de que estos receptores sean los que ejerzan la accin. Se
puede hacer otro experimento para probar esto ltimo; pensemos
en una sustancia que destruya las protenas (incluyendo a los
receptores) que se encuentran en la superficie exterior de las
membranas, pero que no penetre al interior de las clulas. Algunas
proteasas (enzimas que rompen protenas) pueden ser utilizadas
con este fin. Son como leadores que cortan todo lo que sobresalga
de la superficie de la membrana; la dejan "rasurada".
Supngase ahora que "se rasura" una clula y luego se la pone en
contacto con el mensajero. Si la clula no responde (como de hecho
sucede), indica que algo que se ha quitado de su superficie provoca
que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, el mensajero interacta con
"algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este "algo"
son los receptores.
Otra forma ingeniosa de demostrar que la interaccin entre la
hormona y el receptor ocurre en el exterior de la clula es la
siguiente: unir el mensajero a una partcula de tamao tan grande,
que le sea imposible penetrar a la clula; si sta, aun as, responde
al mensaje, querr decir, sin lugar a dudas, que la interaccin
hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han
realizado con algunas hormonas e indican: a) la localizacin externa
del receptor, y b) que la interaccin adecuada para que se produzca
el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor
localizado en la cara externa de la membrana plasmtica. Ahora
bien, se pueden emplear estas pruebas con los receptores
internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los trucos
anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe
atravesar la membrana plasmtica para ejercer su efecto.

En los fenmenos de comunicacin celular, un parmetro de gran


importancia es el tiempo. Hay efectos que son casi inmediatos,
mientras que otros tardan en producirse horas o das. Entre los
primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento en la
frecuencia cardiaca ante un peligro o emocin intensa; la
sudoracin o la sensacin de sequedad de la boca ante un examen
u otra calamidad semejante; y miles menos perceptibles. Y, como
acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y el
desarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en
forma casi inmediata (segundos o minutos) involucran a receptores
externos; las acciones a largo plazo pueden involucrar tanto a
receptores externos como internos, pero casi siempre estn
asociadas a la sntesis de nuevas protenas. Aclarar esto ltimo
ms adelante.
E) HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?
Ya se mencion que la informacin para la sntesis de todos los
receptores hormonales de nuestras clulas se encuentra
almacenada en el ADN de la clula que nos dio origen: conforme
stas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) los
receptores para las hormonas que regularn su funcionamiento, es
decir, de las cuales van a ser blanco. Como resulta obvio, las
clulas no expresan la totalidad de los receptores para los cuales
tienen informacin, sino que van haciendo una expresin selectiva
de aquellos receptores que necesitarn para realizar sus funciones,
de acuerdo a su programa de diferenciacin.
Ahora bien, hay un receptor para cada mensajero, o varias
hormonas comparten un mismo receptor? La evidencia que se tiene
hasta el momento nos indica que hay gran especificidad en los
receptores y que existe, por lo menos, un receptor especfico para
cada mensajero. Cmo que por lo menos? S, por lo menos. Hay
muchos casos en que existen varios tipos de receptores para un
solo mensajero. Esto parece ser especialmente claro en el caso de
los receptores para hormonas y neurotransmisores cuya estructura
qumica es ms simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale
la pena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros
cuenta con por lo menos nueve tipos de receptores (tres subtipos
de receptores de cada una de tres familias de receptores
adrenrgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellas con
cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos
contando..., pues el nmero total de receptores an no ha sido
definido. Ciertamente hay mucho que hacer. Esto pudiera parecer
una excesiva complicacin, pero en realidad no es as, ya que
brinda a las clulas una mayor capacidad para regular sus
funciones, adems de que tiene una gran importancia, tanto en el
funcionamiento normal del organismo, como para el tratamiento de
diversas alteraciones.
F)PUEDE UNA CLULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LA
MISMA HORMONA?

A travs de los aos se ha reconocido que algunos tejidos tienen


grandes cantidades de un tipo de receptor en particular; de hecho,
aun se lleg a decir que un mensajero es "selectivo" o exclusivo
para un rgano, con base en su alta densidad de un tipo de
receptores. Conforme avanzan los aos, las tcnicas se
perfeccionan y lo que no se vea anteriormente ahora se empieza a
distinguir. Estudios ms especficos han demostrado que
ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma
hormona en un mismo tejido y que no existe tal absoluta
especificidad de tejido para una hormona.
Evidencias recientes indican que en un solo tipo de clula pueden
expresarse varios de los subtipos que existen para un receptor y
que estos receptores pueden llevar un mensaje diferente a la clula.
Qu barbaridad! como si fueran pocos los mensajeros, ahora
adems resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de
receptores y que cada subtipo de receptores puede llevar una
informacin distinta a la clula! En realidad esto es lo ms atractivo
de la regulacin hormonal; con cada descubrimiento se vislumbran
nuevos mecanismos de adaptacin celular. Una de las
caractersticas de este tipo de conocimientos es que permite definir
formas en que, potencialmente, se puede influir en las respuestas
celulares. Esto tiene implicaciones significativas para el tratamiento
de algunas enfermedades.
G) VARAN EL NMERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS CLULAS EN
EL CURSO DE LA VIDA?
El nmero y el tipo de receptores, que expresa una clula, puede
cambiar de acuerdo a las circunstancias. A continuacin se
presentan dos ejemplos de este fenmeno.
Nmero de receptores
Las hormonas producidas por la glndula tiroides regulan la
respuesta del corazn a la adrenalina. As, se sabe que en personas
normales la administracin de una pequea cantidad de adrenalina
puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidos por
minuto; en personas que tengan una secrecin anormalmente
elevada de hormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de
adrenalina produce una respuesta cinco o seis veces mayor. Por el
contrario, en personas con una produccin deficiente de ellas
(hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con
el uso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran
parte, a qu se debe este fenmeno. El nmero de un subtipo de
receptores para la adrenalina disminuye en animales hipotiroideos y
aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, el incremento en la
respuesta a la adrenalina que se observa en las clulas cardiacas de
pacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el
nmero de un tipo de receptor para esta hormona en el corazn, y
en el caso de los hipotiroideos a una disminucin en el nmero de
este tipo de receptores. As, en estas alteraciones tenemos una
clula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y

otra casi sorda (hipotiroidismo) para la accin de la adrenalina,


respectivamente. Es interesante mencionar, adems, que el nmero
de receptores para la adrenalina en el corazn vuelve a la
normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla de
la enorme plasticidad del sistema.
Tipos de receptores
Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han
demostrado otro caso muy interesante. El tipo de receptores para
una hormona en un tejido dado puede variar conforme a la edad del
animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalina en el
hgado de la rata en la etapa fetal y en la recin nacida es mediada
por un tipo de receptor: el B2-adrenrgico. Conforme la rata crece y
madura, el receptor expresado cambia de tal forma que, en la rata
joven, la clula heptica expresa tanto receptores B2 como
receptores a1B-adrenrgicos y la accin de la hormona est
mediada por ambos. En la rata adulta, la accin de la adrenalina
est mediada slo por receptores a1B-adrenrgicos. Es decir,
durante el desarrollo, la clula heptica va cambiando la expresin
del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero
adrenalina, pasando de B2 a 1B.
Desafortunadamente, no se cuenta todava con un elixir
rejuvenecedor. Ante este infortunado hecho, se tuvo que realizar un
rejuvenecimiento parcial (?). El hgado de la rata es un rgano
notabilsimo, tanto por sus casi innumerables funciones, como por
algunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su
enorme capacidad de regeneracin. Si se extirpa el 80% del hgado
a una rata, tres das despus de la operacin el 20% que se dej se
ha multiplicado, observndose que el nuevo hgado pesa
aproximadamente entre 80 y 90% del original! Qu maravilla!,
no les parece? Las clulas del hgado, que normalmente se
reproducen muy poco, ante un estmulo como la extirpacin
quirrgica se reproducen activamente hasta regenerar el rgano.
Bueno, como se explic anteriormente, dado que no se puede
rejuvenecer a toda una rata, se le rejuvenece el hgado: se realiz
la operacin a ratas adultas logrndose, como se esperaba, que el
20% del hgado original restante nos formara un nuevo rgano.
Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones
de la adrenalina en este nuevo hgado y... qu creen ustedes?, tres
das despus de la operacin el tipo de receptores era B2. Se haba
logrado rejuvenecer la respuesta adrenrgica heptica! Sin
embargo, siete das despus de la operacin, la respuesta a la
adrenalina del hgado neoformado volva a ser mediada por
receptores a1B-adrenrgicos. Es decir, las clulas "envejecieron"
rpidamente; el proceso de maduracin de la respuesta heptica,
que toma muchos meses en la rata, se haba reproducido en slo
siete das. Ntese la gran plasticidad de las clulas y obsrvese
cmo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo
imaginamos en un principio: se secreta un mensajero y se produce
una respuesta. Nuestras clulas cambian en su capacidad para

responder a las hormonas y en el tipo de sistemas o receptores que


son activados por stas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en
lo ms mnimo.
Las clulas estn en una continua adaptacin a las condiciones
cambiantes que las rodean; ya sean clulas aisladas como los
microorganismos o clulas de un tejido en un ser complejo.
Anteriormente hablbamos de que esta adaptabilidad es
precisamente la que les permite continuar viviendo. Parte
importante de ella es las modulacin de la respuesta celular a estos
estmulos extracelulares que llamamos mensajeros. Se ha visto, en
uno de los ejemplos anteriores, cmo algunas hormonas modulan la
respuesta de las clulas a otros mensajeros. As pues, las
interacciones son mltiples y muy complejas: un mensajero no slo
produce una respuesta especfica, sino que, al mismo tiempo,
puede regular la respuesta a otros agentes.
H) PERMANECEN ESTTICOS LOS RECEPTORES? O "VEINTE MIL LEGUAS
DE VIAJE CELULAR"
Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la
membrana celular; efectan movimientos en varios sentidos:
horizontal y vertical. Se agrupan; pasan a otras membranas en el
interior de la clula; se reciclan, es decir, regresan a la membrana
plasmtica, etctera.
A continuacin se explicar algo de lo que se sabe acerca de este
movimiento de los receptores y de sus "misteriosos viajes" a travs
de la clula; pero antes se aclarar algo sobre la membrana.
Unas pginas atrs se mencion que la membrana plasmtica es
una estructura sumamente dinmica (con amplio movimiento)
sujeta a un permanente cambio de sus elementos. Este cambio no
slo implica una nueva localizacin fsica de dichos elementos sino
un recambio constante, es decir, que unos componentes son
sustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe
sorprendernos. Hace muchos aos se pensaba que el organismo
humano tena una fase de crecimiento en la que se formaban sus
partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos ya
formados permanecan estables por mucho tiempo hasta que
empezaban a destruirse durante el envejecimiento. Esto, que
parecera ser verdad e incluso evidente (pues creemos verlo), no es
cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidos
quienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente
estables, observaron que todos los componentes qumicos de estos
animales se sintetizan y degradan rpidamente. Y cuando se
dice todos se hace referencia a todas. De tal forma se estableci
que todo nuestro organismo est en un continuo recambio: sntesis
y degradacin. Entonces, preguntarn ustedes, por qu en algunas
etapas de la vida no se aprecian cambios? Lo que sucede en estas
etapas de aparente estabilidad y calma es que existe un equilibrio
entre la sntesis y la degradacin; es decir, se fabrica lo mismo que
se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como

si nada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la


sntesis supera a la degradacin y, por lo tanto, el balance es
positivo, o sea de ganancia para la clula o el organismo. Por el
contrario, en otras etapas menos favorables (desnutricin,
envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradacin
supera a la sntesis, dando como resultado un balance negativo
para el individuo.
Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Decamos que
sta tiene un gran recambio de sus componentes, los cuales se
sintetizan y degradan con una velocidad muy alta. En el caso de los
lpidos que la forman, este recambio parece tener una importancia
capital en las seales hormonales. Pero esto se dejar para un
captulo posterior, y por ahora nos centraremos en los receptores
que se localizan en la membrana plasmtica de la clula. Estos
receptores se encuentran nadando en ese mar de aceite, la bicapa
lipdica, que es la membrana. Se sabe que algunos la atraviesan de
un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen
movimientos en sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de
un sitio a otro de la superficie de la clula. Se ha observado que,
bajo la accin de agentes o mensajeros que ocupan y activan a los
receptores, stos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la
clula y posteriormente se internalizan. Analicemos este fenmeno
ms detenidamente.
Bajo la accin de agonistas (que ocupan y "activan" a los
receptores), pero no de antagonistas (que los ocupan pero no los
activan), algunos receptores migran, se mudan de la membrana
plasmtica a membranas que se localizan en el interior de la clula.
Un fenmeno muy comn es que los receptores, despus de ser
activados y concluida (por lo menos en parte) su misin de inducir
alguna o algunas respuestas en las clulas, se desplacen en la
membrana hasta agruparse, formando zonas de alta densidad de
receptores. Esto ha podido visualizarse en clulas vivas con ayuda
de tcnicas fluorescentes y microscopa de luz. Tambin la
microscopa electrnica nos ha permitido obtener una gran
evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el
fenmeno es comn, pero no general; hay clulas para las que no
se ha podido obtener evidencia de aglutinacin de receptores. Pero,
ya sea que se aglutinen o no, el siguiente paso parece ser la
formacin de una invaginacin de la membrana; dicho de otro
modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la clula en una
zona especfica (vase la figura 3). Al aumentar de tamao la
invaginacin, la membrana plasmtica tiende a juntarse hasta
fusionarse, formndose as una vescula intracelular rica en
receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie
de la clula, sino que han penetrado a su interior; se han
internalizado (vase la figura 3). Qu ocurre ahora con estos
receptores? Algunas de estas vesculas ricas en receptores se
fusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las clulas), lo cual
puede conducir a la degradacin de dichos receptores, o a que sean
reciclados nuevamente a la membrana plasmtica por medio de un

fenmeno inverso al de la internalizacin, y que queden listos para


seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina
se ha calculado que, en algunos tipos celulares, los receptores
pueden ser internalizados y reciclados a la membrana plasmtica
hasta 300 veces antes de degradarse. Los receptores que se
degradan, es decir, que son destruidos por las mismas clulas
mediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos,
recin fabricados. En el caso de algunas hormonas se ha observado
que la vescula endocittica se encuentra llena de receptores, los
cuales se internalizan con todo y la hormona a la cual permanecen
unidos; despus de que la vescula se ha fusionado con el lisosoma,
se produce un cambio de pH (se vuelve cido el interior de la
vescula), lo cual hace que la hormona y el receptor se separen. La
hormona es usualmente destruida, mientras que el receptor puede
ser reciclado.

FIGURA 3. Fosforilacin de receptores, internalizacin y reciclaje.

Cul es la seal que indica a la clula que debe internalizar algn


receptor? No hay an una respuesta precisa a esta pregunta.
Parece que una de estas seales podra ser la fosforilacin del
mismo receptor, es decir, la incorporacin de una o ms molculas
de fosfato por medio de enzimas especficas llamadas cinasas, de
las que platicaremos ms adelante. El caso ms elegantemente
estudiado hasta el momento es el del aceptor de la trasferina. En
este sistema, se ha demostrado que si se induce la fosforilacin del
receptor, ste se internaliza, y que al desfosforilarse sale
nuevamente a la superficie de la membrana plasmtica (vase la
figura 4). Si la fosforilacin de receptores es una seal para la
internalizacin del receptor, y la desfosforilacin para su salida,
entonces se podrn generalizar acciones en el futuro al saber cules
agentes activan a las cinasas y cules a las fosfatasas (enzimas que
ponen y quitan fosfatos, respectivamente), que actan sobre
determinados receptores. Sin embargo, es altamente probable que
otras seales qumicas determinen si el receptor se internaliza o no.

Figura 4. Internalizacin y procesamiento intracelular (degradacin o


reciclaje) de receptores estimulados por agonistas.

