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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-063-D-10

17-063-D-10

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses


tardives
C Goizet
G Ballan
F Tison

Rsum. Cet article est une revue de la situation clinique la plus commune pour le neurologue : lapparition
dune ataxie progressive aprs lenfance, lie un processus de perte neuronale progressive dans le systme
crbelleux, olivo-ponto-crbelleux ou spinocrbelleux. Nous sparons traditionnellement les atrophies
crbelleuses dorigine hrditaire et acquises, primitives ou secondaires. Si lhistoire familiale est horizontale
et voque une cause rcessive, lhypothse dune ataxie de Friedreich doit tre considre en premier lieu.
Dautres causes mimant cette pathologie, et ventuellement curables, ne doivent cependant pas tre
oublies, comme lataxie avec dficit en vitamine E. Si la transmission familiale est verticale et voque une
ataxie autosomique dominante, une recherche damplification de triplets CAG dans les gnes connus est
positive dans environ deux tiers des cas ( spinocerebellar ataxia [SCA] 1, 2, 3, 6, 7 pour les plus frquents).
Devant un cas dapparence sporadique, lataxie de Friedreich doit tre considre dans les ataxies
dapparition prcoce, et les causes secondaires ou primitives plutt dans les cas dapparition tardive. Les
causes secondaires sont multiples, mais un interrogatoire prcis, orient vers des antcdents significatifs et
un examen neurologique soigneux orientent les explorations paracliniques vers les causes les plus frquentes
et surtout ventuellement curables (alcoolisme, carentielles, iatrognes, auto-immunes, paranoplasiques,
infectieuses et postinfectieuses). Au terme de cette dmarche, il reste au praticien voquer les causes
primitives, comme latrophie multisystmatise ou les autres atrophies crbelleuses idiopathiques tardives
dont un effort de dmembrement reste accomplir.
2002 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : ataxies crbelleuses hrditaires, ataxie de Friedreich, ataxies autosomales dominantes,


atrophies crbelleuses secondaires tardives, atrophie multisystmatise, atrophies
crbelleuses primitives tardives idiopathiques.

Introduction
Le cadre nosologique des atrophies crbelleuses a t et demeure
parfois une source de confusion pour le neurologue. Longtemps, les
dnominations neuropathologiques ont prdomin, faisant la
distinction entre latteinte des voies spinocrbelleuses (ataxies
spinocrbelleuses), latteinte du systme olivo-ponto-crbelleux
(atrophies olivo-ponto-crbelleuses [AOPC]) ou latteinte isole du
parenchyme crbelleux (atrophie crbelleuse corticale).
Lhtrognit neuropathologique, les incertitudes sur leur
caractre gntique, lutilisation dponymes comme lAOPC de type
Djerine-Thomas, de type Menzel, latrophie crbello-olivaire de
Holmes, latrophie crbelleuse tardive prdominance corticale de
Marie, Foix et Alajouanine, ont contribu la confusion nosologique.
Leffort de classification associant mode dexpression clinique,
hrdit, propos par Harding [34, 35, 36], puis la dfinition du cadre
nosologique des atrophies multisystmatises (MSA), contribuant
sparer AOPC sporadiques et hrditaires [69], et enfin la gntique
molculaire [22] ont rendu possible une approche plus simple et
rationnelle.

Cet article est une revue de la situation clinique la plus commune


pour le neurologue : lapparition dune ataxie progressive aprs
lenfance. Le substratum neuropathologique commun est une
atrophie lie un processus de perte neuronale progressive dans le
systme crbelleux, olivo-ponto-crbelleux ou spinocrbelleux.
De ce cadre nosologique sont donc exclues les atrophies
crbelleuses congnitales (hypoplasies crbelleuses) et trs
prcoces, les paraplgies spastiques hrditaires qui peuvent
occasionnellement saccompagner dune ataxie [29], ainsi que les
processus pathologiques lis une agression physique aigu du
cervelet (hmatome, abcs, etc). Lexhaustivit dun tel article est
une gageure ; il propose donc une conduite gnrale du diagnostic,
le lecteur devant se rfrer aux articles spcifiques pour une
approche plus dtaille. Ne sont quvoqus des processus
dexpression relativement prcoce dans la vie mais pouvant parfois
ntre diagnostiqus que plus tardivement, des processus
pathologiques o lataxie nest quune expression trs secondaire,
ou des processus aboutissant une atrophie statique non
progressive du cervelet. Nous sparons traditionnellement les
atrophies crbelleuses dorigine hrditaire et acquises, primitives
ou secondaires.

Atrophies crbelleuses hrditaires


Cyril Goizet : Chef de clinique-assistant, service de gntique mdicale, CHU de Bordeaux.
Franois Tison : Professeur de neurologie, praticien hospitalier, service de neurologie GH Sud, USN
Hpital du Haut-Lvque, CHU de Bordeaux, 1, avenue de Magellan, 33604 Pessac cedex, France.
Guillaume Ballan : Assistant, service de neurologie, CHG Bayonne.

Les atrophies crbelleuses hrditaires, aussi dnommes ataxies


hrditaires, constituent un groupe htrogne de pathologies
neurodgnratives ayant pour dnominateur commun une ataxie

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Goizet C, Ballan G et Tison F. Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),
Neurologie, 17-063-D-10, 2002, 18 p.

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

17-063-D-10

Neurologie

Tableau I. Maladies mtaboliques ou par dfaut de rparation de lacide dsoxyribonuclique (ADN) avec atrophie crbelleuse et ataxie
(adapt de [36]).
Ataxie intermittente
Avec hyperammonimie
Dficit en argininosuccinase
Dficit en arginase
Hyperornithinmie
Dficit en ornithine transcarbamylase
Aminoacidurie
Maladie de Hartnup
Acidmie isovalrique
Acidmie propionique
Acidmie mthylmalonique
Maladie du mtabolisme du pyruvate et du lactate
Dficit en pyruvate dshydrognase (2)
Dficit en pyruvate carboxylase
Dficits multiples en carboxylase

Maladies par dfaut


de rparation de lADN

Ataxie progressive
Dficit en hexosaminidase (1)
Anomalies de stockage de la sphingomyline (sphingolipidoses) (1)
Cholestanolose (1)
Leucodystrophies (1) (mtachromatique, maladie de Krabbe, adrnoleucomyloneuropathie (2), CACH)
Maladie de Friedreich
Abta- et hypobtalipoprotinmie
Dficit isol en vitamine E (AVED)
Dficit partiel en HGPRT (1)
Maladie de Wilson (1)
Lipofuscinose crode (1)
Dficit en adnylosuccinase (1) (AICAR/SAICAR) (3)
Syndromes CDG (3)
Maladie de Refsum
Sialidose
Xanthomatose crbrotendineuse
Acidurie glutarique de type 1
Acidurie L2 hydroxyglutarique
Dficit en arylsulfatase C

Ataxie-tlangiectasie
Xeroderma pigmentosum
Syndrome de Cockayne

CACH : childhood ataxia with central hypomylination ; HGPRT : hypoxanthineguanine phosphoribosyltransfrase ; AICAR : amino-imidazole carboxamide ribotide ; SAICAR : succinylamino-imidazole carboxamide ribotide ; CDG :
carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome ou syndrome dhypoglycosylation des protines.
(1) Lataxie peut tre non prdominante.
(2) La transmission est rcessive lie au chromosome X et non autosomique rcessive comme pour toutes les autres maladies.
(3) Une hypoplasie du cervelet expliquerait lataxie mais des malades sans anomalie crbelleuse lIRM sont rapports.