Es interesante mencionar aqu un experimento reciente, realizado


por el grupo de Paul Insel en California. Se sabe desde hace algn
tiempo que, durante la isquemia (falta de circulacin y oxigenacin)
del corazn, que ocurre en los infartos, aumenta la respuesta a la
adrenalina por el mismo corazn; sin embargo, an se desconoca
la razn por la cual se presentaba este fenmeno. Insel y sus
colaboradores demostraron que al disminuir la circulacin en el
corazn, los receptores para adrenalina (de tipo B1), que estn en
vesculas intracelulares, pasan rpidamente a la superficie de las
clulas musculares cardiacas. Este aumento en el nmero de
receptores, en la membrana plasmtica de los miocitos cardiacos,
posiblemente sea responsable de la hipersensibilidad a la adrenalina
durante la falta de oxigenacin. Ahora bien, cules son los
mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? Desfosforilacin
inducida por la falta de oxigenacin? An no se sabe. Lo que s se
conoce es que dicha hipersensibilidad a la adrenalina est
involucrada en algunas de las complicaciones agudas ms graves de
las crisis coronarias y de los infartos del miocardio. Evidentemente,
cuando se conozca cules son los mecanismos que operan para que
la externalizacin de estos receptores ocurra, se podrn disear
tratamientos ms racionales para los padecimientos mencionados.
I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VIAJE AL CENTRO DE LA CLULA"
Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el
interior de la clula. Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no
se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte
soluble del citoplasma de la clula: el citosol. Es aqu donde la
interaccin con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al
igual que el de membrana plasmtica, est sujeto a modificaciones
qumicas por diversas enzimas. En los ltimos aos se han descrito
fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. An no se sabe
con precisin para qu ocurren dichos cambios, pero es posible

pensar que estas reacciones, de alguna forma, sean seales para el


procesamiento de la informacin que lleva el mensajero.
Los receptores citoplasmticos tampoco permanecen estticos; al
igual que los de membrana, cambian su localizacin en la clula.
Actualmente se sabe que viajan al ncleo, su movilizacin es parte
fundamental del mecanismo de transmisin del mensajero. Esto se
ver con ms detalle ms adelante. Sin embargo, es importante
hacer notar aqu que su funcin bsica es la misma: reconocer al
mensajero y continuar el proceso de activacin celular.
J) TIPOS DE RECEPTORES
Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su
localizacin en la clula en dos grandes familias: los que se
localizan en la membrana plasmtica y losintracelulares.
Los receptores que se encuentran en la membrana plasmtica
tienen diferentes caractersticas tanto estructurales como
funcionales, lo que ha permitido dividirlos en varios grupos.
Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada
uno de ellos, poco a poco, en los siguientes captulos. Estos son: 1)
Los receptores acoplados a protenas G, 2) los receptores con
actividad enzimtica, 3) Los receptores que carecen do actividad
enzimtica pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4) los
receptores canal.

I I I .

R E C E P T O R E S , P R O T E N A S
S E G U N D O S M E N S A J E R O S

COMO YA MENCIONAMOS, en el caso de los receptores membranales, el


hecho de que la hormona pueda o no atravesar la membrana es
intrascendente. El factor crucial para desencadenar el efecto es la
interaccin hormona-receptor. Se debe considerar ahora que para
los receptores localizados en la membrana plasmtica, dicha
interaccin ocurre en el exterior de la clula y que los efectos tienen
lugar en el interior. En otras palabras, la membrana es una barrera,
no tanto de permeabilidad, cuanto de flujo de informacin.
Una pregunta importante es: qu sucede para que se desencadene
el efecto una vez que el receptor se activa? Dado que la hormona
(el mensajero) no necesita penetrar a la clula, se establece la
imperiosa necesidad de que se genere alguna seal en el interior de
sta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos
que los receptores son protenas que atraviesan la membrana
plasmtica, de tal suerte que la interaccin hormona-receptor en el
exterior ocasiona un cambio conformacional (es decir, un cambio en
la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parte
extracelular, la zona o zonas transmembranales (que atraviesan la
membrana) y las zonas intracelulares. A estas zonas de los

receptores las podemos llamar tambin "dominios". Es posible


imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestras manos
con los dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequea
pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de la
pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma en nuestra mano
afect a todos nuestros dedos e incluso a la palma. As, al
interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de ste
cambia, y cambia no slo en las zonas inmediatamente cercanas a
la hormona, sino en zonas ms alejadas. Estos cambios
conformacionales son los que detetminan que un receptor est
activo o en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de
receptores.
A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTENAS G
A estos receptores acoplados a protenas G se los llama as por la
forma en que funcionan: interactan con componentes intermedios
en el proceso, las protenas G, de las que platicaremos ms
adelante. Por su estructura, tambin se los llama receptores de los
siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su
estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5),
podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado
muchas perlas. Cada perla representa un aminocido, los ladrillos
con que se forman nuestras protenas. Esta larga hebra atraviesa la
membrana plasmtica en siete ocasiones. Uno de los extremos, el
extremo amino terminal de la protena, queda ubicado en el exterior
de la clula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el
primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se
dirige hacia fuera formndose un nuevo segmento transmembranal,
vuelve a entrar, y as sucesivamente hasta formar los siete
dominios transmembranales y quedando el extremo final, el
carboxilo terminal de la protena, en el interior. De tal forma, que se
tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las
asas que los unen tanto en su parte extracelular como en la
intracelular (tres en cada caso, vase la figura 5). As observamos a
estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos
dominios transmembranales como columnas que atraviesan la
membrana plasmtica, podremos imaginar su aspecto mirando al
receptor desde afuera de la clula (ver figura 5), como lo vera la
hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas
se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona
se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el
ejemplo de la mano que recibe a la pelota.

Figura 5. Estructura de un receptor de la familia de los receptores


acoplados a protenas G o de los siete dominios transmembranales. En la
parte superior (A) se ilustra una representacin de estos receptores, en
plano, saalando su topologa. En la parte inferior (B), se ilustra una
representacin del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara
extracelular y sealando la zona de interaccin con la hormona.

Este tipo de receptores es muy comn, hay receptores de este tipo


para muchos de los neurotransmisores ms conocidos y para
muchas hormonas. Podemos indicar, slo a manera de ejemplos,
que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la
serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas
otras.
Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora
entidades qumicas concretas, que se pueden estudiar para
entender su funcionamiento. As, por tcnicas de ingeniera gentica
se han podido producir cambios en lugares especficos de la
estructura de algunos de estos receptores para conocer
exactamente con cules aminocidos hace contacto la hormona
para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio
de unin para el mensajero. Es notable que no slo receptores para
hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura.
Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo
tambin
tienen
esta
estructura
de
siete
dominios
transmembranales. As, el receptor para la luz que se encuentra en
los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, tambin tiene
este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para
diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para
diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente
maravilloso observar cmo la naturaleza ha conservado ciertas
estructuras bioqumicas fundamentales y las usa para muy diversos
fines.
Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se
comunican con enzimas que generan seales en el interior celular.
Estas seales son sustancias que se forman por la accin cataltica

de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la seal


intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se
lleva a cabo desde el momento de la activacin del receptor hasta la
formacin del segundo mensajero se le llama transduccin, porque
es la transformacin de un tipo de seal en otra; es decir, de seal
extracelular a seal intracelular. Estos segundos mensajeros son los
encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la
propagacin intracelular de la seal y finalmente a los efectos
fisiolgicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los
sistemas de transduccin mejor conocidos.
B) EL SISTEMA DE LA ADENILIL CICLASA
Durante los aos sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores
llegaron a la conclusin de que bajo la accin de algunas hormonas,
como la adrenalina o el glucagon, se formaba un compuesto en el
interior de las clulas hepticas que era el responsable de los
efectos producidos por las hormonas anteriormente mencionadas.
Poco tiempo despus, el mismo grupo, en colaboracin con otro,
identific este compuesto como el AMPcclico y no pasaron muchos
aos sin que se contara con mtodos para cuantificarlo en las
clulas; incluso se identific a la enzima que los sintetiza, la adenilil
ciclasa, y la reaccin en la que esto se lleva a cabo. Toda una
dcada, o quiz un poco ms (de 1965 a 1975 aproximadamente),
estuvo ocupada por el estudio del AMP cclico; se mejoraron las
tcnicas para cuantificarlo, se establecieron criterios para
determinar si un efecto era mediado por este segundo mensajero o
no, y se asoci la accin de muchsimas hormonas y
neurotransmisores a este segundo mensajero. De hecho, se
exager notablemente; si se revisa la bibliografa cientfica
publicada durante esos aos, se notar que casi todos los
fenmenos se atribuan a cambios en los niveles de AMP cclico. Era
la moda. La ciencia, como todas las actividades humanas, est
sujeta a cambios. De pronto, algo surge como importante y miles
de investigadores en todo el mundo tratan de determinar la relacin
que este hecho tiene con el problema que estn estudiando. Es la
moda, s, pero tambin es un esfuerzo honesto por avanzar en el
conocimiento. A todo avance tcnico o conceptual sigue una
explosin de publicaciones cientficas. El tiempo y slo el tiempo nos
da su valor real. Con el AMP cclico sucedi exactamente esto: una
explosin. Pero una explosin que en aproximadamente 20 aos ha
permitido tener un conocimiento bastante detallado del sistema. El
esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido con el premio Nobel
en Fisiologa y Medicina. Desafortunadamente Sutherland falleci
poco tiempo despus de recibir este reconocimiento.
Decamos anteriormente que bajo la accin de algunas hormonas se
incrementan los niveles de AMP cclico en las clulas, y que este
compuesto contina llevando el mensaje hasta que se produce el
efecto (esto se ver detalladamente ms adelante). Tiempo
despus se observ que algunas otras hormonas, a travs de sus
receptores, producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los

niveles de este segundo mensajero. En otras palabras, se reconoci


que muchas hormonas, neurotrasmisores o autacoides, actan
como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo los
niveles de AMP cclico en el interior de la clula. Pero, cmo es que
la accin de una hormona puede producir estos efectos? Al estudiar
a la enzima que genera al AMP cclico se observ que sta se localiza
en las clulas de mamferos, preferentemente en la membrana
plasmtica. Vamos, igual que el receptor! Se pens entonces que
cada receptor tena una enzima adenilil ciclasa asociada; mltiples
experimentos mostraron que la activacin simultnea de varios
tipos de receptores que estimulan a la enzima no resultaba en una
acumulacin aditiva del segundo mensajero. Esto sugera que los
receptores capaces de activar la adenilil ciclasa comparten una poza
comn de la enzima, con la cual interactan al desplazarse en la
membrana plasmtica. Ahora sabemos que no se trata
de una adenilil ciclasa sino de unafamilia de enzimas, capaces de
catalizar la formacin de AMP cclico. Hemos aprendido que las
adenilil ciclasas de la mayora de los eucariontes son enzimas
membranales realmente grandes formadas por dos porciones
similares unidas. Cada una de estas porciones tiene seis segmentos
transmembranales y una gran asa citoplsmica; es decir, la enzima
tiene doce segmentos transmembranales y dos grandes asas
citoplsmicas (adems de las pequeas asas que unen a los
segmentos transmembranales). Es en esas grandes asas donde
parece residir la actividad cataltica. Vale la pena mencionar que en
algunas clulas, especialmente en microorganismos, existen adenilil
ciclasas con un solo segmento transmembranal e incluso algunas
citoplsmicas.
C) PROTENAS G
Pero, volvamos ahora a la regulacin de la actividad de la adenilil
ciclasa membranal. Martin Rodbell, investigador de los Institutos
Nacionales de Salud de Estados Unidos, y su grupo agregaron un
tercer elemento al sistema de la adenilil ciclasa. Usando
preparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran
capaces de activar a la ciclasa a menos de que se
agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucletido de guanina) al
ensayo. Este investigador sugiri entonces que no slo se requeran
al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la activacin
de dicha enzima, sino que participaba un tercer elemento
igualmente localizado en la membrana: una protena, que acopla al
receptor con la adenilil ciclasa. Estas protenas acopladoras han
recibido el nombre de protenas G (tambin han sido llamadas
protenas N y G/F), por requerir para su funcionamiento nucletidos
de guanina. El trabajo pionero de Rodbell fue continuado por
estudios detallados que han conducido a la purificacin,
reconstitucin funcional, donacin y determinacin de la estructura
de las diversas protenas G. Varios grupos participaron en este
enorme trabajo con un claro liderazgo del grupo del doctor Alfred G.
Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el Premio Nobel en
Fisiologa y Medicina en 1994.

As como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa,


se ha demostrado que hay variedades de protenas G: unas que
actan sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs ( "s"
por stimutation = estimulacin), y otras que lo hacen en forma
inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibicin). En la figura 6 se
presenta un modelo actual del sistema de la adenilil ciclasa. Se
tratar de explicar, en forma sencilla, su funcionamiento. Al
acoplarse un agonista a su receptor, este ltimo sufre una
modificacin conformacional, de modo que ahora ya es capaz de
interactuar con su respectiva protena G; si se trata de un agente
que activa a la adenilil ciclasa, su receptor se asociar con Gs;
mientras que si se trata de uno que inhibe a la ciclasa, su receptor
lo har con Ci. Esto necesariamente implica que existe un
reconocimiento selectivo en la membrana plasmtica; unos
receptores actan sobre Cs y otros con Ci. La interaccin del
receptor activado con la protena G respectiva hace que sta pase a
la forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba,
a la enzima adenilil ciclasa.

Figura 6. Representacin de la modulacin de la actividad de la adenil


ciclasa por hormonas (H) que interactan con receptores de siete
dominios transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa
lo hacen a travs de Gs y los que la inhiben a travs de Gi. Ntese que las
protenas G estn formadas por tres componentes o subunidades.
(ATP=adenosina trifosfato.)

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active;


ste, una vez activado, hace que la protena G tambin se active, y
son precisamente estas protenas las que, en ltima instancia,
regulan la actividad de la adenilil ciclasa, estimulndola o
inhibindola, segn se trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen
varias isoformas de las protenas Gs y Gi. No sabemos con precisin
por qu o para qu existe esta diversidad. Sin embargo, en estudios
muy elegantes, en que se ha bloqueado la expresin de alguna de
las isoformas de estas protenas, ha sido posible ver que la accin
de ciertas hormonas o neurotransmisores se bloquea parcial o
totalmente. Esto indica que esta heterogeneidad tiene significado

fisiolgico, es decir, que algunos receptores "prefieren" a ciertas


protenas G respecto a otras. An no entendemos completamente,
pero con ms investigacin esto se ir aclarando en los prximos
aos. Ciertamente es cuestin de afinidades relativas, pero cules
son las "parejas" de cada receptor?
Una caracterstica de las acciones hormonales de este tipo es que
las seales se producen en segundos y desaparecen tambin en
forma relativamente rpida. La separacin del agonista de su
receptor hace que gran parte del proceso se revierta y cese el
efecto. El mismo segundo mensajero, el AMP cclico se transforma
en AMP (no cclico) por una enzima llamada fosfodiesterasa,
este AMP lineal no es activo en el sistema y de este modo se
suspende la seal intracelular.
Las protenas G han sido muy estudiadas en los ltimos aos.
Algunas toxinas bacterianas han constituido una herramienta de
gran utilidad para su estudio. Las bacterias, a travs de millones de
aos de experiencia, han diseado mtodos muy refinados para
atacar a las clulas animales.
El clera es una grave enfermedad causada por una bacteria:
el Vibrio cholerae.Tristemente ha reaparecido en nuestro pas y en
otros de nuestro continente, donde las condiciones higinicas y de
distribucin de agua y alimentos son muy deficientes. Esta bacteria
se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando
por resultado una deshidratacin tan grave que, de no corregirse a
tiempo, ocasiona la muerte. La bacteria no causa directamente
dao al paciente, es decir, no lo invade, simplemente produce una
toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal. Dicha
toxina viaja por la luz del intestino grueso y se fija a las clulas de
la mucosa; lentamente penetra la membrana plasmtica y una vez
dentro hace lo siguiente: con la utilizacin de una de las sustancias
de la clula, el NAD, pega una parte de esta molcula (la
fraccinADP-ribosa) a la protena Gs. Esto carecera de importancia
si no fuera porque la protena queda en forma permanentemente
activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las clulas intestinales. El
enorme aumento en el AMP cclico que ocasiona la toxina al
modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las clulas de la
mucosa intestinal, impidiendo que absorban los lquidos intestinales
(una de las principales funciones del intestino grueso), dando como
resultado la terrible diarrea.
Sin embargo, hay otros enemigos que nos son ms familiares y que
tienen un modus operandi parecido. La Escherichia coli es una de
las bacterias que normalmente se encuentran en nuestro intestino;
algunas cepas, sin embargo, producen una toxina que acta en
forma similar a la del clera y que parece ser, en parte (ya que esta
bacteria tambin produce otras toxinas), responsable de los cuadros
diarreicos de algunos lactantes infectados con este germen, y de la
llamada "diarrea de los turistas".

En la naturaleza, estas toxinas slo afectan a las clulas de la


mucosa intestinal, puesto que no pasan al torrente circulatorio;
pero se las puede administrar a clulas aisladas y observar los
efectos que se producen. Bajo estas condiciones, las clulas
desquician su funcionamiento al acumular grandes cantidades
de AMP cclico; por otro lado, los agentes, que estimulan a la ciclasa,
ya ejercen muy poco o ningn efecto adicional. Estos experimentos
han ayudado a establecer el papel acoplador de la protena Gs.
Pero, no queda ah la ayuda que nos han prestado las toxinas;
tambin nos han auxiliado a identificar a las protenas Gs en la
membrana.
Utilizando
membranas
aisladas
de
clulas
yNAD radiactivo se ha podido demostrar cul de todas las miles de
protenas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se
mencion anteriormente, la toxina rompe elNAD y une una parte de
la molcula a Gs; dado que la parte unida est radiactiva, se puede
buscar a la protena que contiene la radiactividad y sta es Gs.
Como puede observarse en la figura 6, las protenas Gs y Gi estn
formadas por tres partes o subunidades, como las llamamos
tcnicamente; stas son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las
toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa. Hace algunos
aos se pensaba que eran estas subunidades alfa las nicas que
tenan una accin para continuar la seal, ahora sabemos que tanto
las subunidades alfa como los complejos que forman las
subunidades beta y gamma son importantes para la accin global
que se produce al activarse las protenas G.
La toxina pertussis acta en una forma similar a la toxina del
clera, es una protena producida por el germen que causa la
tosferina: la Bordetella pertussis. Esta toxina, al igual que la del
clera, se fija a la membrana de las clulas, penetra y, utilizando
el NADdel citoplasma celular, produce la ADP-ribosilacin de una
protena G, slo que en este caso el blanco de la toxina es la
subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilacin de Gi conduce al bloqueo
de su accin, es decir, se bloquea toda inhibicin hormonal de la
adenilil ciclasa.
Mencionaremos aqu que otra protena de transduccin, la
transducina (llamada tambin Gr), participa en el proceso de la
visin. Cuando la luz penetra en el ojo, a travs de la pupila, llega a
la retina y ah excita a la rodopsina, una protena que est en los
bastones (la opsina de los bastones). Esta protena activa a la
fosfodiesrerasa del GMP cclico y as se inicia el proceso de la visin.
Es muy interesante el hecho de que la rodopsina no se asocie
directamente con la fosfodiesterasa, sino que lo haga a travs de la
transducina. La transducina (vase la figura 7) tambin est
formada por tres subunidades que se denominan alfa, beta y
gamma, y es atacada tanto por la toxina del clera como por la
toxina pertussis en su subunidad alfa. Ntese la semejanza
funcional de los sistemas de transduccin en los diferentes tipos
celulares. En el caso de la visin, el "mensajero" es la luz y el"
receptor es la rodopsina, la cual se acopla con una enzima, la

fosfodiesterasa, a travs de una protena G acopladora, la Gr o


transducina. No puede uno dejar de asombrarse y considerar
nuevamente la posibilidad de que, en un momento de la evolucin,
las clulas primigenias disearan mecanismos de transduccin para
las seales extracelulares y que stos se hayan ido especializando,
pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en funcin de las
necesidades particulares de cada tipo celular.
Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se
va a asociar con una protena acopladora G, la cual pasa la
informacin a la adenilil ciclasa. Si el receptor es activador, se unir
con Gs y sta activar a la ciclasa, resultando en un aumento en la
produccin de AMP cclico por la clula; si por el contrario, el
receptor es de tipo inhibidor, se unir a Gi, la cual inhibe a la
ciclasa, y por tanto, la produccin de AMP cclico por la clula
disminuye.

Figura 7. Similitud entre la actividad de la adenilil ciclasa (parte superior


de la figura) por una hormona y la activacin de la fosfodiesterasa
del GMP ciclco por la luz (parte inferior de la figura). Ntese que los
receptores para la hormona y la luz pertenecen a la familia de los siete
dominios transmembranales, que interactan con protenas G con tres
subunidades (tranductoras y que stas a su vez modulan la actividad de
enzimas (efectores). Ntese tambin que en un caso (adenilil ciclasa la
enzima es integral de la membrana, y en el otro (fosfodiesterasa) es una
enzima que se asocia a la membrana.

Esta explicacin es una gran simplificacin de lo que sucede en la


clula, ya que, aunque de hecho Gs y Gi interactan con la adenilil
ciclasa, no significa que sea lo nico que se lleve a cabo en la
realidad. Hace algunos aos se pensaba en sistemas totalmente
lineales en la comunicacin celular; esto es, un receptor activa una
protena G que modula a un efector membranal como la adenilil
ciclasa. Hoy sabemos que esto slo es parcialmente cierto. Si
pensamos en un receptor, ste puede interactuar con varios tipos
de protenas G y stas a su vez modular la actividad de diversos
efectores, como la misma adenilil ciclasa, fosfolipasas, canales

inicos, etc. Es claro que ahora ya no debemos pensar en


sealamientos lineales en la transduccin, sino en el encendido de
redes de transduccin. Por lo tanto la accin de una hormona en
una clula determinada depende del tipo de receptores, el tipo de
protenas G y el tipo de efectores que expresa. Desde luego hay
parmetros generales que se aplican a muchsimos tipos celulares,
pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y como ya
hemos visto, esto puede variar segn las condiciones fisiolgicas o
experimentales.
D) EL SISTEMA FOSFOINOSTIDOS-CALCIO
La membrana plasmtica en su porcin lipdica est formada
bsicamente por fosfolpidos. Estos son lpidos que contienen
glicerol, dos cidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente
aminado. Uno de estos fosfolpidos es el fosfatidilinositol (PI) el cual
puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a
fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). Hace unos 30 aos, por all de la
primera mitad de los aos cincuenta, Mabel y Lowell Hokin
descubrieron que al estimular algunas clulas con hormonas se
producan cambios muy importantes en la sntesis y degradacin de
un fosfolpido: el fosfatidilinositol. Otros muchos investigadores
lograron observar efectos semejantes, con una gran variedad de
agentes y en mltiples modelos celulares. Sin embargo, este
hallazgo permaneci slo como descripcin, ya que no se haba
encontrado una explicacin para el fenmeno. Para qu haca la
clula algo as? En 1975, Bob Michell, un investigador ingls, hizo
una revisin de los hallazgos en el campo. Pero no se limit a hacer
un mero inventario; durante su revisin encontr una asociacin
estrecha entre el recambio (sntesis y degradacin) del
fosfatidilinositol y las variaciones en la concentracin del calcio libre
en el citoplasma de la clula (el calcio libre citoslico ya era
considerado como un segundo mensajero). Entonces propuso que el
mecanismo de transduccin para un gran nmero de mensajeros
involucra, como paso inicial, un aumento en el recambio de
fosfoinostidos, el cual, a su vez, conduce a cambios en la
concentracin intracelular de calcio libre. Resultar innecesario
explicar la revolucin que esto caus en el campo; se publicaron
muchos trabajos a favor y en contra de esta hiptesis. Aunque
todava hay lagunas importantes en el conocimiento de los pasos
que se llevan a cabo en este proceso, el mecanismo que parece ser
el ms viable es el que se explicar a continuacin. La figura 8 nos
ayudar a entenderlo ms fcilmente.
Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete
dominios transmembranales, estos ltimos activan a algunas
protenas del grupo Gq (Gq, G11, G14, y otras, que constituyen un
grupo de la familia de las protenas G). Dichas protenas a travs de
sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar la
actividad de una enzima: la fosfolipasa C, especfica para el
fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), a la que tambin en algunos
trabajos se le llama fosfoinositidasa, de stos se generan productos

como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) y los diacilglicridos. Es


interesante mencionar que existen diversas isoformas tambin de la
fosfolipasa C y que para este sistema las isoformas beta son las
importantes. Ms adelante, cuando se hable de los receptores
fosforiladores se mencionar que ellos son capaces de activar este
sistema de transduccin por un mecanismo diferente y utilizando
otras isoformas de la fosfoinositidasa.

Figura
8. Representacin
del
sistema
de
transduccin de
los
fosfoinostidos y el calcio. (PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG
=diacilglicrido;PLC = fosfolipasa C.)

Regresemos en este momento a la generacin de los segundos


mensajeros, el IP3 y el diacilglicerol. El IP3 es una molcula
hidroflica que es liberada por la fosfoinositidasa al citosol. Antes de
mencionar qu relacin tiene el IP3 con el calcio en el citoplasma
debemos mencionar lo siguiente: la concentracin de calcio libre
que normalmente hay en el citoplasma de las clulas es muy baja,
unas 10 000 veces menor que la concentracin que existe en el
exterior de la clula. El cuidado que tiene la clula en mantener
bajo su calcio citoslico opera mediante la expulsin del catin al
exterior y el secuestro en vesculas intracelulares. Ambos procesos
cuestan energa a las clulas en forma de ATP. Dicho lo anterior,
regresemos al IP3. Al ser liberado este segundo mensajero, difunde
al citosol donde encuentra receptores localizados en esas vesculas
encargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores
canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio
salga de las vesculas y difunda al citosol. Adems, a travs de
mecanismos no totalmente explicados, parece que este mismo
mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la
apertura de protenas canal de la membrana plasmtica, que dejan
entrar ms calcio al citoplasma. El resultado de estos eventos es
que se incrementa tres, cuatro o ms veces la concentracin de
calcio en el citoplasma celular, dando lugar a la propagacin del
efecto en el citoplasma.

Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su


accin han sido hechos por Mike Berridge, quien estudia
principalmente la glndula salival de la mosca. Hay que pensar que
esto no hubiera sido posible hacerse en Mxico, ni aun contando
con el genio de Mike Berridge, pues si a dicho investigador o a
alguno otro, en nuestro Mxico lindo y querido, se le hubiese
ocurrido solicitar apoyo econmico para estudiar cmo escupen las
moscas, le habra sido negado de inmediato. No faltaba ms!...
Triste incomprensin para la ciencia bsica; afortunadamente, las
cosas parecen estar cambiando. Lo que es claro, es que la glndula
salival de la mosca permiti realizar avances sin precedente,
aplicables a muchsimos otros modelos. Es posible que Berridge y
Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus contribuciones
al conocimiento.
Ahora bien, con la hidrlisis del PIP2 se generan no slo el IP3 sino
tambin diacilgliceroles, que habamos dejado olvidados por un
momento. Estas molculas son de naturaleza lipdica y parecen
permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas. Lo
interesante es que tambin participan en el proceso de propagacin
intracelular de la seal, como veremos en un momento.
Resumiendo, en este sistema de transduccin no se genera un
mensajero sino dos: el IP3 y los diacilglicridos. El IP3 libera al
calcio, que podemos tambin considerar como segundo (en realidad
tercer) mensajero o factor de acoplamiento.

I V . P R O P A G A C I N I N T R A C E L U L A R
Y A M P L I F I C A C I N D E L A S E A L

EN LOS CAPTULOS ANTERIORES se ha visto que el acoplamiento del


mensajero con su receptor en la membrana plasmtica es el primer
paso para que se lleve a cabo la accin de algunas hormonas.
Tambin se ha aclarado que no basta solamente con el
acoplamiento hormona-receptor, sino que es necesario que el
receptor se active y que, a su vez, se asocie con un sistema
transductor, el cual se encarga de generar la seal intracelular o
segundo mensajero. En este captulo se explicar cmo ejercen su
accin estos segundos mensajeros; es decir, cmo se propaga y
amplifica la seal en el interior de la clula, y se ilustrar, con
algunos ejemplos, el funcionamiento del sistema.
Los segundos mensajeros no actan directamente, sino que son
reconocidos ("odos") por receptores extracelulares. As como el
primer mensajero, la hormona, es "odo" por la clula a travs de
sus receptores, la seal intracelular o segundo mensajero es "odo"
por estos receptores intracelulares. Es decir, el primer paso es el
reconocimiento molecular para despus pasar a la accin. Dicho
reconocimiento es llevado a cabo por protenas, y la informacin
precisa para su sntesis se encuentra codificada en nuestro material
gentico. Estas protenas reconocen al segundo mensajero con una

extraordinaria afinidad y especificidad y participan en la


propagacin de la seal. Dicha propagacin no es tampoco un
proceso lineal, sino que se lleva a cabo en forma de "cascada de
amplificacin"; esto quiere decir que, en cada paso que se da, el
proceso se va haciendo ms amplio, ms grande.
Ilustrar lo dicho con un ejemplo para aclarar los conceptos.
Imaginemos que un oficinista est en un ayuno ms o menos
prolongado; se le ha descompuesto el coche y no puede ir a su casa
a comer, por lo que no ingerir alimento hasta la cena. Durante el
desayuno, el individuo consumi una cierta cantidad de azcares,
de los cuales, una pequea parte fue utilizada por el organismo y el
resto se almacen en el hgado en forma de glucgeno (el
carbohidrato de reserva de los animales constituido por mltiples
molculas de glucosa unidas). Sin embargo, nuestro amigo
oficinista necesita que durante todo el tiempo la concentracin de
glucosa en su sangre permanezca ms o menos constante para que
los tejidos puedan nutrirse debidamente. Esto es especialmente
importante en el caso del sistema nervioso, pues si la glucosa baja
de cierto nivel se presentan diversos trastornos hasta llegar a la
prdida de la conciencia o coma. Si a nuestro oficinista le disminuye
notablemente la concentracin de glucosa, su capacidad de atencin
disminuir. (Nota: esto ha llevado a muchos a pensar que la falta
de atencin, que observamos cotidianamente en algunas oficinas
pblicas, se debe a disminuciones importantes en los niveles de
glucosa en la sangre, por lo que han proliferado las horas de
desayuno, las dos horas de la comida, los 30 minutos del caf, los
25 minutos del refresco..., etc. A pesar de tales suplementos
nutricionales, el problema subsiste con exasperante insistencia, lo
cual indica, sin temor a equivocarse, que la causa debe ser otra. Sin
embargo, las prcticas de nutricin continua en las oficinas pblicas
parecen haber llegado para quedarse.) Pero, volviendo al hilo de
nuestra historia, decamos que el hgado acumula glucosa en forma
de glucgeno, y que este rgano es el encargado de regular los
niveles de glucosa en la sangre. Naturalmente, el hgado no hace
todo por s solo. En el pncreas existe un tipo de clulas muy
especializadas, las cuales son lo que podramos llamar los
"sensores" de la glucemia. Cuando los niveles de glucosa en la
sangre disminuyen, secretan una hormona llamada glucagon, la
cual avisa al hgado que el organismo necesita que libere glucosa al
torrente sanguneo.
Pero, cmo acta el glucagon? Bsicamente activando a la adenilil
ciclasa (a travs de su receptor, que estimula a la protena Gs, que
a su vez induce la activacin de la enzima, como ya hemos visto), y
por lo tanto aumentando la produccin de AMP cclico. Pero aqu
estamos entrando de lleno en lo que vamos a llamar propagacin y
amplificacin de la seal, una vez dentro de la clula. Este proceso
es complejo, por lo que lo analizaremos detenidamente.
Permtaseme, entonces, hacer otro parntesis.

En el citoplasma celular existe un tipo de protenas llamadas


"protenas cinasas", las cuales fosforilan (le aaden fosfato) a
algunas protenas de la clula, de modo tal que, al ser fosforiladas,
dichas protenas cambian en su actividad, unas se inhiben y otras
se activan. Este proceso es uno de los mecanismos moleculares de
regulacin de la funcin celular ms importantes que existen, y
participa prcticamente en todas las funciones celulares: la
regulacin del metabolismo, la contraccin, la secrecin, la
proliferacin celular, la diferenciacin, etc. Los investigadores
pioneros que descubrieron el papel de la fosforilacin de protenas
en la regulacin de la funcin celular fueron Edmond Fisher y
Edwing G. Krebs y recibieron conjuntamente el Premio Nobel de
Medicina y Fisiologa hace algunos aos.
Dicho esto, prosigamos con el mecanismo de accin del glucagon.
El AMP cclico generado es reconocido por su receptor en el
citoplasma: la protena cinasa A (para el AMP cclico). Esta protena
cinasa tiene dos tipos de subunidades (vase la figura 9), las "R"
(reguladoras) y las "C" (catalticas, las cuales son las que tienen la
actividad de protenas cinasa propiamente dicha). Las subunidades
"R" mantienen inhibida a la enzima. Cuando los niveles
de AMP cclico aumentan, ste se pega a las subunidades e induce
un cambio conformacional tal en esta subunidad, que la afinidad por
"C" disminuye, lo que conduce a la separacin de las subunidades
"R" y "C". Ahora s, las subunidades "C" quedan libres para hacer de
las suyas (vase nuevamente la figura 9). Como es de esperarse,
dada su actividad enzimtica, la subunidad "C" de la protena cinasa
A se encarga de fosforilar a algunas de las protenas del citoplasma
celular. Como decamos anteriormente, dichas protenas, al ser
fosforiladas, modifican su actividad (la aumentan o la disminuyen);
algunas de ellas son protenas cinasas a su vez, y al activarse van a
fosforilar a otras protenas, las cuales tambin se modifican por este
hecho y cambian su actividad... etctera, etctera. As, sigue
desencadenndose esta "cascada" de fosforilaciones y, por lo tanto,
amplificndose la seal en el interior de la clula.