Tableau II. Classification des atrophies crbelleuses autosomiques rcessives (ACAR).

ACAR de type Friedreich


Maladie de Friedreich
Ataxie par dficit en vitamine E
Ataxie crbelleuse dbut prcoce et rflexes conservs
(EOCA)
Abtalipoprotinmie
Dficits en hexosaminidase A (maladie de Tay-Sachs) et AB
atypiques
ACAR de type non Friedreich
Ataxie-tlangiectasie
Ataxie spinocrbelleuse infantile (IOSCA)
Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay
Ataxie avec hypogonadisme
Syndrome de Marinesco-Sjgren

Prvalence

Localisation

Gne

Mcanisme gntique

1/50 000
Exceptionnelle
1/100 000

9q13
8q13
?

X25 ou frataxin
a-TTP
?

Rptition GAA
Mutation ponctuelle

Exceptionnelle
Exceptionnelle

4q22-24
15q23-24
5q31.3-33.1

MPT
Hex A
Hex AB

Mutation ponctuelle
Mutation ponctuelle
Mutation ponctuelle

1/40 1/100 000


Exceptionnelle
1/2000(1)
Exceptionnelle
Exceptionnelle

11q23
10q24
13q11-12
?
?

ATM
?
?
?
?

Mutation ponctuelle

(1) Prvalence donne pour la rgion de Charlevoix-Saguenay. La prvalence globale de la maladie est bien sr beaucoup plus faible mais nest pas encore connue.

le plus souvent dans un contexte familial. Certaines de ces


pathologies taient autrefois regroupes sous la dnomination
dhrdodgnrescences crbelleuses et spinocrbelleuses,
dautres sont dindividualisation plus rcente. Les progrs de la
gntique molculaire ont boulevers les descriptions classiques
cliniques, mtaboliques et anatomopathologiques et ont permis
daffiner des classifications, jusque-l partiellement satisfaisantes.
Les classifications actuelles sappuient sur la classification largement
utilise de Harding [35, 36, 39], base sur la clinique et le mode de
transmission. Elle a rsist et a pu tre actualise par les dcouvertes
gntiques rcentes. Le but de ce paragraphe est de proposer un
aperu, ncessairement incomplet, des nouvelles connaissances de
gntique molculaire et leurs corrlations cliniques dans les
atrophies crbelleuses dgnratives. Les atrophies crbelleuses
autosomiques rcessives (ACAR) et les atrophies crbelleuses
autosomiques dominantes (ACAD) reprsentent les groupes les plus
importants en terme de frquence et sont donc principalement
dveloppes.
ATROPHIES CRBELLEUSES AUTOSOMIQUES
RCESSIVES

Une ataxie intermittente ou progressive, associe ou non une


atrophie crbelleuse, se rencontre comme un aspect du phnotype
clinique polymorphe de nombreuses maladies mtaboliques de
2

transmission autosomique rcessive (AR). Latteinte crbelleuse,


pouvant tre cliniquement trs modre, sintgre habituellement
dans un tableau vocateur avec une rvlation prcoce, parfois
mme congnitale (tableau I).
Lataxie crbelleuse apparat comme un signe prdominant dans
plusieurs maladies AR dont la cause gntique a t identifie plus
rcemment, comme par exemple dans la maladie de Friedreich
(FRDA). Lge de dbut de ces ACAR est habituellement prcoce,
dans lenfance, mais peut varier, dans de larges proportions, tout
comme la svrit de latteinte. Ceci rend souvent lanalyse
molculaire obligatoire pour affirmer le diagnostic. En comparant le
tableau clinique de ces maladies avec celui de la FRDA, il est
possible de sparer deux sous-groupes dACAR (tableau II) : celles
ayant un phnotype comparable la FRDA et celles qui en diffrent
cliniquement.

Atrophies crbelleuses de type Friedreich


Les ACAR de ce groupe dbutent en gnral entre 10 et 25 ans par
une dgnrescence progressive des voies spinocrbelleuses,
latteinte crbelleuse et du tronc crbral se dveloppant
tardivement. Les mutations dans le gne responsable de la FRDA en
sont la cause la plus frquente. Certaines maladies mtaboliques
lies au chromosome X, ainsi que certaines maladies mitochondriales
de transmission maternelle, peuvent mimer un tableau de FRDA.

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

17-063-D-10

Tableau III. Frquence moyenne des signes dans le tableau de la maladie de Friedreich (FRDA) (en pourcentage).
Signes cliniques

Harding [38] (n

Marche ataxique
Ataxie des membres
Faiblesse musculaire des membres infrieurs
Sensibilit vibratoire diminue
Pieds creux
Dysarthrie
Signe de Babinski
Myocardiopathie
Diabte
Scoliose
Rflexes des membres infrieurs conservs
Anomalies sphinctriennes
Baisse de lacuit visuelle
Perte auditive

= 115)

99 %
88 %
73 %
55 %
97 %
89 %
66 %
10 %
79 %
0,9 %
18 %
8%

Tableau IV. Signes cliniques rarement retrouvs dans la maladie de


Friedreich et pouvant tre trompeurs pour porter le diagnostic.
Signes cliniques
Hypotonie
Surdit neurosensorielle
Rtinite pigmentaire
Troubles sphinctriens(1)
Nystagmus
Troubles de la dglutition

Drr [23] (n

Frquence approximative [23]


10 %
10 %
15 %
23 %
30 %
27 %

(1) Essentiellement type de mictions imprieuses.

Maladie de Friedreich
Cest la forme la plus frquente datrophie crbelleuse, avec une
prvalence de 1/50 000. Initialement dcrite en 1863 par Friedreich,
elle a longtemps t la seule atrophie crbelleuse clairement
individualise du fait, dune part de lapparente homognit
phnotypique, ayant dailleurs conduit la dfinition de critres
cliniques diagnostiques, dautre part des lsions anatomiques
caractristiques. Laccessibilit un test diagnostique aprs
lidentification du gne impliqu a permis de mieux cerner ses
diffrentes prsentations et dtendre le spectre de son expression
clinique.

Clinique
Lge de dbut est habituellement prcoce, en moyenne entre 8 et
15 ans, avec des carts allant de 18 mois 25 ans [37]. Des formes
plus tardives de la maladie peuvent se rencontrer avec un dbut
aprs 30 ans [48]. Les troubles de la marche constituent le plus
frquemment les premiers symptmes de la maladie, mais plus
rarement, une scoliose, une dysarthrie ou bien encore une
cardiopathie, peuvent initier laffection [19, 37]. Les signes cliniques
typiques de la FRDA, ainsi que leur frquence, sont recenss dans le
tableau III. La progression est lente, avec occasionnellement des
phases stationnaires, mais une volution rapide en un seul tenant
peut parfois se rencontrer. La prcocit des premiers signes semble
tre corrle avec une volutivit plus svre de la maladie [18]. La
majorit des patients est confine au fauteuil roulant aprs 10-15 ans
dvolution, et lge moyen de dcs est de 35-50 ans [37, 48].
Les formes atypiques de la maladie sont domines par un dbut
tardif aprs 25 ans et une conservation des rflexes ostotendineux
(FARR). Il est noter quun certain nombre de patients porteurs du
diagnostic datrophie crbelleuse dbut prcoce et rflexes
conservs (early onset cerebellar ataxia [EOCA]) sont en fait
dauthentiques FRDA (phnotype FARR) [ 5 5 ] . Les rflexes
ostotendineux peuvent mme tre exagrs. Les signes
prpondrants que sont la dysarthrie, les rflexes cutans plantaires
en extension, ou lhypopallesthsie distale ne sont pas toujours
prsents, y compris aprs 5 ans dvolution. Enfin, dautres signes
cliniques, moins frquents, peuvent tre trompeurs et rendre le
diagnostic plus difficile (tableau IV).

= 140)

100
99
67
78
55
91
79
63
32
60
12
23
13
13

Delatycki [19] (n

= 83)

100
100
88
74
95
74
65
8
78
2
41
-

Examens utiles
lectrophysiologie.
Les anomalies lectrophysiologiques traduisent llectromyogramme (EMG) une neuropathie axonale avec atteinte sensitive
prdominante et perte importante des grosses fibres mylinises
priphriques, et latteinte des cordons postrieurs [76] . Cette
neuropathie axonale est quasi constante [37], mais non volutive avec
la progression de la maladie [76]. Deux anomalies lectrophysiologiques sont donc considres comme hautement
caractristiques de la FRDA : leffondrement ou labsence des
potentiels sensitifs des nerfs suraux lEMG et la disparition de
londe P40 corticale aprs stimulation du nerf tibial aux potentiels
voqus somesthsiques (PES).
Imagerie crbrale.
Le signe dimagerie par rsonance magntique (IRM) le plus
caractristique correspond une atrophie de la partie suprieure de
la moelle cervicale. Une atrophie du tronc crbral et/ou du cervelet
et un largissement du IVe ventricule peuvent se rencontrer.
Latrophie crbelleuse constitue un signe dapparition tardive et
prdomine sur le vermis. Une atrophie corticale est rarement
observe, l aussi dans des formes volues de la maladie [62].

Anatomie pathologique
Les modifications histopathologiques de la FRDA sont
essentiellement mdullaires avec une dgnrescence constante des
cordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux, plus svre
dans la moelle cervicale, et accompagne dune atrophie des cordons
postrieurs [36]. La dgnrescence du faisceau pyramidal est plus
marque en rgion lombaire. Le tronc crbral, le cervelet et le
cerveau sont plutt pargns, mais leur atteinte nest pas
exceptionnelle. Lorsque le cervelet est atteint, on retrouve une
rarfaction des cellules de Purkinje, prdominance vermienne.
Dans les nerfs priphriques, on observe une perte axonale sans
dmylinisation [76].

Gntique molculaire
Localis sur la partie centromrique du bras long du chromosome
9 [15], le gne X25 (ou frataxin), responsable de la FRDA, a t
identifi en 1996 [13]. Il sagit dun gne de petite taille codant pour
la frataxine, une protine de 210 acides amins dont la fonction tait
inconnue lpoque. Plus de 95 % des patients atteints de FRDA
sont homozygotes pour une amplification de triplets GAA dans le
premier intron de frataxin. Beaucoup plus rarement, cette
amplification peut ntre prsente qu ltat htrozygote, lautre
allle du gne tant porteur dune mutation ponctuelle. On parle
alors dhtrozygote composite. Lamplification de triplets GAA
varie de 150 1 000 chez les malades, contre 7 25 dans la
population gnrale. La frataxine est localise dans les
mitochondries et sa perte de fonction entrane une accumulation
anormale de fer dans la matrice mitochondriale [2]. Laccumulation
de fer dans la mitochondrie fait voquer un rle dans le contrle du
transport du fer dans les mitochondries pour la frataxine.
3

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Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

Corrlations phnotype-gnotype

Gntique molculaire

La taille de lamplification de GAA est inversement corrle lge


de dbut, la vitesse de laggravation et la prsence de certains
signes de la FRDA [19]. Cette corrlation stablit essentiellement sur
la taille du plus petit des deux allles. Dans les FRDA dbut tardif
associes une petite amplification de GAA sur au moins un allle,
le tableau clinique est volontiers atypique, avec des rflexes
conservs ou exagrs, labsence de myocardiopathie et une
volution lente des symptmes. Il nest cependant pas possible,
connaissant la taille de lamplification, de prdire lge de dbut de
la maladie lchelon individuel. Enfin, la majorit des
htrozygotes composites prsente galement un tableau atypique
de la maladie.

Aprs localisation sur le chromosome 8q13, la dcouverte de


mutations dans le gne codant pour le transporteur de la-tocophrol
(a-TTP) a permis didentifier le gne responsable de laffection [64].

Conseil gntique
Devant un sujet porteur dun tableau clinique voquant une FRDA
typique ou atypique, la ralisation dun diagnostic molculaire doit
tre systmatiquement propose, la recherche dune amplification
de triplets GAA dans le gne frataxin.
Chez les malades atypiques, la dcouverte dun seul allle avec
amplification de GAA doit faire voquer un htrozygote composite
et entraner la recherche dune mutation ponctuelle en deuxime
intention. Cette recherche de mutation ponctuelle est ncessaire afin
dviter de poser tort le diagnostic de FRDA chez un simple
porteur htrozygote. La frquence du gne mut dans la population
est en effet leve (taux dhtrozygotie 1/90), et un sujet atteint
dune ataxie non lie ce locus est susceptible dtre porteur dune
amplification de GAA sans rapport avec son affection.
Le dpistage des htrozygotes est possible et conseill chez les
apparents et les conjoints des malades atteints de FRDA. Ainsi, le
risque davoir un enfant atteint de FRDA est prcisment connu
aprs avoir intgr la possibilit infime dune mutation ponctuelle
prsente chez le conjoint (la probabilit dune telle mutation
ponctuelle est de 1/5 000). Lidentification dun couple
dhtrozygotes doit faire poser la question du diagnostic
prnatal [65].

Perspectives thrapeutiques
Les progrs raliss dans la connaissance du dterminisme
molculaire de la FRDA ont ouvert de nouvelles perspectives
thrapeutiques. Rcemment, des tudes in vitro ont montr que la
production mitochondriale dacide adnosine triphosphate (ATP)
pouvait tre restaure, mme en prsence de fortes concentrations
en fer, par ladjonction didebenone, un analogue chane courte de
lubiquinone (coenzyme Q10) [74]. Un traitement base didebenone
(5 mg/kg/j en trois prises) a permis une rduction de lordre de 30
40 % de lpaisseur des parois cardiaques hypertrophies, chez
trois jeunes malades, aprs seulement quelques mois de traitement.
Ces rsultats prliminaires sont prometteurs, mais des essais plus
grande chelle sont requis pour valider ces donnes.
Ataxie avec dficit en vitamine E