Figura 9. En la parte superior est una representacin de la activacin de


la protena cinasa A (con sus subunidades reguladoras (R) y catalticas (C)
por el AMP cclico. En la parte inferior se presenta la activacin hormonal
de la adenilil ciclasa y la propagacin intracelular de la seal. (PKA =
protena cinasa A.)

Aclaremos lo que sucede en el caso del glucgeno. Al activarse la


protena cinasa A, es decir, al quedar libre su subunidad "C", sta
produce la fosforilacin de otra enzima: la fosforilasa b cinasa; esta
enzima, a su vez, se activa y va a fosforilar a otra enzima: la
fosforilasa; esta ltima rompe al glucgeno en mltiples molculas
de glucosa y permite que el hgado secrete glucosa a la circulacin.
Como mencion arriba, no todas las enzimas se activan al
fosforilarse. La enzima que sintetiza el glucgeno, la "glucgeno
sintetasa", se inhibe al ser fosforilada. Esto tiene gran importancia,
ya que, de este modo, el mismo mensajero, el glucagon en el caso
que nos ocupa, aument los niveles de AMP cclico, lo que finalmente
conduce coordinadamente a inhibir la sntesis de glucgeno y a
aumentar su degradacin. Esto hace que la liberacin de glucosa
por el hgado sea mucho ms eficaz.
Es conveniente aclarar dos aspectos. Primero: as como los
receptores tienen gran especificidad para reconocer a un
mensajero, las enzimas la tienen para sus sustratos. La activacin
de las protenas cinasas provoca la fosforilacin de una serie de
protenas, pero, desde luego, no de todas las protenas de la clula,
solamente de aquellas que son sustrato de la cinasa. Segundo: el
sistema se activa rpidamente, y tambin se desactiva con
facilidad. Como hemos mencionado, los sistemas de sealamiento
hormonal tienen la caracterstica particular de tener una accin muy
rpida, casi inmediata; pero tambin se desactivan rpidamente, al
desaparecer la estimulacin por la hormona. Imaginemos que
nuestro oficinista sale a sus "45 minutos del chocolate con churros".

Al recibir azcares, su organismo los absorbe; sube la concentracin


de glucosa en su sangre y de inmediato cesa la secrecin de
glucagon por el pncreas. Por lo tanto, la concentracin de glucagon
en la sangre disminuye, deja de haber una cantidad suficiente para
activar a los receptores hepticos. La adenilil ciclasa del hgado ya
no es activada por el receptor de glucagon y el AMP cclico pasa
a AMP no cclico por la accin de la fosfodiesterasa. Las subunidades
"R" y "C" de la protena cinasa A se reasocian, con la subsecuente
inhibicin de su actividad. Las enzimas que haban sido fosforiladas,
durante las cascada de amplificacin, son desfosforiladas por
enzimas encargadas de quitarles el fosfato (protenas fosfatasas);
regresando as a su actividad basal. Todo este complejo proceso se
lleva a cabo en segundos.
He mencionado arriba que las enzimas se fosforilan por protenas
cinasas, y que tambin se desfosforilan por protenas fosfatasas.
Este juego de las cinasas y las fosfatasas es el que determina, en
un momento dado, el estado de fosforilacin de las enzimas clave o
reguladoras de los procesos celulares. Es importante mencionar
que, si bien el ciclo fosforilacin/desfosforilacin es quiz el proceso
de regulacin ms importante de la clula, de ninguna manera es el
nico.
Veamos ahora la propagacin de la seal intracelular por medio de
otro sistema de trasduccin: el del calcio-inositol trisfosfato (IP3).
Recordando lo que decamos anteriormente, en este sistema en
particular el receptor activado por la hormona estimula a una
fosfolipasa C a travs de protenas de la familia Gq. Esta fosfolipasa
rompe el fosfatidilinositol bifosfato en dos productos: el inositol
trisfosfato y el diacilglicrido. El inositol trisfosfato, como lo ha
descrito Berridge, acta sobre el retculo endoplsmico de la clula,
provocando la liberacin de calcio. El calcio, libre entonces, ejerce
su accin corno segundo mensajero activando a una serie de
protenas cinasas y a otras enzimas cuya accin depende de la
concentracin de este ion. Luego, la cascada de amplificacin de la
seal se lleva a cabo por medio de la fosforilacin de enzimas, a
semejanza de lo que describ anteriormente para el AMP cclico.
El calcio, libre tambin, puede actuar como segundo mensajero en
la liberacin de glucosa por el hgado. La hormona antidiurtica,
tambin llamada vasopresina, acta bsicamente a travs del
sistema Ca++ e IP3 en el hgado. Supongamos ahora que dicha
hormona ejerce su accin sobre el hgado de nuestro oficinista;
podramos describir el desencadenamiento de los eventos como
sigue: la vasopresina se acoplar a su receptor de membrana; ste
se activar, estimulando a su vez a las protenas Gq, las que a su
vez modularn a la fosfolipasa C; de modo que sta romper al
fosfatidilinositol bifosfato y se generar el inositol trisfosfato; ste,
al actuar sobre sus receptores del retculo endoplsmico, provocar
un aumento del calcio libre en el citoplasma, el cual activar la
fosforilasa b cinasa que, a su vez, fosforilar a la fosforilasa, la cual

romper al glucgeno almacenando en la clula, liberndose as


mltiples molculas de glucosa.
Por otro lado, es importante sealar que el diacilglicrido, el otro
producto de la hidrlisis del fosfoinostido, activa en forma conjunta
con el calcio a otra enzima: la protena cinasa C (descubierta por el
japons Yasutomi Nishisuka). Esta protena colabora en el proceso
de propagacin y amplificacin de la seal hormonal, junto con las
cinasas dependientes de calcio. En este mecanismo de accin
(Ca++ e IP3), al igual que en el del AMP cclico, la seal se transmite
en segundos y se suspende tambin rpidamente; el diacilglicrido
y el inositol trifosfato son atacados por enzimas, las cuales los
convierten en compuestos inactivos.
Es necesario repetir que no slo existen las protenas cinasas A
(activadas por el AMPcclico) y C (activada por el diacilglicerol), sino
que tambin existen, como ya mencionamos, las protenas cinasas
que amplifican la seal en las cascadas de propagacin intracelular
y una creciente cantidad de otras cinasas activadas por diversos
factores. Veremos ms adelante que hay receptores con actividad
de protena cinasa, otros con actividad de fosfatasa, y otros que
generan segundos mensajeros como el GMPcclico (que activa a la
protena cinasa G). Tambin es necesario mencionar que existen
diversas isoformas de las protenas cinasas a las que nos hemos
referido. Dicha existencia nos hace preguntarnos para qu se
molest la naturaleza en fabricar una variedad de isoformas? Esto,
casi en ningn caso lo sabemos, pero s se conoce que hay una
expresin diferencial por tejidos, lo que nos lleva a suponer que las
isoformas se ocupan de funciones diferentes y, por lo tanto hay
todo un campo de investigacin abierto para los aventurados en
estos terrenos.
Para tener una mayor visin de lo que ocurre dentro de la clula
tambin resultarn tiles algunas consideraciones generales. Las
enzimas que se encargan de quitar los fosfatos, es decir, las
fosfatasas, han sido estudiadas con gran inters durante los ltimos
aos. Se sabe que existen, por lo menos, cuatro tipos diferentes de
fosfatasas, y que hay dos inhibidores naturales de su accin. En los
casos de la insulina y de algunos factores de crecimiento, se ha
observado que, al ejercer su accin, aumentan la fosforilacin de
algunas protenas en la clula, pero disminuyen la de otras. Estos
datos sugieren que si bien las hormonas activan algunas enzimas
fosforilantes (cinasas) posiblemente tambin activen fosfatasas.
El doctor Philip Cohen y su grupo en Inglaterra han realizado una
extraordinaria labor estudiando las cinasas y fosfatasas que
participan en la regulacin de la sntesis y degradacin del
glucgeno; sus estudios indican que existe una gran interaccin en
la propagacin de las seales generadas por los diferentes sistemas
de trausduccin. En realidad, hemos separado los mecanismos de
trausduccin con fines de explicacin, pero dentro de la clula hay
una gran relacin entre ellos. Esta interaccin se lleva a cabo

bsicamente por fosforilacin y defosforilacin de las enzimas


participantes.

V .

R E C E P T O R E S C O N A C T I V I D A D
E N Z I M T I C A

EN ESTE CAPTULO revisaremos el caso de algunos receptores


hormonales que poseen actividad enzimtica. Existen ya diversos
subtipos entre ellos y seguramente se encontrarn ms en un
futuro no muy distante. Estos receptores se dividen en varios
subgrupos: a) los receptores fosforiladores, es decir que tienen
actividad de protena cinasa; b) los receptores que tienen actividad
de protena fosfatasa, y c) los que tienen actividad de guanilil
ciclasa.
A) RECEPTORES FOSFORILADORES
Durante los ltimos aos se ha reportado que algunos receptores
como el de la insulina o el del factor de crecimiento epidrmico
poseen, en su estructura, actividades enzimticas de protena
cinasa; es decir, que tienen la capacidad de fosforilar a otras
protenas y aun a s mismos. Aunque la evidencia es incompleta, es
muy posible que esta actividad de fosforilacin sea fundamental
para la propagacin intracelular de la seal. Las hormonas, al
activar al receptor, aumentan su actividad enzimtica de protena
cinasa causando, en muchos casos, la fosforilacin del mismo
receptor (autofosforilacin). Como discutimos en el captulo
anterior, la funcin bsica de los segundos mensajeros es activar a
protenas cinasas, las cuales, a su vez, fosforilan a otras protenas
para modificar su actividad, realizndose as la propagacin
intracelular de la seal. As, en el caso de estos receptores, con
actividad de protena cinasa, parecera que la naturaleza se salt el
paso de la generacin del segundo mensajero. Aqu el agonista
activa directamente a una enzima fosforilante: el mismo receptor.
Pero veamos con mayor detalle a estos receptores con algunos
ejemplos de los mejor estudiados. Debo mencionar aqu que existen
receptores con actividad de tirosina cinasa, es decir, que fosforilan
a protenas en residuos de tirosina, otros con actividad de
serinaltreonina cinasa, es decir que fosforilan a las protenas en
estos aminocidos. Adems voy a incluir aqu a unos receptores que
no tienen propiamente actividad enzimtica pero que parecen
unirse a protenas cinasas itinerantes que estn libres en el
citoplasma.
Dentro de los receptores con actividad de tirosina cinasa podemos
mencionar a los receptores de la insulina, del factor de crecimiento
epidrmico y del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). Estos receptores tienen una porcin extracelular
con la que fijan al ligando, una zona transmembranal y la porcin

citoplsmica. En el caso de los receptores para el factor de


crecimiento epidrmico y del derivado de plaquetas, se trata de una
sola cadena polipeptdica. En el caso del receptor de la insulina,
ste est formado por dos cadenas denominadas beta (parecidas a
los receptores mencionados anteriormente) y dos subunidades alfa
localizadas en el exterior celular; estas cuatro cadenas estn unidas
por puentes disulfuro (unin a travs de dos tomos de azufre).
Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir
que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios
lugares. Al fosforilarse ese dominio es como si le cambiase la cara a
la zona; despus de fosforilarse adquiere una enorme afinidad por
una serie de protenas que se fijan al receptor formando un enorme
complejo (vase la figura 10). Estos lugares han sido identificados y
corresponden a dominios llamados SH-2. Entre las protenas que se
han identificado estn una protena cinasa citoplsmica llamada Src,
la fosfolipasa C gamma y otras protenas sin actividad propiamente
dicha pero que permiten que otras nuevas protenas se acoplen al
complejo (como por ejemplo la protena p85 que permite que se
acople a la subunidad cataltica de la fosfatidilinositol-3-cinasa). El
grado de complejidad que se presenta parece ser muy importante y
la descripcin detallada de cada paso rebasa los objetivos de este
libro. Baste, pues, quedarnos con la idea de que al activarse este
tipo de receptores se autofosforilan en algunas de sus tirosinas, que
estas tirosinas fosforiladas son crticas para que se una,
directamente o por medio de otras protenas intermedias, una serie
de enzimas que aumentan su actividad y que as conducen a los
efectos finales.
Es importante mencionar que en ciertos casos vamos entendiendo
cmo se producen los efectos de estas hormonas. As, ahora
sabemos que una de las protenas que participa en este complejo
de activacin es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al
estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de
transduccin de los fosfoinostidos, que revisamos anteriormente,
por un proceso diferente. Otra de las protenas que se activa por la
formacin de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated
Protein Kinase) que viaja al ncleo para favorecer la expresin de
algunos genes de respuesta rpida. Recurdese que los receptores
de los que hemos estado hablando, incluyendo el de la insulina,
corresponden a receptores para mensajeros que son factores de
crecimiento.

Figura 10. Representacin de algunos receptores con actividad de tirosina


cinasa (A) y del mecanismo de accin ms aceptado (parte inferior,
B). EGF, factor de crecimiento epidrmico;PDGF, factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.

Parece increble, pero aunque se descubri la insulina a principios


del siglo, tom muchos aos conocer a su receptor. Ahora que ya
conocemos muchos de los detalles estructurales del receptor y que
el gen que lo codifica ha sido donado, expresado y mutado,
prcticamente al gusto, apenas nos empezamos a asomar al
funcionamiento detallado del mismo y sus implicaciones en la salud
y en la enfermedad. Sin duda, ste es otro campo que an necesita
mucho trabajo y en el que los descubrimientos tendrn importancia
para conocer las alteraciones que se producen en padecimientos tan
distintos como la diabetes o el cncer.
Los receptores para los factores de crecimiento y transformacin
beta (TGF ) son quiz de los mejor conocidos entre los receptores
con actividad de serinaltreonina cinasa. Estos factores, como su
nombre lo indica, participan en la regulacin del ciclo celular de
muchas de nuestras clulas, controlando su proliferacin y su
diferenciacin. Son protenas enormemente especializadas y de las

cuales no se saba prcticamente nada hace unos aos. De hecho el


mecanismo propuesto para su accin, que mencionar a
continuacin, fue publicado en 1995 (vase la figura 11)
Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y
transformacin , cada uno de ellos con acciones diferentes. El
receptor tipo III o beta-glicano no tiene actividad, se ha propuesto
que sirve como "antena" que captura a los factores y los pasa a los
otros receptores. Tanto los receptores tipo I como los tipo II son
protenas que atraviesan la membrana en una ocasin; tienen por lo
tanto un dominio extracelular, uno transmembranal y un dominio
citoplsmico. El receptor II que tiene actividad de serina/treonina
cinasa, fija al mensajero (TGF ). Esta fijacin aparentemente no
activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptor
tipo II-TGF -receptor tipo I, en la superficie de la clula, lo cual
hace que exista la distancia adecuada para que el receptor II
fosforile al I y as se inicie el procesamiento de la seal en el
interior. No sabemos an qu pasos siguen para conducir a los
efectos finales, lo cual convierte a este aspecto en un terreno de
estudio enormemente atractivo. Seguramente en los prximos aos
se aclarar mucho ms. Al ver el mecanismo de accin de estos
receptores no deja uno de pensar que se parecen a nuestros
polticos. Pensemos en dos de ellos que reciben un documento, lo
toman y se abrazan, felicitndose (en la superficie), para enviarse
patadas (fosforilaciones) por debajo de la mesa.

Figura 11. Representacin de los receptores tipo I y II para el factor de


crecimiento y transformacin B (TGF B) y su mecanismo de accin
propuesto.