Clinique

Traitement
Le traitement substitutif vie (600 UI ou 5 10 mg/kg deux fois par
jour) permet la normalisation du dficit biologique et une
amlioration du tableau neurologique [7].
Abtalipoprotinmie
Labtalipoprotinmie, ou maladie de Bassen-Kornzweig, se
caractrise par une absence slective des lipoprotines plasmatiques
contenant de lapoB [36]. Sa prsentation clinique est htrogne. Un
dbut dans lenfance entrane un retard de dveloppement, avec un
syndrome de malabsorption. En revanche, lorsque le dbut est plus
tardif, la maladie revt la forme dune FRDA incluant une ataxie,
une arflexie, une atteinte proprioceptive et des pieds creux. Une
rtinite pigmentaire sajoute classiquement au tableau. Une
ophtalmoplgie, un ptosis et une myocardiopathie sont parfois
prsents. Les explorations lectrophysiologiques et histologiques
montrent des anomalies similaires celles rencontres dans la
FRDA [58]. Le syndrome de malabsorption se traduit biologiquement
par une baisse importante des taux de lipides circulants et des
vitamines liposolubles A, D, E et K. Une acanthocytose est souvent
mise en vidence dans le sang priphrique. La maladie est cause
par des mutations dans le gne MTP, codant pour le transporteur
microsomal des triglycrides [93]. Un traitement comprenant un
rgime dpourvu de graisses chane longue et une
supplmentation en vitamines liposolubles doit tre prescrit.
Ladministration de vitamine E fortes doses prvient lapparition
des symptmes neurologiques, et sils sont dj installs, les
amliore ou arrte leur progression [60].
Ataxies crbelleuses dbut prcoce et rflexes conservs
LEOCA appartient au groupe htrogne des ACAR caractrises
par un dbut avant lge de 20 ans (2-20 ans) et en reprsente la
forme la plus frquente (prvalence de 1/100 000) [16, 38, 49]. LEOCA
est parfois confondue avec la FRDA, mais sen diffrencie par une
volution moins svre avec une perte de la marche plus tardive de
13 ans en moyenne. Les rflexes rotuliens et ceux des membres
suprieurs sont normaux ou accentus, mais les rflexes achillens
peuvent tre abolis. La marche comporte souvent une composante
spastique. Une atteinte sensitive distale portant sur la sensibilit
vibratoire et le sens de position est plus rarement dcrite. Compar
la FDRA, il ny a pas de dformation articulaire ou datrophie
optique, et une myocardiopathie est exceptionnelle. Si les
explorations lectrophysiologiques rvlent des anomalies trs
variables, la conduction nerveuse sensitive est habituellement
conserve et les potentiels sensitifs sont damplitude souvent peu
rduite ou normale [77]. Une atrophie crbelleuse, vermienne et/ou
hmisphrique, est plus frquemment retrouve sur les examens
dimagerie que dans la FRDA [48]. Une htrognit gntique est
suspecte, mais aucun gne impliqu nest localis ce jour.
Lobservation de ce tableau clinique rend nanmoins ncessaire
ltude du gne frataxin en raison de lexistence dun phnotype
similaire (FARR) avec conservation des rflexes dans la FRDA.

Lataxie avec dficit en vitamine E (AVED) est responsable dun


tableau clinique comparable celui de la FRDA. Lge de dbut se
situe dans lenfance ou ladolescence. Outre lataxie progressive, les
symptmes rencontrs comprennent une arflexie, une dysarthrie,
une hypoesthsie proprioceptive, des dformations squelettiques ou
encore une myocardiopathie [14, 40]. Lassociation une rtinite
pigmentaire a galement t dcrite.

Atrophies crbelleuses de type non Friedreich

Examens utiles

Ataxie-tlangiectasie

La concentration plasmatique de vitamine E est effondre, voire


indcelable, en labsence dautre signe biologique de malabsorption.
LEMG rvle habituellement une neuropathie sensitive mineure,
contrairement la FRDA o elle est souvent svre. Les PES sont en
revanche trs altrs, comme dans la FRDA.

Lataxie-tlangiectasie (AT) reprsente la plus frquente cause


dACAR dbut prcoce avant lge de 5 ans. Sa prvalence se situe
entre 1/40 000 et 1/100 000 naissances. Son tableau clinique est celui
dune maladie gnrale domine par une ataxie crbelleuse
progressive [30].

Neurologie

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Clinique
Tableau typique.
Lataxie dbute habituellement ds la premire anne. Lincapacit
motrice est gnralement svre, avec mise en fauteuil roulant vers
10 ou 11 ans. Les mouvements oculaires sont altrs de faon
caractristique avec une apraxie oculomotrice, un ralentissement de
linitiation des saccades et une dysmtrie [81]. Les mouvements de la
tte sont ncessaires pour initier les saccades. En dehors de latteinte
neurologique, le signe prdominant est la prsence de tlangiectasies
des conjonctives, apparaissant habituellement entre 3 et 6 ans. Des
tlangiectasies cutanes peuvent parfois sobserver sur les oreilles
ou le visage. Ces tlangiectasies peuvent nanmoins manquer (ataxie
sans tlangiectasies) et rendre le diagnostic clinique plus dlicat. Une
immunodficience svre, la fois de limmunit cellulaire et surtout
humorale, est la rgle, entranant volontiers des infections oto-rhinolaryngologiques et pulmonaires rptition. Une prdisposition aux
cancers (lymphomes et leucmies lymphodes essentiellement) et
une radiosensibilit sont galement releves [86]. Une prdisposition
aux cancers pithliaux, en particulier au niveau du sein, est
discute chez les sujets htrozygotes. Cette dernire rend utile le
suivi pour dpister prcocement les tumeurs.
Tableau atypique.
Il existe des formes atypiques (variants AT), de dbut plus tardif,
dans la deuxime dcennie, voire plus tard avec/ou sans tlangiectasies. Des mouvements anormaux peuvent progressivement
accompagner lataxie.

Examens utiles
Biologie.
Le taux srique da-ftoprotine est augment dans plus de 90 %
des cas. Ce dosage est dune grande utilit devant une prsentation
atypique de la maladie. Une dysgammaglobulinmie est observe,
avec baisse des immunoglobulines (Ig)A, IgG2, IgG4, et plus
rarement des IgM. Linstabilit chromosomique est caractristique
de la maladie, avec de nombreuses anomalies cytogntiques
identifies. Les plus typiques concernent les chromosomes 7 et 14
lors de ltude des chromosomes sur lymphocytes.
Imagerie crbrale.
Les tudes tomodensitomtriques (TDM) et IRM montrent
habituellement une atrophie svre du vermis et des hmisphres
crbelleux.

Gntique molculaire
Le gne ATM, responsable de lAT, a t localis sur le chromosome
11q23 puis clon et caractris [78]. Il mesure prs de 150 kb et
contient 66 exons. De nombreuses mutations ont t dcrites. Il sagit
principalement de mutations faux sens aboutissant des protines
tronques, et plus rarement de mutations non-sens et de
dltions [75]. Ces dernires sont impliques dans les variants AT. La
fonction de la protine code reste dcouvrir.
Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay

Clinique
Cette maladie a t dcrite chez des Canadiens franais vivant dans
la rgion de Charlevoix-Saguenay au Qubec. Lge de dbut est
prcoce, avec habituellement des anomalies constates ds
lacquisition de la marche. Outre lataxie et la spasticit
prdominante aux membres infrieurs, les principaux signes sont
une dysarthrie, un nystagmus, une poursuite horizontale saccade,
des pieds creux et une hypoesthsie proprioceptive. On peut
galement observer un prolapsus de la valve mitrale ou des stries
rtiniennes. Lvolution est rapidement progressive, aboutissant
une incapacit fonctionnelle avec mise au fauteuil roulant avant la
cinquime dcennie. La description rcente dune grande famille
tunisienne lie au locus des familles canadiennes largit le spectre
phnotypique, jusque-l remarquablement homogne, de lataxie
spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) [59]. Le phnotype

17-063-D-10

tunisien se dmarque par un ge de dbut moyen plus tardif, aux


alentours de 10 ans (extrmes 3-20 ans), une arflexie achillene trs
prcoce et une absence de strie rtinienne. Lvolution est variable,
mais la svrit apparat moindre que dans lARSACS.