Existen algunos receptores como los de la prolactina o los de la


hormona de crecimiento que estn formados, como en los casos
anteriores, por una porcin extracelular que fija a la hormona, una
transmembranal y una intracelular. Sorprendentemente, la porcin
intracelular es bastante pequea y no se le ha podido detectar
actividad enzimtica alguna. Sin embargo, cuando purificamos el
receptor se encuentra asociado con una actividad de protena
cinasa. La interpretacin que se ha hecho de estos hallazgos es la

suposicin de que estos receptores se asocian con protenas cinasas


itinerantes, que se encuentran libres en el citoplasma, como
esperando ser llamadas por los receptores activos. Como podr
suponer el lector es mucho lo que falta an por aclararse sobre la
accin de estos receptores.
B) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE PROTENA FOSFATASA
Las fosfatasas de protena son las enzimas encargadas de quitar el
fosfato que colocaron las protenas cinasas en las protenas. Las
fosfatasas tambin se han especializado, y existen fosfatasas que
quitan el fosfato en residuos de serina y treonina y otras que lo
hacen en residuos de tirosina. Nos interesan particularmente estas
ltimas.
Existen fosfatasas de tirosina solubles y otras que se encuentran
ancladas a la membrana. Sin embargo lo que ha resultado
particularmente interesante es que algunas de las fosfatasas de
tirosina membranales tienen una estructura que parece
corresponder a un receptor. As, el antgeno comn de los
leucocitos, llamado CD45 parece tener la estructura propia de un
receptor. Este antgeno CD45 es una glucoprotena abundante en
clulas hemotopoyticas, consiste en un largo segmento
extracelular, una porcin corta trasmembranal y un segmento largo
intracelular con la actividad de protena fosfatasa de tirosina. En
este momento an no sabemos con precisin qu papel juega este
receptor ni cul es su activador natural. Por estudios con mutantes,
carentes de esta fosfatasa, sabemos que en estas clulas se altera
la respuesta a antgenos, proceso importantsimo en el sistema
inmune. Se ha propuesto la posibilidad de que no sea un ligando
soluble el que interacte con el CD45, sino una molcula de la
superficie de otras clulas, es decir, que pudiera participar en un
tipo de comunicacin yuxtacrina. La asociacin fsica entre clulas
del sistema inmune parece jugar un papel muy importante en los
procesos de diferenciacin celular y procesamiento de los antgenos,
por lo que esta posibilidad, aunque todava especulativa, resulta de
gran inters.
C) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE GUANILIL CICLASA Y EL
SISTEMA DEL XIDO NTRICO (NO)
A raz del descubrimiento del AMP cclico se investig si otras
molculas similares podan funcionar como segundos mensajeros.
As, fue descubierto el GMP cclico y la capacidad de este nucletido
de activar a una protena cinasa, la protena cinasa G. Esto caus
una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes
que asociaban cambios en la concentracin del GMP cclico bajo la
accin de muy diversas hormonas.
Sin embargo, a este periodo de motivacin sigui una larga etapa
en la que resultaba muy difcil establecer la correlacin entre los
niveles de GMP cclico y la accin de determinados agentes. Muchos
investigadores abandonaron esta lnea de trabajo. Una de las

mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas


de guanilil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana
plasmtica.
Receptores guanilil ciclasa
Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son
receptores. Antes debemos decir que el corazn no es slo la
bomba que, los cardilogos nos dicen, sostiene la circulacin de
nuestra sangre; es tambin una glndula. S, una glndula. En la
aurcula se producen y secretan una serie de pptidos conocidos
como factores natriurticos auriculares. Estos pptidos reciben el
nombre de natriurticos porque favorecen la eliminacin urinaria de
sodio. Adems de esta funcin, son poderosos vasodilatadores ya
que inducen relajacin de la capa muscular de los vasos. Pronto se
logr obtener evidencia de que al activar a las clulas musculares
con estos factores natriurticos auriculares se induca un claro
aumento en los niveles intracelulares de GMP cclico y que si se
meta GMP cclico exgeno a las clulas, se producan los mismos
efectos que los que causaba el factor natriurtico auricular. Agua
pasa por mi casa... Todo sealaba pues, que el factor natriurtico
activaba a su receptor y esto conduca de alguna manera a la
activacin de la guanilil ciclasa y que era el GMP cclico el segundo
mensajero mediador de las acciones del pptido. Pero cmo se
comunica el referido receptor con la mencionada guanilil ciclasa? Lo
ms interesante es que por estudios de purificacin se observ que
los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y
resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos
sugeran la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es
decir, que el receptor tuviese la actividad de guanilil ciclasa. La
obtencin del gen para el receptor y su expresin fueron
fundamentales para confirmar esta hiptesis. As, hoy sabemos que
los receptores de este tipo poseen una larga porcin extracelular
con la que interactan con estos factores, una breve zona
transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la
guanilil ciclasa (vase la figura 12).
Vale la pena mencionar, que la fecundacin en los erizos de mar
requiere la interaccin de un pptido con su receptor en el
espermatozoide; dicho receptor es tambin una guanilil ciclasa y
fue importantsimo donar el gen que codifica para este receptor del
espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer
lo mismo con el receptor del pptido natriurtico de los mamferos.
Existe una guanilil ciclasa membranal en el cerebro que responde a
un pptido llamado "factor natriurtico cerebral" y cuyas funciones
se estn estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba
mencionar que existe otra guanilil ciclasa membranal que se asocia
a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra
presente en las clulas intestinales. All es activada por la toxina
estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a travs de su accin
sobre esta guanilil ciclasa, participa como una de las causas de la

diarrea de los turistas, que ya mencionamos en captulos anteriores.


No sabemos mucho ms, pero queda claro que esa guanilil ciclasa
no est all por si llega la toxina; lo ms probable es que exista un
mediador natural, an no claramente identificado, indicando que lo
que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de
comunicacin fisiolgico intestinal. Hay mucho por investigar, no
es cierto?
Guanilil ciclasas solubles
Pero qu funcin tiene entonces la guanilil ciclasa soluble? Aqu
han coincidido dos lneas de investigacin que al integrarse han
resultado un interesantsimo sistema de comunicacin paracrina.
Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos
con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes
vasodilatadores ya que inducen relajacin muscular. Los mdicos,
desde hace muchos aos, recetan a algunos de sus pacientes este
tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la
circulacin cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanilil
ciclasa citoplsmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha
preocupado en poner all a esa enzima para que sea activada por
los medicamentos que los mdicos receten. Debe tener una funcin
natural, algo que la active. Pero... qu?
Aqu es donde aparece la segunda lnea de investigacin. Se haba
observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajacin
de vasos sanguneos, pero que esto slo ocurre si el endotelio (la
capa de clulas que recubre por dentro a los vasos) est intacto. De
tal suerte, que se pens que un factor del endotelio sala de estas
clulas para actuar sobre las clulas musculares de los vasos e
inducir su relajacin. Pas un muy buen nmero de aos antes de
que se descubriera que el xido ntrico (NO) es el mediador. Este
compuesto es sumamente inestable y rpidamente desaparece de la
circulacin.
Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la accin de algunas
hormonas, el endotelio fabrica el xido ntrico que viaja a las clulas
musculares
para
activar
a
la
guanilil
ciclasa,
producindose GMP cclico que, al activar la protena cinasa G,
conduce a los efectos observados (vase la figura 12). Debo
mencionar que este sistema de comunicacin paracrino (NO-guanilil
ciclasa) no slo participa en el control de la circulacin, sino que
tiene importantes funciones en muy diversos territorios de nuestro
organismo.

Figura 12. En la parte superior (A) se encuentra una representacin de la


activacin de la guanilil ciclasa membranal (receptor para el factor
natriurtico auricular, ANF) y en la parte inferior (B) la activacin
paracrina de la guanilil ciclasa citoplsmica por el xido ntrico (NO), NOS
representa a la enzima que sintetiza al NO.

V I . R E C E P T O R E S C A N A L Y
R E C E P T O R E S I N T R A C E L U L A R E S

A) RECEPTORES CANAL
ALGUNOS RECEPTORES funcionan de un modo muy distinto a los
anteriormente descritos; tal es el caso de un tipo de receptor para
la acetilcolina, llamado colinrgico nicotnico, el cual se encuentra
ampliamente distribuido en el sistema nervioso y en la placa
neuromuscular; un tipo de receptor para el GABA (cido gamma
amino butrico), y receptores para la glicina, entre otros. Estos
receptores son protenas integrales de membrana y estn formados
por varias subunidades. Son protenas que funcionan como canal
permitiendo el paso de iones a travs de la membrana plasmtica.
Esta dualidad de funciones, receptor y canal, hace que, si los
estudia un electrofisilogo, los denomine canales activados por
ligando y si los estudia un farmaclogo molecular o bioqumico diga
que se trata dereceptores canal. Ahora bien, independientemente
de cmo los llamemos o de quin los estudie, son de enorme
importancia.
Al activarse, su accin es formar un canal en su estructura que
permite de ese modo el paso, a travs de la membrana, de un ion
como el sodio o el cloruro. Como es bien sabido, la clula gasta
parte de su energa en mantener una distribucin de iones, a un
lado y otro de la membrana plasmtica, alejada del equilibrio. La
membrana es, por lo tanto, una barrera selectiva para los iones y
mantiene cierto potencial electroqumico. Los receptores canal son
bastante selectivos para los iones que dejan pasar. La apertura del

canal tiende a colapsar los gradientes de concentracin que existen


para los iones que permean, lo que hace que la distribucin de
cargas en ambos lados de la membrana plasmtica cambie
drsticamente, es decir, que se desencadene una despolarizacin o
hiperpolarizacin de la membrana. Esto conduce a que otros
canales sensibles (es decir, que "sienten" ) al voltaje cambien su
probabilidad de apertura (es decir, que estn ms tiempo abiertos o
cerrados, que en el estado basal), lo que puede traer consigo
cambios importantes en la concentracin de algunos iones
moduladores del metabolismo, como el calcio. En el caso del
receptor nicotnico, uno de los ms estudiados y quiz el mejor
conocido hasta ahora, se sabe que el canal a travs del cual pasa el
sodio es parte integral del receptor. Aqu, el agonista, al activar al
receptor, produce un cambio en su estructura (cambio
conformacional), o sea, una alteracin tal en su forma que permite
que se abra el canal y pase el sodio al interior de la clula. Esto
desencadena respuestas como la contraccin del msculo.
Pero, volvamos a la estructura de los receptores canal,
particularmente del colinrgico nicotnico. sta se ha logrado
esclarecer a travs de la purificacin de la protena y del
conocimiento y manipulacin que se ha hecho de las secuencias
genmicas que lo codifican. El receptor est formado por cinco
subunidades: dos alfa, a las que se une el ligando para activarlo, y
tres ms llamadas beta, gamma y delta (figura 13). Estas
subunidades se encuentran agrupadas formando una roseta con
una depresin central que corresponde al canal. Es muy interesante
que cada una de estas subunidades est formada por una cadena
amino terminal extracelular, cuatro segmentos transmembranales
(llamados M1, M2, M3 y M4) unidos por asas intra y extracelulares,
y una cadena extracelular carboxilo terminal. Aparentemente los
segmentos transmembranales M2 de las cinco subunidades se
encuentran en estrecha cercana y son los que constituyen
propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ion y no
de otros, depende aparentemente de los aminocidos que
constituyen este canal, pues cambindolos por mutagnesis dirigida
se ha logrado perturbar la selectividad inica; en otras palabras,
estas modificaciones pueden hacer que el receptor al activarse deje
pasar un ion con carga negativa en lugar de uno con carga positiva.

Figura 13. Representacin de un receptor canal (colinrgico nicotnico)


con sus diferentes subunidades, la fijacin de la hormona (acetil colina ,
H) y la apertura del canal para la entrada de sodio.

Es importante sealar que las diferentes subunidades de los


receptores canal para acetilcolina (nicotnico) para GABA (tipo A) y
glicina tienen conservada esta estructura general con cuatro zonas
transmembranales, lo que sugiere que todos estos receptores
efectivamente forman parte de una superfamilia. Adems existe
una gran heterogeneidad entre sus subunidades, y por lo tanto el
nmero de receptores relativamente diferentes para cada uno de
estos neurotransmisores es amplsimo. Por otro lado, muchos de
estos receptores tienen sitios accesorios, tanto intracelulares como
extracelulares, para diversas sustancias que al ocupar estos sitios
modulan la actividad del receptor-canal.
B) RECEPTORES INTRACELULARES
Algunas
hormonas
ejercen
su
accin
sobre
receptores
intracelulares. Ello indica que, para estas hormonas, la membrana
plasmtica no es en realidad una barrera de permeabilidad. Dentro
del grupo de hormonas que ejercen estas acciones tenemos a las
hormonas tiroideas, al cido retinoico y a los esteroides. Todos
estos mensajeros tienen una gran importancia en los procesos de
crecimiento y desarrollo, y en el mantenimiento de la homeostasis
(equilibrio dinmico) de nuestro organismo.
Dada la facilidad con que atraviesan la membrana plasmtica, a
estas
hormonas
podemos
asignarles
dos
caratersticas
fisicoqumicas fundamentales: I) son molculas relativamente
pequeas, es decir, de bajo peso molecular, y 2) son, por lo menos,
parcialmente hidrofbicas, esto es, lipdicas. Estas caractersticas
son necesarias si suponemos que las hormonas atraviesan la
membrana por difusin, es decir, pasivamente. Se ha sugerido la
existencia de sistemas activos para transportarlas al interior de la
clula; pero la evidencia hasta el momento es escasa. En cualquier
caso, los mensajeros que he mencionado cumplen con los requisitos
fisicoqumicos descritos anteriormente. Las hormonas tiroideas son

derivados de un aminocido: la tirosina, cuyo peso molecular es


relativamente bajo y cuya naturaleza es relativamente hidrofbica.
En el otro grupo, los esteroides son lpidos derivados del colesterol
y por ende son tanto hidrofbicos como de bajo peso molecular.
Dentro de los esteroides hormonales tenemos a las hormonas
sexuales masculinas (andrgenos) y femeninas (estrgenos y
progestgenos), a los glucocorticoides (como el cortisol y la
cortisona), a los mineralocorticoides (como la aldosterona), y a una
vitamina-hormona, la vitamina D, de la que hablaremos ms
adelante.
Los receptores para las hormonas de este tipo son tambin
protenas. Por lo tanto, la informacin para la sntesis de estos
receptores se encuentra tambin en nuestro ADN.Dicha informacin
se expresa en algunas clulas y en otras no; dicho de otra manera,
hay clulas que tienen estos receptores y otras que no. Estos
receptores tambin muestran gran especificidad y reconocen las
diferencias esteroqumicas que existen entre unas y otras
hormonas. Esto no quiere decir que la especificidad sea absoluta. A
semejanza de lo que mencion en el captulo de receptores de
membrana, si aumentamos la concentracin de un mensajero, ste
llega a interactuar con otros receptores, adems del propio, lo cual
es un problema importante en la prctica mdica cotidiana. Pondr
un ejemplo: en el caso frecuente de la administracin de cortisona
por periodos prolongados, el mdico debe controlar cuidadosamente
la dosis, pues, adems de los efectos propios de la hormona, se
pueden presentar complicaciones indeseables que son fcilmente
atribuibles a la interaccin de la hormona con otros tipos de
receptores; as podemos observar efectos similares a la aldosterona
o aun de tipo testosterona. Estos receptores intracelulares, a
diferencia de los que estn localizados en la cara externa de la
membrana plasmtica, se encuentran libres en el citosol.
Dado que estas hormonas no interactan con receptores de la
membrana plasmtica, la alteracin de las protenas de la
membrana de la clula ("rasurar" con proteasas, por ejemplo) no
hace desaparecer el efecto. Otra caracterstica muy importante de
la accin de estas hormonas de accin intracelular es el tiempo
requerido para observar su accin. En general, las hormonas que
actan sobre receptores de membrana tienen algunas de sus
acciones casi instantneamente, esto es, ejercen sus efectos en
segundos o minutos. En contraste, las acciones de las hormonas
que actan sobre receptores intracelulares tienen una latencia, es
decir, un periodo de minutos a horas, durante el cual no
observamos ningn efecto. Es necesario que aclare dos excepciones
a esta generalizacin. Primera: muchas hormonas con receptores
en membranas, como la insulina y muchos de los llamados factores
de crecimiento celular adems de muchas otras que se acoplan a
protenas G, tienen acciones inmediatas, pero tambin acciones
ms tardas con latencia de minutos a horas. Los mecanismos de
tales acciones tardas se estn estudiando activamente y tienen
muchas semejanzas con las de los receptores intracelulares a que