Examens utiles
Latrophie crbelleuse prdomine sur le vermis lIRM [9].

Gntique molculaire
Le gne a t initialement localis dans des familles du Qubec en
13q12 [9]. Le gne demeure inconnu. La description de la famille
tunisienne [59] prouve que lARSACS nest pas confine la
population qubcoise et que ltude de ce locus doit tre entreprise
dans les familles informatives sans diagnostic molculaire.
Ataxie spinocrbelleuse infantile
Dcrite en 1994 chez 20 patients finlandais, les premiers signes de
lataxie spinocrbelleuse dbut infantile (infantile-onset
spinocerebellar ataxia [IOSCA]) se manifestent entre 1 et 2 ans dge,
aprs un dveloppement initial normal, par une maladresse et des
difficults la marche [54]. Le tableau typique se constitue de faon
rapidement progressive, avec apparition dune ataxie, de
mouvements athtosiques, dune hypotonie et dune abolition des
rflexes. Une atrophie crbelleuse est lanomalie majeure constate
en imagerie. Le gne a pu tre localis sur le chromosome 10q24
mais nest pas encore identifi [61].
ATROPHIES CRBELLEUSES AUTOSOMIQUES
DOMINANTES

Les ACAD constituent un groupe trs htrogne de pathologies


affectant le cervelet et ses voies affrentes et effrentes. Les
dcouvertes gntiques ont permis de prciser la classification
propose par Harding et largement utilise [36, 39]. La prvalence des
ACAD est comprise ente 5 et 10/100 000 [42]. Les premiers signes de
la maladie dbutent en moyenne vers la troisime ou la quatrime
dcennie mais des formes juvniles, ou au contraire plus tardives,
sont connues. Lvolution, qui se traduit par laggravation lente du
syndrome crbelleux (touchant la marche, la parole, puis les
membres suprieurs) et par lapparition dautres signes
neurologiques est inluctable sur 15 20 ans, avant le dcs. La
prsence de signes cliniques additionnels permet de distinguer trois
types dACAD, auxquels il convient de rattacher lataxie avec retard
mental, le groupe des ataxies avec pilepsie, latrophie dentatopallido-luysienne (DRPLA), les maladies prions, le groupe des
ataxies priodiques AD, ainsi que lhypobtalipoprotinmie
(tableau V). Le chevauchement phnotypique des maladies est
important au sein de ces diffrents groupes, ce qui rend, lchelon
individuel, ltude molculaire ncessaire pour poser un diagnostic
prcis.

ACAD par amplification de triplets CAG


Les spinocerebellar ataxia (SCA)1, 2, 3, 6, et 7 sont les formes dACAD
les plus frquentes. Elles prsentent la particularit dobir au mme
mcanisme gntique, savoir une amplification de triplets CAG
dans la rgion codante des gnes concerns, aboutissant une
expansion de polyglutamine sur la protine [22, 82]. La maladie
apparat lorsque le nombre de triplets dpasse un seuil variable
selon les SCA (tableau VI). Ce mcanisme gntique, commun
dautres maladies neurodgnratives (maladie de Huntington),
explique le phnomne danticipation, cest--dire laggravation de
la svrit de la maladie au fil des gnrations, constate dans les
familles. Le nombre de triplets est inversement corrl, dune part
avec lge de dbut de la maladie, et dautre part avec la rapidit de
son volution. Enfin, la protine mute saccumule sous forme
dinclusions riches en ubiquitine dans les noyaux neuronaux.
La description de grandes sries de malades porteurs dACAD par
amplification de CAG a permis de prciser ltendue des signes
cliniques pour chaque forme, en dpit de limportant
5

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

17-063-D-10

Neurologie

Tableau V. Classification des atrophies crbelleuses autosomales dominantes (ACAD) selon les donnes cliniques et molculaires
(daprs [36, 84]).
ACAD

Signes associs lataxie crbelleuse

Gne

Locus

Frquence

Mcanisme gntique

Type I

ophtalmoplgie
atrophie optique
dmence
signes extrapyramidaux
amyotrophie

SCA1
SCA2
SCA3/MJD
SCA4
SCA12
autre

6p23
12q24.1
14q32.1
16q22.1
5q31-33
?

5-40 %
10-40 %
11-84 %
1 famille
1 famille
?

rptition CAG
rptition CAG
rptition CAG
?
rptition CAG
?

Type II

Dystrophie maculaire progressive


ophtalmoplgie
dmence
signes extrapyramidaux

SCA7
autre

3p12-13
?

5-8 %
1 famille

rptition CAG
?

Type III

Syndrome crbelleux pur

SCA5
SCA6
SCA8
SCA11
SCA14

11 cen
19p13.1
13q21
15q14-21.3
19q13.4-ter

2 familles
1-16 %
5%
1 famille
1 famille

?
rptition CAG
rptition CTG
?
?

Autres types

Ataxie et retard mental


Ataxie et pilepsie

SCA13
SCA10
TBP
DRPLA
PrP
EA1
EA2

19q13.3
22q13
6q27
12p13.31
20p
12p13
19p13.1
2p24
3p21.2-22

1 famille
2 familles
1 cas
exceptionnelle (1)
exceptionnelle
rare
rare
APOB
?

?
?
rptition CAG
rptition CAG
mutation ponctuelle
mutation ponctuelle
mutation tronquante
mutation tronquante
?

Atrophie dentato-pallido-luysienne
Maladies prion
Ataxie priodique autosomiques dominantes
Hypobtalipoprotinmie

(1) La frquence est exceptionnelle en France comme dans la plupart des pays, mis part au Japon.

Tableau VI. Frquence des anomalies neurologiques retrouves dans les atrophies crbelleuses autosomales dominantes (ACAD) avec amplification de CAG et tendue du nombre de rptition de triplets (daprs [84]).
Signes cliniques
ge moyen de dbut (ans)
Dbut aprs 55 ans
Syndrome crbelleux
Dysarthrie
Signe de Babinski
Rflexes vifs
Rflexes diminus ou abolis
Spasticit des membres infrieurs
Amyotrophie
Signes extrapyramidaux-dystonie
Myoclonies
Nystagmus
Ophtalmoplgie
Ralentissement des saccades
Baisse de lacuit visuelle
Yeux carquills
Myokymies
Sensibilit vibratoire diminue
Dysphagie
Anomalies sphinctriennes
Dmence
Tremblements
Neuropathie axonale
Hypoacousie

SCA1

SCA2

SCA3/MMJ

SCA6

SCA7

34
+++
+++
++
++
+
++
+

++
++
+
+
+
++
++
++
+
++
-

35
+++
+++
+
+
++

++
+
++
++
+
++
++
++
++
+
+
+++
-

38

+++
+++
++
++
++
++
++
+

+++
++
+
+
+
+
++
++
+

++
-

45
++
+++
++
+
++

++
++
++
++

30
+++
+++
++
+++
++
++
+
+
++
+++
+++
+
+
++
++
++
+
+
+
+

12-40
54-89

4-18
21-33

4-35
37-306

+ 0,9
+ 0,6

+ 21,1
+ 4,8

Nombre de triplets CAG


Allle normal
Allle pathologique

6-44
39-83

13-33
32-77
Variation du nombre de CAG

Transmission paternelle
Transmission maternelle

+ 2,0
+ 0,2

+ 3,5
+ 1,7

SCA : spinocerebellar ataxia ; MMJ : maladie de Machado-Joseph.


: absent ; : rare ; + : peu frquent ; ++ : frquent ; +++ : trs frquent.

chevauchement phnotypique. La frquence des diffrents signes


neurologiques retrouvs dans les SCA avec amplification de CAG
est rcapitule dans le tableau VI. Seule la baisse de vision, cause
par une dystrophie maculaire progressive, apparat spcifique de
SCA7. Aucune autre anomalie clinique nest associe spcifiquement
6

un gnotype donn. Le tableau clinique de chaque forme varie


galement en fonction de la taille de lamplification CAG
(tableau VII). Les examens utiles pour les diffrencier, en dehors de
la biologie molculaire, comportent un fond dil, une acuit
visuelle, et ventuellement un lectrortinogramme, une IRM

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

17-063-D-10

Tableau VII. Particularits cliniques des spinocerebellar ataxia (SCA) les plus frquentes en fonction de la taille de lexpansion de triplets CAG
(daprs [22]).
Expansion de triplets
Locus
Petite
SCA1
SCA2
SCA3
SCA6
SCA7

Tremblement de posture
Neuropathie axonale
Ataxie pisodique
Ataxie crbelleuse sans perte visuelle

Moyenne
Ataxie crbelleuse, hyperrflexie
Ataxie crbelleuse, hyporflexie
Ataxie crbelleuse, nystagmus
Ataxie crbelleuse pure
Ataxie crbelleuse, dgnrescence maculaire

Grande
Sclrose latrale amyotrophique-like
Ataxie crbelleuse, chore, dmence
Baisse visuelle avant lataxie

Tableau VIII. Caractristiques neuropathologiques des atrophies crbelleuses autosomales dominantes (ACAD) les plus frquentes
(daprs [84]).
Structure
Cortex crbral
Substance blanche
Pallidum
Noyaux sous-thalamiques
Substance noire
Noyaux protubrantiels
Olive infrieure
Cellules de Purkinje
Noyau dentel
Faisceaux spinocrblleux
Faisceaux corticomdullaires
Corne antrieure
Cordon postrieur

SCA1

SCA2

SCA3/MMJ

SCA6

SCA7

+ externe
+
+
+
+++
+
++
++
+
+

+
+
+
+
++
+++
+++
++
+
+++

++ interne
++
++
++

++
+++

+
+

+++

+
++
++
+
+++
++
++
+
+
+
+

SCA : spinocerebellar ataxia ; MMJ : maladie de Machado-Joseph.


: absent ; : changement minime ; + : atrophie lgre ; ++ : atrophie moyenne ; +++ : atrophie svre.

crbrale et une tude lectrophysiologique avec potentiels voqus


et EMG la recherche dune neuropathie. Cependant, lexception
de latteinte rtinienne dans le SCA7, aucune anomalie paraclinique
nest vritablement spcifique dun sous-type. Enfin, leurs
principales caractristiques anatomopathologiques, en plus des
inclusions ubiquitines neuronales, sont dcrites dans le tableau VIII.
SCA1
Lvolution est souvent svre. Le syndrome crbelleux
saccompagne volontiers dun syndrome pyramidal avec
hyperrflexie et marche spastique. Les saccades oculaires sont plutt
hypermtriques [71]. Des modifications touchant le cortex crbelleux,
le vermis et le tronc crbral sont retrouves en IRM ainsi quen
single photon emission tomography (SPECT) et en positon emission
tomography (PET) [87]. LEMG, les potentiels voqus somesthsiques
auditifs (PEA) et visuels (PEV), ainsi que llectroencphalogramme
peuvent rvler des anomalies.
SCA1 a t le premier gne dACAD tre localis puis clon [63]. Il
sagit dun grand gne dont seuls les deux derniers exons sont
codants. Sur les allles normaux, les triplets CAG rpts sont
interrompus par quelques triplets CAT (codant pour une histidine
et non une glutamine).

les malades prsentent frquemment une atteinte oculomotrice


crbelleuse avec un nystagmus dans le regard latral, une poursuite
oculaire lgrement saccade, ou encore une diplopie [24]. Des signes
extrapyramidaux peuvent se manifester, parfois prcocement au
cours de la progression de la maladie. Les saccades sont
hypomtriques. Sur lIRM, SCA3 se caractrise par une atrophie
svre de la protubrance et mdullaire, accompagne dune
atrophie crbelleuse modre.
Aprs la localisation du gne SCA3 sur le chromosome 14q, un gne
contenant une rptition de triplets CAG a galement t localis
dans cette rgion. Une expansion de triplets a pu tre prouve chez
les malades SCA3 [47]. La rptition de CAG est interrompue en trois
positions par un triplet CAA et AAG.
SCA6

Ce diagnostic peut tre suspect devant une diminution prcoce de


la vitesse des saccades oculaires, une hyporflexie tmoignant dune
neuropathie axonale, ou des fasciculations. Des perturbations
cognitives incluant une perte de la mmoire verbale et des troubles
des fonctions excutives sont frquentes [ 11 ] . LIRM montre
habituellement une AOPC. Les PEA sont altrs et lEMG tmoigne
de la prsence dune neuropathie sensitivomotrice axonale.
Le gne SCA2 est localis sur le chromosome 12q24 et code pour
une protine normale cytoplasmique, lataxin-2 [45]. Les triplets CAG
des allles normaux sont interrompus par un ou deux triplets CAA,
alors que les allles muts portent une expansion parfaite de CAG.

SCA6 se caractrise par la raret des signes neurologiques associs


au syndrome crbelleux (ACAD type III), un ge de dbut plus
tardif et une volution lente de la maladie. Les premires
manifestations peuvent tre insidieuses, rappelant le phnotype de
lataxie pisodique de type 2 (AE-2), qui est alllique de SCA6.
LIRM crbrale montre une atrophie du vermis et des hmisphres
crbelleux, alors que le tronc et les hmisphres crbraux sont
pargns.
La mutation responsable de SCA6 est une expansion de CAG dans
le gne codant pour la sous-unit a1A du canal calcium potentieldpendant (CACNL1A4), gne dj impliqu dans lAE-2 et dans
une forme de migraine hmiplgique familiale [98]. Il sagit du seul
gne impliqu dans les SCA pour lequel la fonction de la protine
code est connue. En plus dappartenir au groupe des maladies par
amplification de CAG, SCA6 sapparente aux canalopathies puisque
lexpansion touche un gne codant pour une sous-unit du canal
calcique. Contrairement SCA1, 2, 3 et 7, lexpansion de CAG dans
SCA6 est stable durant la transmission au cours des gnrations, ce
qui explique labsence danticipation constate.