nos referiremos en unos momentos. Segunda: hormonas con


receptores intracelulares que ejercen algunas de sus acciones en
forma relativamente rpida. Ejemplos de ello seran la bien conocida
accin antialrgica de la cortisona y algunos efectos sobre el
transporte de iones de algunos esteroides. Desafortunadamente,
poco se sabe an cmo ocurren estas acciones rpidas; la evidencia
con que se cuenta hasta el momento indica que no involucran los
mismos procesos de las acciones "lentas". Se piensa, pues, que
existen acciones en el mbito de la membrana plasmtica; incluso
se ha dicho que "estabilizan" la membrana, lo cual es simplemente
una ms de las bellas palabras con que los cientficos ocultamos
nuestra ignorancia. Y que quiz describa algo de la fenomenologa
observada, pero desafortunadamente no nos habla de los
mecanismos involucrados.
Los receptores intracelulares reconocen a la hormona, la fijan, y
pasan a su configuracin activa. Se ha demostrado que muchos de
los receptores de este grupo, forman, en ausencia de la hormona,
un gran complejo con algunas protenas que facilitan el doblaje
adecuado de las protenas y que reciben el nombre de
chaperoninas; algunas de ellas forman parte de las llamadas
protenas de "estrs" que se inducen rpidamente en las clulas
cuando hay condiciones de emergencia. Una vez que llega la
hormona y se fija al receptor formando un complejo hormonareceptor, las otras protenas se van disociando aparentemente. El
complejo hormona-receptor viaja al ncleo. El mecanismo del viaje
es desconocido an; se ha propuesto que algunas de las
chaperoninas pudieran participan en dicha migracin, pero la
informacin con que contamos es escasa como para asegurarlo.
Una vez en el ncleo, el complejo hormona-receptor se fija al
material gentico; dicha fijacin parece no llevarse a cabo en
cualquier lugar del genoma (ADN) sino en puntos concretos en los
que interactan con secuencias especficas. Estos sitios especficos
corresponden frecuentemente a zonas de la regin llamada
promotora de los genes que se van a transcribir. El siguiente paso
es la apertura de la doble hlice del ADN, para permitir que sea
transcrito un mensajero especfico; esto es, se hace una copia
de ARNmensajero a partir del ADN (transcripcin). Este ARN (cido
ribonucleico) mensajero lleva al citoplasma la informacin para la
sntesis de una o varias protenas; una vez all, el mensaje es
traducido en los ribosomas, formndose las nuevas protenas.
Pongamos un ejemplo: en el caso del oviducto de la gallina, la
sntesis de la protena del huevo, la ovoalbmina, est controlada
por las hormonas sexuales femeninas. En ausencia de hormonas, la
sntesis de ovoalbmina es baja. Ahora bien, si aadimos
estrgenos a las clulas del oviducto, la sntesis de ovoalbmina
aumenta muchsimo. Cmo ocurre esto? Como mencion arriba
(ilustrado en la figura 14), la hormona se fija al receptor
citoplsmico, el cual, activado, viaja al ncleo junto con la hormona.
Esto induce la sntesis de ARN mensajero que viaja al citoplasma y
conduce a la sntesis de ms ovoalbmina. Es necesario mencionar
que estos mensajeros no slo incrementan la sntesis de algunas

protenas como hemos dicho; en algunos casos se produce un


bloqueo de la transcripcin de ciertos genes. Es decir, la accin
sobre la transcripcin puede ser de modulacin positiva o negativa
y una misma hormona puede tener efecto positivo sobre la
transcripcin de unos genes y negativo sobre otros.

FIGURA 14. Mecanismo de accin de las hormonas con receptores


citoplsmicos.

Resultar claro que la accin de estas hormonas no ocurre de


inmediato; los procesos de transcripcin (sntesis de ARN mensajero)
y traduccin (sntesis de protenas) tardan varios minutos en las
clulas de mamfero. Adems, los efectos se observan por la
acumulacin de las protenas cuya sntesis se induce, o por la
disminucin de la cantidad de aqullas cuya sntesis se bloquea. Por
otro lado, es importante mencionar que hay algunos agentes
capaces de bloquear la transcripcin o la sntesis de protenas;
estos agentes, por lo tanto, tambin bloquean todas las acciones de
las hormonas que impliquen la biosntesis de protenas.
Quisiera acabar el captulo hablando un poco de la interesante
historia de la vitamina D. Las vitaminas son componentes
esenciales de la dieta, de las cuales slo necesitamos pequeas
cantidades. Para la sana existencia, son esenciales algunos
compuestos que somos incapaces de sintetizar. Dentro de estos
componentes esenciales estn: algunos aminocidos y lpidos y las
vitaminas. Me referir slo a estas ltimas. Aunque muchas de
estas sustancias no son aminas, se ha conservado el nombre por
tradicin. En general, requerimos una pequesima cantidad de
ellas, porque funcionan como parte de los sistemas enzimticos
(como coenzimas), as que son reutilizados en mltiples ocasiones.
La vitamina D no es una amina, se trata de un derivado del
colesterol. La requerimos porque no podemos propiamente
sintetizarla; pero, en principio, no es necesario ingerirla. Cmo
est eso? Parece una contradiccin, pero no lo es. Basta la
exposicin a los rayos solares para que una fraccin del colesterol

de la piel se convierta en vitamina D. Se puede administrar por va


oral, pero es mucho ms agradable y barato darse simplemente una
prudente asoleada.
La carencia de vitamina D en los nios da lugar al raquitismo. Esta
enfermedad era relativamente rara en nuestro pas dada su
localizacin geogrfica. Sin embargo, los cambios en nuestra forma
de vida van haciendo que frecuentemente se vean ms casos. Cada
da son ms las madres trabajadoras y las "muy ocupadas" que no
cuentan con 15 minutos para sacar a sus hijos a que les d un poco
la luz del Sol. Los padres tampoco parecen muy dispuestos a
colaborar en ello. Otro factor, posiblemente importante en las
ciudades, es la contaminacin, que filtra la iluminacin que
recibimos. El raquitismo da lugar a serias alteraciones en el
crecimiento de los huesos.
La vitamina D es transformada tanto en el hgado como en el rin
para
convertirla
propiamente
en
la
hormona:
el
dihidrocolecalciferol. Esto coloca, pues, a la vitamina D en el papel
de prohormona (precursor de la hormona). Muchas de las
aportaciones ms significativas sobre esta vitamina han sido
realizadas por el doctor Hctor F. de Luca. El esclarecimiento de la
sntesis del dihidrocolecalciferol ha sido de gran importancia, no
slo desde el punto de vista cientfico ya que tiene claros matices
aplicativos. Pondr un ejemplo: se haba observado en Inglaterra
que en algunos grupos de pacientes de origen oriental existan
nios que desarrollaban raquitismo a pesar de recibir el Sol e ingerir
suficientes cantidades de vitamina D. El tratamiento que
recomendaban los mdicos era aumentar fuertemente las dosis, se
observaba alguna mejora pero dicha teraputica era en general
insatisfactoria. Lo que parece ocurrir es que estos pacientes tienen
bloqueada o disminuida la biosntesis de la hormona. Con el
advenimiento de los nuevos conocimientos es posible determinar
cul es el problema en cada paciente y, lo que es ms importante,
ofrecerle una esperanza con un tratamiento ms racional.
Deca, entonces, que la prohormona (vitamina D) se transforma en
hormona (dihidrocolecalciferol) y se almacena para ser secretada
cuando se requiera. Pudiera decirse que dentro de las principales
acciones de la hormona tenemos: 1) aumentar la absorcin de
calcio, y 2) favorecer su fijacin en el hueso. Suena lgico, por lo
tanto, que sea el calcio en sangre uno de los reguladores de la
secrecin de esta hormona; esto es, cuando la concentracin de
calcio en sangre baja, se incrementa la secrecin de
dihidrocolecalciferol. Una vez liberada, la hormona viaja al intestino
y all activa a sus receptores intracelulares especficos; viaja al
ncleo y favorece la transcripcin de ARNmensajero. Este mensajero
es traducido, y da lugar a la sntesis de una protena encargada de
la captacin del calcio. Es en esta forma como la vitamina D
favorece la absorcin intestinal de calcio.

V I I . T O L E R A N C I A , D E P E N D E N C I A
T R A N S F O R M A C I N M A L I G N A

A) TOLERANCIA
LAS CLULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la
capacidad de adaptarse a las condiciones que las rodean. As
encontramos que la respuesta de las clulas a un mensajero dado,
disminuye por la exposicin prolongada al mismo; ste es uno de
los fenmenos ms frecuentemente observados, al cual llamamos
tolerancia o desensibilizacin. Es el caso del paciente al cual se le
ha estado administrando un medicamento durante un cierto tiempo,
por ello puede hacerse necesario ajustar la dosis nuevamente, lo
cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efecto
deseado. Es importante hacer notar que las dosis slo deben ser
determinadas por galenos calificados; es frecuente el caso del
paciente que decide que una sustancia "ya no le hace nada" y la
aumenta a su criterio. Generalmente as, "a su criterio", el paciente
presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde
de la muerte.
Ilustremos el problema y la necesidad de que el mdico calificado
sea quien decida. Nos encontramos con don Sacarino Peafiel, un
paciente diabtico, que requiere inyectarse insulina. Don Sacarino
no se ha sentido muy bien en los ltimos das. Tras sesudas
cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se est inyectando
"ya no le hace"; para probar su hiptesis de trabajo, decide
administrarse el doble o, mejor an, el triple.
Horas despus, doa Imprudencia, la queridsima esposa de nuestro
personaje, encuentra a su cnyuge aparentemente dormido; digo
"aparentemente dormido" porque doa Impru como todo el
mundo la llama cariosamente se percata de que, en realidad, no
est dormido, sino inconsciente. Ay, Dios mo!, lamentaciones van
y lamentaciones vienen. Ya le deca yo exclama doa Impru
que no estaba siguiendo bien la dieta! Otro coma diabtico! Ms
lamentaciones, algunas recriminaciones y, luego, dos remedios:
primero, una nueva dosis de insulina para el camino..., pues doa
Impru "ya sabe de estas cosas y, segundo, el traslado al hospital
(...menos mal).
Una vez en el nosocomio, doa Impru es interrogada por el mdico
que se encuentra de guardia. Doa Impru le explica al "doctorcito"
que su esposo es diabtico y est en coma. El doctor desea hacer
un interrogatorio completo y algunos exmenes al paciente, pero
doa Impru, ya muy impaciente por la prdida de tiempo, le dice al
doctorcito: "Eso s que no, mi esposo se est muriendo y usted ya
deba de saber que lo que necesita es insulina. En lugar de estar
preguntando y haciendo examencitos, debera usted ponerse a
trabajar".

El mdico, algo impresionado por la "personalidad" de doa Impru


carcter irascible, una buena sobredosis de peso, abundante
volumen y muchos decibeles, le realiza a don Sacarino una rpida
prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos despus el doctor
se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada
ha sido excesiva y el paciente est en hipoglucemia (falta de
glucosa en sangre). Rpidamente le administra una solucin
glucosada. Una hora ms tarde, don Sacarino se ha recuperado
totalmente; y, a no dudar, doa Impru, en la primera oportunidad,
le explicar con lujo de detalles cmo "gracias" a ella se salv de
una muerte segura. Ntese que si el doctorcito hubiera hecho caso
a doa Impru, sta sera ahora la resignada viuda de don Sacarino,
quien luch con l hasta el ltimo minuto e incluso asesor al
mdico que lo trat. Baste esto para prevenir a todo aquel que
desee practicar la "mediana experimental" en carne propia (como
don Sacarino) o en la ajena (como doa Impru).
Ahora s, hablemos de desensibilizacin o tolerancia. Algunos
mensajeros son capaces de producir este fenmeno. En la figura 15
se observa cmo al aumentar la cantidad de mensajero
administrada a una clula o a un organismo se produce lo siguiente:
cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por
cierto tiempo, observamos que la respuesta es menor; o, expresado
en otras palabras, necesitamos dar mayor cantidad del mensajero
para producir el mismo efecto. Vase en la figura 15 cmo, para
producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades de
mensajero en la clula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este
fenmeno es llamado desensibilizacin o tolerancia. Estos trminos,
en general, expresan el mismo fenmeno: disminucin en la
sensibilidad a un mensajero dado.

Figura
15: Dosis-respuestas
tericas
en
clulas
controles
y
desensibilizadas. En el eje de las abscisas se indica la cantidad de
mensajero y en las ordenadas el efecto. Como puede observarse, se
requiere ms mensajero en las clulas desensibilizadas que en los
controles para producir el mismo efecto.

Pero, cmo se produce este fenmeno en las clulas? Hay


mltiples mecanismos. Uno de ellos es la disminucin del nmero
de receptores en la membrana plasmtica. Como hemos dicho en
algn captulo anterior, los receptores no permanecen estticos en
la membrana, sino que se internalizan; unos de stos se degradan
(o sea, se destruyen) y otros son reciclados nuevamente a la
membrana. En algunos sistemas celulares, el acoplamiento
mensajero-receptor favorece la internalizacin de los receptores y,
en otros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace
que el nmero de receptores localizados en la membrana
plasmtica, es decir, dispuestos a "escuchar", disminuya
notablemente. Si, como en este caso, el nmero de receptores es
limitante para la respuesta de la clula, una disminucin en su
cantidad, o sea una disminucin en la capacidad "auditiva", traer
como consecuencia una disminucin en la respuesta celular.
Permtanme aclarar que este fenmeno se presenta nicamente
cuando el nmero de receptores es limitante, porque hay muchos
casos en los que no lo es. Por ejemplo: se ha encontrado evidencia
de que algunas clulas producen su mxima respuesta a un
mensajero dado, cuando slo se ha activado 1% del total de
receptores que existen en la membrana plasmtica, para dicha
hormona. Evidentemente, en este caso el nmero de receptores
est en exceso y una disminucin de 10 a 20% del total de
receptores difcilmente afectar la respuesta celular; por el
contrario, cuando el nmero de "odos" (receptores) es limitante,
una disminucin de 10 o 20% causa una cada en la capacidad de
respuesta de la clula.
Ahora bien, no todos los procesos de desensibilizacin estn
asociados a una disminucin en el nmero de receptores. Hay
algunos casos en los que, a pesar de que el nmero de receptores
en la membrana plasmtica permanece constante, la respuesta
celular est muy disminuida. Qu es lo que est sucediendo? An
no hay una respuesta definitiva. Sin embargo, s hay algunas
respuestas preliminares; sumamente atractivas, por cierto.
Diversos grupos han observado que, durante el proceso de
desensibilizacin, algunos receptores se ven incluidos entre las
protenas afectadas por la cascada de fosforilaciones que
desencadena el segundo mensajero; es decir, se produce una
fosforilacin de los receptores, la cual da como resultado un
acoplamiento defectuoso entre el receptor y la protena G; son
odos sordos. Aqu vemos cmo la propagacin de la seal est
relacionada con la generacin de la misma.
Hasta ahora he descrito la desensibilizacin que produce un
mensajero sobre la respuesta celular que l mismo genera
(desensibilizacin homloga, como la llamamos tcnicamente). Pero
hay otro tipo de desensibilizacin: la "heterloga". En sta, la
accin de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a
varios. Es decir, es homloga cuando el mensajero A desensibiliza
exclusivamente la respuesta al mismo mensajero A; y es heterloga

cuando el mensajero A desensibiliza a la clula para el mensajero B


o bien para B, C, y D. Pero, cmo puede suceder esto? Una
posibilidad, ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la
accin de un mensajero A provoca, a travs de su segundo
mensajero, la fosforilacin de una serie de protenas, entre las
cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta
fosforilacin del receptor para B hace que su capacidad de generar
una respuesta al ser activado disminuya notablemente. En otras
palabras este receptor "paga el pato", sin deberlas ni temerlas.
Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna
diferenciacin del tipo de segundo mensajero involucrado en estos
procesos. Es posible suponer que la accin de algn agente, el cual
acte a travs de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa, pueda
ser desensibilizada por mensajeros que acten a travs de calcio y
protena cinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia
experimental al respecto. Esto es una intercomunicacin entre los
sistemas de transduccin que parece operar continuamente.
Nosotros, para explicar ms claramente, describimos cmo funciona
cada uno de los sistemas de manera independiente pero la clula
est constantemente recibiendo mltiples mensajes.
B) DEPENDENCIA
El fenmeno de la dependencia est asociado frecuentemente a la
tolerancia. Este proceso se observa en el caso de algunas adicciones
a drogas, como la morfina. El paciente que se acostumbra a esta
droga presenta serias crisis al suspender su administracin. Cul
es la base biolgica de tal proceso? Como sucede con muchas otras
preguntas importantes en biologa, todava no tenemos por
completo la respuesta. Sin embargo, los estudios con clulas
aisladas nos han dado alguna luz. Dos investigadores
estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la
administracin de morfina o compuestos relacionados (que llamar
opiceos en forma genrica) a neuronas en cultivo produca una
disminucin en los niveles de AMP cclico en dichas clulas. Este
resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para
opiceos est acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es
decir, a travs de Gi, como ya hemos visto. Lo verdaderamente
sorprendente fue que, si se dejaba la droga en el cultivo por
periodos prolongados, las clulas iban recuperando gradualmente
su nivel normal de AMP cclico; esto es, se "acostumbraban" a la
droga. Los resultados del siguiente paso fueron an ms excitantes:
se cambi a las clulas el medio de cultivo por un nuevo medio sin
droga y... Oh, sorpresa!, las clulas elevaron sus niveles
de AMP cclico a valores altsimos. Qu haba sucedido? Las clulas
se haban acostumbrado a mantener constantemente inhibida su
adenilil ciclasa, y para compensar este hecho y alcanzar los niveles
de AMP cclico que necesitaban para funcionar normalmente
sintetizaron ms unidades de adenilil ciclasa. Ahora podan vivir con
la accin del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de
segundo mensajero. Al retirar los opiceos bruscamente, la ciclasa

qued libre de la inhibicin y se dispar la produccin de AMP cclico.