SCA3 (maladie de Machado-Joseph)

SCA7

La maladie de Machado-Joseph (MMJ), ou SCA3, est la forme la


plus frquente en France, devant SCA1 et SCA2 (les autres ACAD
tant beaucoup plus rares). Le tableau clinique est trs variable, mais

Une dystrophie maculaire progressive entranant une diminution de


lacuit visuelle puis une ccit distingue cliniquement SCA7 des
autres SCA (ACAD de type II). En moyenne, le dbut de la maladie

SCA2

17-063-D-10

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

Tableau IX. Caractristiques des ataxies priodiques autosomales dominantes (daprs [23]).
Ataxie pisodique-1
Localisation chromosomique
Gne
Sensibilit lactazolamide
Caractristiques des crises
Dure
Ataxie
Dysarthrie
Troubles de la vue
Myokymies
Nauses
Vertiges
Nystagmus
Cphales
Signes permanents
Myokymies
Nystagmus
Ataxie

Ataxie pisodique-2

12p
KCNAi
Variable

19p
CACNLiA4
Importante

Quelques secondes quelques minutes


+++
+++
+++
+++
+
+
+
0

Quelques heures quelques jours


+++
+++
+
0
+++
+++
+++
+++

+++
0
0

0
+++
+++

0 : absent ; + : 0 25 % des patients ; +++ : 75 100 % des patients.

est le plus prcoce des SCA par amplification de CAG. Les saccades
oculaires sont ralenties. Latrophie prdomine sur le cervelet mais
peut toucher la protubrance sur lexamen IRM. Les modifications
de la macula et latrophie optique, constates lexamen
ophtalmologique, constituent les signes les plus prcoces de SCA7 [8].
Llectrortinogramme confirme latteinte rtinienne.
La fonction du gne SCA7, localis puis identifi par clonage
positionnel, est inconnue [ 1 7 ] . De toutes les maladies par
amplification de CAG, la rptition CAG de SCA7 est la plus sujette
lexpansion. Le phnomne danticipation gntique y est donc le
plus marqu.

Autres SCA
Leur phnotype est encore mal connu en raison du faible nombre de
malades dcrits. Rcemment, une amplification de triplets CAG a
t identifie dans des rgions non codantes de deux gnes : lun
codant pour une protine de liaison-tata (TBP), et lautre pour une
sous-unit rgulatrice de la phosphatase 2A (SCA12) [43, 52] .
Lamplification de CAG nest pas traduite et nengendre donc pas
une expansion de polyglutamine comme sur les autres SCA par
amplification de CAG. Dans SCA8, la responsabilit dune
amplification de CTG est sujette controverse puisque, au mme
locus, de telles amplifications ont t mises en vidence chez des
sujets tmoins et chez des malades atteints de maladies
neurologiques diffrentes [84]. Enfin, les gnes des dernires SCA
connues sont seulement localiss. Cliniquement, certaines
particularits sont nanmoins relever. Une neuropathie sensitive
priphrique est au premier plan du tableau clinique de SCA4, qui
comprend des anomalies des mouvements oculaires et des signes
pyramidaux en plus du syndrome crbelleux [28]. Lge de dbut
dans SCA5 est prcoce, mais lvolution lente [83]. Les rflexes sont
exagrs. SCA10 sapparente aux ACAD de type III, mais le
syndrome crbelleux pur saccompagne le plus souvent dune
pilepsie motrice gnralise [99]. Un syndrome crbelleux pur (avec
cependant une exagration des rflexes) et une volution bnigne
caractrisent SCA11 [95]. Le syndrome crbelleux est galement pur
dans SCA14 [96], tandis quun retard mental est constant dans
SCA13 [41].

Atrophie dentato-pallido-luysienne
La DRPLA est exceptionnellement rencontre, lexception du Japon
o la prvalence est de 0,2 0,7/100 000 [68]. Le tableau clinique varie
suivant lge de dbut de la maladie. Un dbut avant lge de 20 ans
se traduit par un tableau dpilepsie myoclonique progressive
associe une dmence ou un retard mental et une ataxie. Un dbut
plus tardif, aprs lge de 40 ans, se caractrise au contraire par une
ataxie crbelleuse, des mouvements choroathtosiques, une
dmence et des manifestations psychiatriques qui peuvent parfois
8

mimer une maladie de Huntington. Enfin, un phnotype


intermdiaire, incluant pilepsie myoclonique non progressive,
mouvements choroathtosiques, ataxie et dmence, est associ avec
un dbut entre 20 et 40 ans. Les anomalies constates en imagerie
crbrale (scanner et IRM) comprennent une atrophie du cervelet et
du tronc, une atrophie corticale et une dilatation ventriculaire. Une
hyperintensit diffuse de la substance blanche est frquemment
dtecte en T2 chez les malades avec un dbut lge adulte. Une
perte neuronale et une gliose touchant les noyaux dentels, le
pallidum externe, ainsi que leurs projections respectives vers le
noyau rouge et le noyaux sous-thalamiques, sont les principales
lsions neuropathologiques identifiables [72]. Une dmylinisation
centrale diffuse avec gliose est galement caractristique.
Comme dans certaines SCA, une amplification de triplets CAG est
responsable de la DRPLA [51]. La taille des allles muts va de 49
plus de 80 CAG. Lge de dbut de la maladie apparat inversement
corrl avec la taille de lamplification. Cette amplification est
instable durant la miose, entranant une augmentation de sa taille
et aboutissant un phnomne danticipation gntique. Cette
anticipation est plus marque lors de la transmission paternelle. La
fonction de la protine localise dans le cytoplasme des neurones
demeure inconnue.

Canalopathies
Le groupe des canalopathies comprend les maladies secondaires
des mutations situes dans des gnes codant pour des canaux
ioniques. Plusieurs de ces maladies ont une prsentation
neurologique [29]. Les ataxies pisodiques de type 1 et de type 2 se
manifestent par des attaques dataxie avec un examen neurologique
intercritique plus ou moins normal. Ces deux maladies AD
sajoutent aux autres causes connues dataxie intermittente
(tableau I).
Ataxie pisodique type 1
Lataxie pisodique type 1(AE-1) se manifeste ds la petite enfance
par de brves crises associant ataxie et dysarthrie. Les crises sont
provoques par les mouvements et la peur et peuvent survenir
plusieurs fois par jour. Entre les crises, les patients prsentent
habituellement des myokymies faciales et des mains (tableau IX). Ces
myokymies traduisent un syndrome dactivation musculaire
continue, avec un profil EMG particulier. LEA-1 est cause par des
mutations ponctuelles du gne KCNA1 codant pour un canal
potassium potentiel-dpendant.
Ataxie pisodique type 2
Les crises de lAE-2 dbutent plus tardivement et sont plus longues
en comparaison celles de lAE-1. Elles sont dclenches par le
stress et lexercice musculaire. Certains malades, souffrant ou non

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

de telles crises, vont dvelopper une ataxie progressive et une


atrophie crbelleuse visualise en IRM (tableau IX). Des mutations
non-sens, aboutissant des protines tronques, sont retrouves
dans le gne CACNL1A4, galement impliqu dans SCA6.
Paralllement, des mutations faux sens de CACNL1A4 ont t
identifies dans des familles atteintes de migraine hmiplgique
familiale. Certains de ces derniers patients dveloppent aussi une
ataxie progressive et une atrophie crbelleuse, ce qui traduit un
chevauchement clinique important entre ces trois maladies relies
au mme gne [21].