Dicho de otra forma, la clula ahora necesita de la droga para tener
los niveles normales de AMP cclico y, por lo tanto, un
funcionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la
cantidad de enzima a las concentraciones normales. Es decir, estas
clulas presentaron lo que se conoce como sndrome de
abstinencia.
Podra parecer que este tipo de reacciones slo se ven con drogas,
en forma muy rara y en situaciones totalmente anormales y
alejadas de la vida diaria; pero no es as. El organismo humano
produce algunas sustancias cuya accin es, en cierta medida,
similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas)
y son, desde hace ya varios aos, sujeto de intenso estudio. Se nos
ha dicho en repetidas ocasiones que pocas cosas hay en la vida tan
"saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el caso de don
Juan, un quinceaero aoso (como de 50 aos, pero con la
inmadurez propia de un adolescente), de esos que abundan en los
gimnasios y clubes deportivos. Este ciudadano, tan lleno de
vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su da y casi
todas sus energas a correr varios kilmetros (ese trotar para no
llegar a ningn lugar, que nos han trado nuestros vecinos del
norte). Pero sucede que un da, obligado por las circunstancias, don
Juan tiene que trabajar y abandona su prctica atltica. Qu da
tan horrible! Esa ansiedad, esa desesperacin tan insoportable! No
cabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto
que esas prcticas atlticas intensas acostumbran al organismo a
secretar endorfinas; nuestras clulas, en especial las nerviosas, se
adaptan fcilmente a estas sustancias y se vuelven dependientes.
Quin lo dijera, don Juan, tan saludable, con sndrome de
abstinencia!
C) TRANSFORMACIN MALIGNA
Otro aspecto de gran inters es el proceso de transformacin
maligna, es decir de formacin de tumores cancerosos, y la relacin
que guarda con los sistemas de comunicacin celular. Una forma de
comunicacin celular es la autocrina, en la cual la clula secreta un
mensajero y ste acta sobre ella misma, es decir, la clula
secretora es tambin la clula blanco. Existen algunas protenas con
funcin de mensajeros que controlan la proliferacin celular (la
reproduccin de las clulas); son los llamados "factores de
crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas
clulas cancerosas tienen alterada la regulacin gentica de la
produccin de estos factores. Esto hace que estas clulas produzcan
el factor de crecimiento continuamente y proliferen sin control.
Otra variedad interesantsima de este mismo problema ha sido
descubierta en los ltimos aos. Algunas clulas cancerosas
producen variedades anormales de receptores para los factores de
crecimiento. Estos receptores anormales son variedades truncadas,
que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y estn

continuamente activos.
Son "odos" celulares
que oyen
constantemente un mensaje que no existe; es como si la clula
alucinara. Podemos imaginar que el resultado es similar al
mencionado anteriormente:
la
clula
est
continuamente
estimulada y prolifera sin control.

V I I I . E J E M P L O S D E L O S
M E C A N I S M O S D E A C C I N D E
A L G U N A S H O R M O N A S Y
N E U R O T R A N S M I S O R E S

ESTE CAPTULO est destinado a analizar con mayor detalle las


acciones (qu hacen) y los mecanismos de accin (cmo lo hacen)
de algunos de los mensajeros, en mi opinin, ms interesantes. Por
supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, tambin
llamada epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schfer en
extractos de glndula suprarrenal. Estos extractos tienen la
propiedad de aumentar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca.
Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura qumica y
finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se
muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminocido tirosina
principalmente en la mdula de la glndula suprarrenal y en
algunas neuronas, las llamadas neuronas simpticas. Funciona, por
lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina
o norepinefrina es un precursor en la biosntesis de la adrenalina.
En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas
como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que
la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representacin esquemtica de su


mecanismo de accin.

La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo.


Puede asegurarse con facilidad que no hay una funcin de grande o
mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por
lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporcin de las
clulas de nuestro cuerpo tengan receptores adrenrgicos. Todo ello
es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo
mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante,
prcticamente en constante ebullicin.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes
adrenrgicos dir que, dado que son de los neurotransmisores ms
abundantes, participan en un gran nmero de las llamadas
funciones superiores, adems de que regulan la frecuencia cardiaca,
la tensin arterial, la secrecin por glndulas tanto de secrecin
interna como externa, el metabolismo global de la economa al
regular los metabolismos especficos de rganos como el hgado, el
tejido adiposo y el msculo, en fin, en casi todo tienen que ver.
Sera interminable una lista de las clulas sobre las que puede
actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona,
al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los verstiles
hepatocitos, a las pequeas plaquetas, etctera.
Como resultar obvio de lo anteriormente mencionado, existe una
gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra
estn implcitas las funciones de los agonistas adrenrgicos
naturales, la adrenalina y la noradrenalina. As, se ha sugerido que
en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y
los depresivos, existe una alteracin en el metabolismo y funcin de
estas catecolaminas. En la hipertensin arterial tienen una funcin
importante y de hecho algunos de los frmacos que se usan para su
tratamiento son agentes con propiedades adrenrgicas. Se ha
propuesto que los receptores adrenrgicos son un factor clave en el
asma, y para el tratamiento de los cuadros asmticos agudos se
usan agonistas adrenrgicos. Muchos de los descongestionantes
nasales contienen agentes adrenrgicos.
Es fcil, entonces, imaginar por qu es importante saber qu hacen
y sobre todo cmo hacen lo que hacen, los agentes adrenrgicos.
Para ello hay razones cientficas bsicas: el deseo de saber ms y
profundizar en los fenmenos esenciales de la vida; y razones
aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas
enfermedades (desde el resfriado comn hasta las enfermedades
cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen adems razones econmicas: la industria farmacutica
investiga (desafortunadamente no en nuestro pas) muy diversos
agentes adrenrgicos para su posible utilizacin. Por ejemplo, la
venta de un agente antiadrenrgico de uso clnico represent 50%
de los ingresos de una enorme compaa trasnacional durante la
dcada de los setenta. El investigador que logr el compuesto, sir

James Black, contribuy adems con otro compuesto (bloqueador


de la accin de la histamina) de uso clnico importantsimo y con
grandes beneficios econmicos para la industria en la que
trabajaba. Hace algunos aos, recibi el premio Nobel de Fisiologa
y Medicina por su trabajo pionero en farmacologa molecular.
Pero dirijmonos a lo ms interesante. La adrenalina inicia sus
acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un
investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el
doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observ que la
adrenalina produca contraccin en un msculo liso: la aorta; por el
contrario, el msculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por
estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron
que se generaban dos tipos de mediadores, segn el tejido en el
que actuaba la hormona, y que conducan a los diferentes efectos.
Esta sugerencia no fue acertada, pero s constituy un inicio
conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro
investigador, Alhquist, tambin en 1948, lleg a una conclusin ms
vlida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy
sabemos
sobre
acciones
adrenrgicas.
Este
investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de anlogos de la
adrenalina, observ que la potencia relativa de estos compuestos
para producir contraccin o relajacin era claramente diferente.
Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la
conclusin de que la contraccin ocurra por la activacin de un tipo
de receptor al cual llam a; mientras que la relajacin se daba por
la activacin de otro tipo de receptor al que denomin . Hoy
sabemos que estos tipos de receptores se subdividen an ms, y
que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina:
los 1-, los 2- y los -adrenrgicos. Cada una de estas familias
tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: 1
(A, B y D), 2 A, B y C) y (1, 2 y 3).
Quiz parezca ms un entretenimiento que otra cosa eso de andar
subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una
importancia terica y prctica increble. Pondr un ejemplo: durante
muchos aos se ha sabido que las catecolaminas aumentan las
necesidades de oxgeno del corazn al activar a los receptores adrenrgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es
conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para
ello se han diseado diversos bloqueadores -adrenrgicos. Por otro
lado, en los cuadros asmticos se utilizan agonistas -adrenrgicos
para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un
paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y
asmticos. Si el galeno prescribe un bloqueador-adrenrgico
general, el paciente mejorar de su padecimiento cardiovascular,
pero, qu suceder si presentara un cuadro de asma? Los
receptores de sus bronquios estaran tambin bloqueados.
Afortunadamente, hoy en da la situacin no es tan complicada. Me
explicar mejor: el receptor del miocardio es 1-adrenrgico,
mientras que el de los bronquios es 2 Dado que la industria
farmacutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los

diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un


bloqueador 1-adrenrgico selectivo y dejar en paz sus 2 para
cualquier emergencia asmtica.
Deca entonces que hay tres familias o tipos bsicos de receptores
adrenrgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete
dominios transmembranales o acoplados a protenas G. En general
estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial
en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazn es rico en
receptores 1-adrenrgicos, mientras que la aorta contiene
mltiples receptores 1-adrenrgicos. El conocimiento de que
existen tantos receptores diferentes para esta hormona y
neurotransmisor es muy reciente, y an se ignora la distribucin
por tipo y subtipo en cada tejido y su participacin en las acciones
de este mensajero. Por otro lado, una clula puede contener ms de
un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos aos, en
1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores
adrenrgicos de las tres familias principales, es decir al, 2 y adrenrgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres
subtipos: el 1, el 2 y el3. Ahora sabemos que este hecho es
bastante general y que frecuentemente las clulas expresan vanos
de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores estn
asociados a sistemas especficos de transduccin. Mi maestro, John
Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho.
Como hemos visto, los diferentes receptores -adrenrgicos estn
acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a travs de Gs como
hemos visto. Los receptores 2-adrenrgicos se acoplan a la ciclasa
en forma inhibitoria a travs de Gi, y los receptores a1 se acoplan al
recambio de fosfoinostidos a travs de Gq (ver la figura 16).
Adems de la existencia de los diferentes subtipos, en los ltimos
aos nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un
sealamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando
hablamos de las protenas G. As, es claro que estos receptores,
adems de modular la adenilil ciclasa y el recambio de
fosfoinostidos, tienen acciones sobre otros sistemas de
transduccin, como son algunos canales para sodio, calcio y
potasio. Ms an, el acoplamiento de un receptor no slo depende
del receptor sino del repertorio de protenas G y de efectores
(canales inicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada clula.
B) INSULINA
Una hormona que ha atrado el inters de miles de cientficos y del
pblico en general es la insulina. Esta hormona es un polipptido
con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y
secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del
pncreas. Sin duda, gran parte del inters que se ha generado, se
debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de
glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky haban demostrado que la


extirpacin del pncreas produce, en animales de laboratorio, un
padecimiento
similar
a
la diabetes
mellitus. Fueron
unos
investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,
Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina,
quienes lograron extraer el principio activo del pncreas y
demostraron su utilidad teraputica tanto en perros diabticos como
en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En
esos trabajos particip McLeod, en ese momento jefe del
Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables conflictos.
Recibi aos despus junto con Banting el premio Nobel de
Fisiologa y Medicina; Banting, por su cuenta decidi compartir su
parte del premio con Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos
fue Leonard Thompson, un muchacho diabtico de 14 aos
internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este
muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y
Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento
experimental. El resultado fue espectacular y abri, sin duda, una
de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las
enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular.
Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer
estableci su secuencia de aminocidos. Este investigador obtuvo el
premio Nobel de Qumica.
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando.
Actualmente podemos cuantificar con precisin la cantidad de
insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodologa
que est asociada a otro premio Nobel); adems existen muy
diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de
absorcin para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances
notables merecen tambin ser mencionados; dado que el consumo
de insulina (obtenida principalment del cerdo) es muy importante,
se ha considerado que su disponibilidad poda llegar a ser limitante
para el tratamiento del gran nmero de pacientes que la requieren.
Para evitar esto, en la dcada de los sesenta se desarrollaron los
procesos de sntesis qumica completa. Estos procesos, aunque
costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los ltimos
aos. Otra opcin que ya ha resultado de utilidad prctica es la
insercin de la informacin gentica para la sntesis de la hormona
en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la
hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores
industriales. Esta alta tecnologa de ingeniera gentica se emplea
con xito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen
desde hace varios aos insulina por estos medios, para uso en
pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los
niveles de glucosa en sangre. De los aos treinta a los setenta se
descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta
hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las clulas

y su conversin a glucgeno; adems aumenta la oxidacin del


azcar. Favorece el proceso de sntesis de lpidos y disminuye tanto
la movilizacin de grasa de los depsitos, como su oxidacin en el
hgado; adems, aumenta el transporte de algunos aminocidos en
las clulas blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta
nuestros das, ocurren rpidamente, en cuestin de minutos.
Adems, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones ms
tardas, las cuales toman de horas a das; dentro de estas ltimas
est el ser un factor de crecimiento celular.
Pero, cmo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los
grandes avances que han ocurrido en los ltimos 15 aos es el
conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo
pionero de Pedro Cuatrecasas aclar varios aspectos. Este
investigador acopl la insulina a molculas de gran tamao que no
podan entrar a las clulas; la insulina, as acoplada, aun poda
ejercer sus efectos. Ello estableca que el receptor se localizaba en
la membrana plasmtica. Por otro lado, intent purificar el receptor,
con relativo xito. Las tcnicas que se usaban en ese momento no
le permitan lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su
trabajo fue sujeto de mltiples crticas, justas e injustas. Hoy, ms
de 20 aos despus, muchos de sus hallazgos han sido totalmente
comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.
Hacia 1980 trabaj en Brown University con mi maestro John Fain.
En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike
Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un
grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, qumico
de corazn, haba logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su
receptor y, por medio de tcnicas refinadas (electroforesis y
radioautografa), haba llegado a establecer el peso molecular del
receptor. Poco despus se incorpor al grupo Joan Massagu, joven
cataln quien avanz audazmente en el estudio de las subunidades
del receptor. As, en unos cuantos aos este grupo logr establecer
la estructura del receptor de la insulina. Un sueo que durante
muchos aos haban acariciado muchos investigadores. Vale la pena
mencionar que nadie en este mundo est aislado, y as otros
grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes
contribuciones para afinar el modelo actual que se present en la
figura 10. El receptor de la insulina es una protena de peso
molecular aproximado de 310 000 Daltones, est formada por dos
subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con
peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades estn
enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen
para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo
del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y
B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado
como una sola protena y posteriormente es dividido y procesado. El
procesamiento de este precursor del receptor no slo involucra el
fraccionamiento en sus subunidades, sino que adems participan
otros procesos como la incorporacin de azcares; dicho

procesamiento posiblemente ocurra en vesculas especializadas del


aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijacin de la insulina. Hay
evidencia de que podra existir ms de un sitio para la hormona y
de que quiz haya cierta interaccin de un sitio con el otro. Las
subunidades beta han sido motivo de interesantsimos hallazgos.
Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de
protena cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el
receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos
sistemas, as como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,
formacin de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su
accin. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de
tirosina cinasa (autofosforilacin) como por otras cinasas
(fosforilacin heterloga); el mecanismo general de accin de estos
receptores con actividad de protena cinasa ha sido descrito en el
captulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo,
faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la
concentracin de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar
el transporte de azcar al interior de las clulas; este efecto puede
observarse fcilmente en clulas aisladas. Durante muchos aos se
ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de
dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a
cabo por medio de un transportador especfico, el cual se ha
aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La
pregunta fundamental ha sido, cmo aumenta la insulina el
transporte del azcar? Se buscaron posibles activadores sin
encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de
Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado
nuestra concepcin del fenmeno. En pocas palabras, se descubri
que el nmero de transportadores en la membrana plasmtica
aumenta considerablemente bajo la accin de la insulina. La
pregunta inmediata fue, de dnde vienen? Y surgi que, al igual
que con los receptores, los transportadores se localizan no slo en
la membrana plasmtica, sino tambin en vesculas intracelulares.
Ms experimentos confirmaron lo anterior y adems aportaron la
siguiente observacin: bajo la accin de la insulina los
transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la
membrana plasmtica; por lo tanto, el nmero de transportadores
disminuye en las vesculas intracelulares y aumenta en la
membrana plasmtica. Adems, al terminar la accin de la insulina
el proceso se revierte. Pero, cmo se relacionan la actividad de
tirosina cinasa del receptor y la translocacin de transportadores de
glucosa? sta es una de las grandes lagunas que quedan an en
nuestro conocimiento.
C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA
Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biolgica
y enorme importancia que funcionan como hormonas locales.

Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a


cambios o agresiones localizadas; su funcin, desde un punto de
vista teleolgico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio
perdido; en este sentido son un remedio endgeno, esto es, del
mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schfer
acu el trmino "autacoide" para referirse a las hormonas en
general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta
y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello
que se utiliza principalmente en este ltimo sentido. Como
mencion ya en un captulo anterior, desde el punto de vista
etimolgico este trmino proviene del griego autos que significa
propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el
significado etimolgico se adapta claramente a la idea de la
hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el
equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias
he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como
hormonas locales y con gran importancia fisiolgica. Ellas son: la
histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.
i) Histamina
Este autacoide, cuya frmula presento en la figura 17, es el
producto de la descarboxilacin (eliminacin de C02) de un
aminocido: la histidina. Es muy interesante recordar que este
producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad qumica
mucho antes de conocer su funcin en el organismo. Exista la
creencia que era slo un producto de la accin de las bacterias.
Para 1910 ya se saba que se produca en muchos tejidos,
principalmente en el msculo liso de los vasos sanguneos; sin
embargo, no fue sino hasta casi 20 aos despus, en 1927, que
Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este
hallazgo estableci, sin dudas, que la histamina es un constituyente
natural de los tejidos. Es interesante adems hacer notar que la
palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido
y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayora de quienes no se dedican a las ciencias
biomdicas, cuando oyen hablar de antihistamnicos (bloqueadores
o antagonistas de la accin de la histamina), piensan
exclusivamente en reacciones de tipo alrgico; lo cual no es
sorprendente, ya que durante muchos aos casi toda la
investigacin y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a
este aspecto. Los antihistamnicos clsicos, que todos conocemos,
bloquean slo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

FIGURA 17. Estructura de la histamina y representacin esquemtica de su


mecanismo de accin.

Ya en los aos cincuenta haba evidencia de que exista ms de un


tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los
setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el
otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos
desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien
nos referimos en lneas anteriores. Poco despus de la sntesis de
los antihistamnicos selectivos H2, stos fueron incorporados al
arsenal de medicamentos usados en la prctica clnica. Desde hace
unos dos o tres aos se han publicado trabajos que sugieren la
existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores.
Como puede apreciarse, el receptor H1 el asociado a los
fenmenos alrgicos est acoplado al recambio de fosfoinostidos
y al calcio, mientras que el receptor H2 est acoplado en forma
activadora a la adenilil ciclasa a travs de Gs. En el caso del
receptor H3 an se desconoce el sistema transductor al que se
acopla. Mencionar algunas de las principales acciones de la
histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la
histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguneos:
1) dilatacin, mediada a travs de receptores H2, y 2) contraccin,
mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema
localizado, observados en las reacciones alrgicas se producen al
activarse los receptores H1. Otro fenmeno alrgico que involucra a
receptores histamnicos de este tipo es la bronco-constriccin,
asociada a cuadros de tipo asmtico. El corazn tampoco escapa de
tener receptores para la histamina; en este rgano, la activacin de
receptores H1 disminuye la conduccin elctrica, y en algunas
especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina
tambin modula la presin arterial: aparentemente la activacin de
los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina
es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central;

los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen


tener muy diversas funciones en el cerebro.
Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secrecin
gstrica. Durante muchos aos se supo que la histamina
aumentaba la secrecin de cido clorhdrico en el estmago. Sin
embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamnicos
conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para
reducir la secrecin gstrica haca dudar de la importancia
fisiolgica de dicho fenmeno y se consideraba como una curiosidad
con cierta utilidad diagnstica. Con la sntesis de antihistamnicos
H2 result claro que la histamina s juega un papel fisiolgico en la
regulacin de la secrecin gstrica. Adems, estos antagonistas H2
han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los
pacientes con lcera gastroduodenal.
ii) Serotonina
Durante muchos aos se supo que si se dejaba coagular la sangre,
en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir,
que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores
aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre
de serotonina (unin de las palabras suero y tono muscular). Este
compuesto, sintetizado a partir del aminocido triptofano (la
serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra
localizado bsicamente en tres lugares: en las clulas cromafines
del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en
las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de
receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y
algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos
de la familia 5-HT1 estn acoplados en forma inhibitoria a la enzima
adenilil ciclasa y a diversos canales inicos, a travs de Gi; mientras
que los 5-HT2, estn acoplados al recambio de fosfoinostidos y al
calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6
y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5HT5 an se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18).
Como podr observarse este es un grupo de enorme complejidad
con muy diversos tipos de receptores. En este momento la
tipificacin de los receptores que participan en cada una de las
acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribucin, la serotonina
afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta
notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado,
produce vasoconstriccin y aumenta tanto la fuerza como la
frecuencia del latido cardiaco. En la hipfisis la serotonina parece
ser un importante regulador de la secrecin de algunas hormonas,
como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotrficas. Hay
clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el
sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el
metabolismo o en la accin de este compuesto pueden tener
relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia
o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos

compuestos alucingenos (como la psilocina y la psilocibina,


productos de los hongos alucingenos y el LSD) interactan
fuertemente con receptores serotonnicos. Adems este tipo de
receptores parece tener una gran importancia en la modulacin del
estado de nimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos.
sta es un rea de intensa actividad.

Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina)


representacin esquemtica de su mecanismo de accin.

iii) Prostaglandinas
En 1930 dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb,
descubrieron que el tero se relajaba y contraa al exponerse el
semen humano. Pocos aos ms tarde, Goldblat en Inglaterra y
Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la prstata tena
actividad sobre el msculo liso. El material fue identificado por Euler
como un lpido, quien lo bautiz con el nombre de "prostaglandina".
Fue necesario un gran avance tcnico para aislar e identificar estos
compuestos, lo cual no se logr sino hasta 1960. De esa poca a la
fecha el nmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y
que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.
Ahora sabemos que el cido araquidnico (un cido graso
polinsaturado, presente en muchos fosfolpidos de la membrana) es
el precursor de un grupo de compuestos muy activos
biolgicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas,
los leucotrienos y los tromboxanos.
Me centrar en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una
de las drogas ms ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es
un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben,
la aspirina se utiliza como analgsico (quita el dolor), antipirtico
(suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de
la aspirina se deben a que bloquea la formacin de prostaglandinas
en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos
de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la

adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinostidos. Todos estos


receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios
transmembranales.
Algunos de los efectos ms prominentes de las prostaglandinas son
los siguientes: 1) inhiben la agregacin de las plaquetas al oponerse
al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la sntesis de
prostaglandinas pero tambin la de tromboxanos, y as ejerce su
accin antitrombtica); 2) el msculo liso presenta varios tipos de
respuestas: a) el msculo bronquial se relaja bajo la accin de las
prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de
pacientes asmticos, b) las prostaglandinas aumentan la
contraccin del tero por lo mismo, se han tratado de usar como
abortivos, y c) el msculo liso gastrointestinal vara en su
respuesta segn la regin anatmica; 3) otra accin importante es
la disminucin de la secrecin gstrica. Esta accin ha permitido
tener la esperanza de disear anlogos que puedan ser tiles en el
tratamiento de la lcera pptica; 4) en el sistema nervioso las
prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad elctrica,
segn la regin; 5) adems, sabemos que son importantes en la
regulacin de la secrecin de algunas hormonas, y 6) desde el
punto de vista metablico su accin ms importante es disminuir la
movilizacin de grasa de los depsitos.
iv) Adenosina
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda
energtica de la clula; se libera en muchos tejidos cuando las
clulas tienen una deficiencia en su aporte de oxgeno. As, se ha
visto que cuando hay falta de oxigenacin en el corazn se libera
adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el
riego coronario y disminuyendo el gasto energtico.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que
inhibe la agregacin plaquetaria, dilata los vasos sanguneos
principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral,
disminuye la liberacin de algunos neurotransmisores de tipo
excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contraccin
del msculo intestinal, disminuye la liplisis en el tejido adiposo, e
incluso acta como protector de la funcin heptica. Esta diversidad
de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiolgica que
posiblemente tenga el compuesto, pero tambin nos habla de las
dificultades para cualquier aplicacin teraputica. Sin embargo, se
han diseado compuestos que alteran el transporte o el
metabolismo de la adenosina, los cuales s se han usado ya con
fines teraputicos. sta es tambin un rea activa y lo va a ser ms
en los prximos aos.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los
del ATP constituyen la familia de los receptores purinrgicos. Todos
ellos parecen tambin formar parte de la gran familia de los
receptores con siete dominios transmembranales.

Otro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es su relacin con


las metilxantinas. Estas ltimas son compuestos bloqueadores de la
fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cclico, y adems
son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las
metilxantinas estn consideradas entre las drogas de mayor
consumo por los seres humanos en nuestros das. La cafena, la
teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales
de este grupo, y son constituyentes activos del caf, el t y el
chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere
caf descafeinado, pero para compensar se consume una gran
cantidad de cafena en los refrescos de cola. Es muy posible que el
efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la
accin de la adenosina que ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
En esta seccin tratar de revisar brevemente algo de lo que
sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptdica, las
cuales ejercen una profunda accin sobre el metabolismo: el
glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzar por el
glucagon.
i) Glucagon
Esta hormona es un polipptido con un peso molecular de 3 500
Daltones aproximadamente que se produce en las clulas alfa de los
islotes de Langerhans del pncreas y es una de las principales
hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los
niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina
tambin es producida en los islotes pancreticos y ejerce una accin
opuesta. Estas pequeas islas de clulas de secrecin interna se
encuentran dentro de la estructura del pncreas rodeadas por las
clulas productoras de los jugos digestivos y su funcin es regular
la concentracin de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste
muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se
eleva, aumenta la secrecin de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azcar a las clulas y su
posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su
concentracin en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia
baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al
hgado que aumente su produccin de glucosa, y al tejido adiposo
que libere cidos grasos y glicerol como fuentes de energa y
material para la sntesis heptica de ms glucosa. Visto as, nos
percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia;
podramos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e
incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha
pensado en transplantarlos a pacientes diabticos como una
alternativa teraputica y miles de estudios han sido realizados con
ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta molcula fue descubierta por
Murlin y colaboradores en 1923, tan slo dos aos despus del
descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un

poco gris; en compensacin con la historia de la insulina, su vecina


de las clulas de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa,
como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del
glucagon recibi poco reconocimiento; para ilustrar el escaso
inters que gener dir que pasaron ms de 30 aos desde su
descubrimiento hasta su purificacin. Para todo existe una razn. A
qu se debi el contraste de inters y avance entre insulina y
glucagon? Una razn importante es la rpida aplicacin teraputica,
la utilidad. La insulina poda emplearse para el tratamiento de uno
de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no
tiene la misma suerte, su utilidad en la prctica mdica es limitada:
slo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente
para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una naci con
estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon
es el hecho de que su accin en algunas condiciones es adversa.
Voy a explicarme. Por all en el inicio de los setenta, al
desarrollarse las tcnicas de deteccin de hormonas en el suero, se
observ que en algunos diabticos los niveles de insulina no
estaban disminuidos como se supona; estaban normales, pero los
de glucagon estaban elevados. As, el grupo de Unger propuso que
el glucagon quiz era responsable en parte de los problemas del
diabtico. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o
grupo de enfermedades) mucho ms compleja de lo que
pensbamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el
exceso en la secrecin de glucagon sea uno de ellos.
Para 1972 se haba logrado la sntesis qumica del glucagon y con
ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (anlogos) al
glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qu partes de su
estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,
sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de
glucagon sobre el organismo y as poder, tal vez, aliviar algunos de
los problemas del diabtico.
Hasta el momento slo se conoce un receptor para el glucagon, el
cual est acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en
apariencia, en forma secundaria a la movilizacin de calcio,
probablemente a travs del sistema fosfoinostidos-calcio. Al activar
el glucagon a su receptor en el hgado, se produce un incremento
rpido en los niveles de AMP cclico, el cual, a su vez, activa a la
protena cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que
describ captulos atrs, se activan la ruptura de glucgeno y otros
procesos.
ii) Vasopresina
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona
vasopresora, es decir, aumenta la contraccin de los vasos y la
tensin arterial. Tambin recibe el nombre de hormona
antidiurtica, mismo que describe otra de sus acciones principales:
disminuir la diuresis, es decir, la prdida de lquidos por la orina.

La vasopresina u hormona antidiurtica es liberada por la hipfisis


posterior (una glndula neurosecretora localizada en la base del
cerebro) cuando la ingestin de lquidos es poca y cuando
disminuye el lquido extracelular. Esta hormona es un pptido
pequeo formado slo por nueve aminocidos. Su estructura fue
determinada por DuVigneaud, quien adems la sintetiz, por lo que
se le otorg el premio Nobel poco despus de su descubrimiento.
Este investigador y su grupo estudiaron tambin la oxitocina, una
hormona muy parecida a la anterior (slo cambia en dos
aminocidos), responsable de la contraccin uterina durante el
parto.
Esta hormona antidiurtica se utiliza para el diagnstico de la
diabetes inspida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes
mellitus, la diabetes comn que todos conocemos). Se utiliza
tambin como medicamento para controlar el sangrado de vrices
esofgicas en los pacientes cirrticos.
La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de
receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al
activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B)
y los cuales estn acoplados a recambio de fosfoinostidos y a
movilizacin de calcio. Los efectos antidiurticos se ejercen
mediante receptores V2 que estn acoplados en forma activatoria a
la adenilil ciclasa a travs de Gs. Actualmente contamos con
anlogos sintticos de la vasopresina, los cuales son selectivos
hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores
de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene
efectos en otros rganos; se ha observado que es un importante
modulador del metabolismo heptico, adems de tener efectos
sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.
iii) Angiotensina II
Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin
produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el
nombre de renina. Posteriormente se descubri que la renina no era
vasopresora por s misma, sino que era una enzima que converta a
un producto inactivo del plasma, el angiotensingeno, en uno
activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que
descubrieron el doctor Braun-Menndez y su grupo, en Argentina
hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo
descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al
compuesto generado en el plasma, el primero lo llam
"hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que
pasaran casi 20 aos, para que se pusieran de acuerdo los
investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona,
y en 1957 se le dio el nombre hbrido de angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III,
las cuales son productos cada vez ms pequeos; es decir, del
angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina

II y de sta a su vez la angiotensina III; la ms activa es la


angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor ms potente que se
conoce hasta ahora; adems es un importante regulador de la
secrecin de otra hormona por la corteza de la glndula
suprarrenal: la aldosterona. En el corazn, la angiotensina II
incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contraccin del msculo.
Otra accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de
la vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado evidente que
este compuesto es tambin capaz de alterar el metabolismo
heptico.
Pero cmo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores
especficos localizados en la membrana plasmtica de muchas
clulas. Se han identificado dos tipos de receptores para la
angiotensina II. El AT1 de distribucin perifrica y el que media las
acciones ms conocidas del pptido. En algunas especies el gen que
codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen
a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor est
acoplado al recambio de fosfoinostidos a travs de Gq y a la adenilil
ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Adems parece estar
asociado a otros sistemas de transduccin, que le permiten actuar
como un poderoso factor de crecimiento en muchas clulas.
El receptor AT2 parece estar acoplado a travs de protenas G (an
no bien identificadas) a una fosfatasa de protenas para residuos de
tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se
est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2
parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en
ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar
en la diferenciacin de este importante sistema. Nuevamente otro
campo en el que veremos cambios en los prximos aos.