Maladies prion
Les maladies prion hrditaires, encore appeles encphalopathies
spongiformes transmissibles, peuvent se manifester par un tableau
ataxique proche de celui des SCA. Une forme ataxique de syndrome
de Gerstmann-Strassler-Scheinker est ainsi dcrite. Il en est de
mme pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale. Les aspects
cliniques et gntiques de ces maladies ont fait lobjet dun autre
chapitre rcent [6].

Hypobtalipoprotinmie
Lhypobtalipoprotinmie se dfinit par une concentration
dapolipoprotine bta (APOB) infrieure au 5e percentile par
rapport la normale, valeur corrle lge et au sexe. Elle prsente
des similitudes cliniques et biologiques avec labtalipoprotinmie.
Une rtinite pigmentaire est frquemment associe au syndrome
neurologique domin par lataxie crbelleuse et au syndrome
digestif de malabsorption des graisses. Des acanthocytes sont
souvent dtects sur le sang priphrique. Une hypocholestrolmie
et un dficit en vitamines A, D, E et K compltent le tableau. Des
mutations tronquantes du gne APOB sont responsables de la
majorit des cas [26]. Un second locus vient dtre dcouvert sur le
chromosome 3p21.1-22, rvlant lhtrognit gntique de la
maladie [97].
AUTRES MODES DE TRANSMISSION

Hrdit lie lX
Cette hrdit lie lX est rare dans les atrophies crbelleuses. Il
convient essentiellement de rappeler la forme adulte de
ladrnoleucodystrophie, traite dans un autre chapitre, qui peut
revtir une prsentation crbelleuse, mais avec des signes
supplmentaires tels quune neuropathie priphrique, des
anomalies sphinctriennes et des troubles cognitifs et psychiatriques.
La dcouverte de mutations dans un gne codant pour une sousunit rgulatrice de la pyruvate dshydrognase (localis en Xp22.1)
est signaler. Le tableau classique prsent par les garons est grave,
sous la forme dune encphalopathie convulsive avec acidose
lactique ds la naissance. Les femmes htrozygotes, cependant,
peuvent prsenter un tableau dataxie pisodique dbut prcoce,
ou bien adopter une prsentation proche de la FRDA.

Hrdit mitochondriale
Les signes cliniques qui doivent faire voquer une telle hrdit,
donc une cause mitochondriale devant une atrophie crbelleuse,
incluent lapparition de myoclonies ou de crises gnralises aprs
le dbut de lataxie, la prsence dune myopathie, dune
ophtalmoplgie externe, dune rtinopathie, dune atrophie optique,
dune hypoacousie, dune myocardiopathie ou de troubles de la
conduction, dun diabte, dpisodes de pseudo-occlusions
intestinales ou de pseudoaccidents ischmiques crbraux, ou dune
dmence. Les tudes au repos, en postprandial et leffort du
rapport lactate/pyruvate, ainsi quune biopsie musculaire incluant
une tude de la respiration mitochondriale ou une analyse de lacide
dsoxyribonuclique mitochondrial (ADNmt) peuvent aider poser
le diagnostic. Il est exceptionnel quun tableau dataxie pure rvle
une mitochondriopathie [79].

17-063-D-10

Atrophies crbelleuses acquises


ATROPHIES CRBELLEUSES SECONDAIRES

Les atrophies crbelleuses secondaires constituent un groupe


htrogne. Linterrogatoire et lexamen clinique ont une place
essentielle dans la dmarche diagnostique. En effet, la survenue
tardive des troubles crbelleux, labsence dantcdents familiaux,
la prsence dantcdents personnels vocateurs, et lassociation
avec dautres troubles neurologiques, peuvent permettre de faire
suspecter une origine secondaire et dorienter le diagnostic
tiologique. Les atrophies crbelleuses dorigine toxique,
reprsentes en premier lieu par lthylisme, et en corollaire les
atrophies carentielles, sont le plus frquemment rencontres. Les
syndromes crbelleux dvolution subaigu doivent faire voquer
un syndrome paranoplasique. Certaines causes plus rares
ncessitent cependant dtre limines. Par ailleurs, plusieurs
hypothses tiologiques peuvent parfois tre voques. Les
principales tiologies sont regroupes dans le tableau X.

Atrophies crbelleuses dorigine toxique


Alcoolisme chronique
Lalcoolisme chronique est la cause datrophie crbelleuse
probablement la plus frquente. Dans les cas dalcoolisme vident
et de carence nutritionnelle marque, les symptmes crbelleux
dbutent dans deux tiers des cas avant la cinquantaine et sont
rarement isols. Le patient prsente habituellement un syndrome
crbelleux tardif, progressif et symtrique, caractris par des
troubles de la marche et de la statique. Le syndrome crbelleux
cintique est gnralement modr comparativement aux troubles
de la marche. La responsabilit directe de lthylisme chronique dans
la survenue de lsions crbelleuses est toujours dbattue. Dautres
facteurs interviennent, en particulier la carence en vitamine B1
(thiamine), ainsi que les antcdents de traumatismes et dpilepsie.
Les tudes IRM permettent de mettre en vidence une atrophie
corticale prdominante la partie antrosuprieure du vermis. Il
existe galement une rduction de la substance blanche souscorticale. Latrophie peut toucher galement la partie des
hmisphres crbelleux adjacente au vermis antrosuprieur et les
lobes flocculonodulaires. Les premires lsions neuropathologiques
sont la perte des cellules grain, puis celle des cellules de Purkinje,
associes une prolifration astrogliale [3]. Limportance de la
disparition des cellules de Purkinje parat corrle la quantit
dalcool consomme. Seul le sevrage peut quelquefois permettre
dobtenir une amlioration de la symptomatologie.
Causes iatrognes
Trois traitements mdicamenteux ont principalement t impliqus
dans la survenue datrophies crbelleuses.

Phnytone (diphnylhydantone)
Elle peut tre responsable datrophie crbelleuse dont limportance
est corrle la dure du traitement. La posologie employe se
rvle galement dterminante. En cas dintoxication chronique, une
tude portant sur 73 patients souffrant dun retard psychomoteur a
montr que 25 % des sujets prsentaient des troubles de la marche
persistants, aprs une dure moyenne de 2 ans de traitement
environ [46]. La frquence des crises, pouvant impliquer une hypoxie
ventuelle, et la ou les pathologies sous-jacentes, notamment en cas
de processus lsionnels tendus, sont considres comme des
facteurs favorisants. Une atrophie crbelleuse symptomatique peut
galement survenir en cas dintoxications aigus. Latrophie
crbelleuse est le plus souvent irrversible, mais larrt de la
phnytone permet dobtenir quelquefois une amlioration clinique
progressive. Au sein des structures crbelleuses, les cellules de
Purkinje apparaissent particulirement sensibles aux fortes doses de
phnytone. Proche de la phnytone, la nitrofurantone est
susceptible de provoquer un syndrome crbelleux aprs une
9

17-063-D-10

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

Tableau X. Principales causes datrophies crbelleuses secondaires.


Syndromes principaux

tiologies

Syndromes toxiques

Alcoolisme chronique
Mdicaments (phnytone, lithium, cytarabine)
Toxiques industriels et environnementaux (mercure, tolune, plomb,
monoxyde de carbone, bromure, thallium)

Syndromes carentiels

Vitamines E
Vitamine B1
Vitamine B9
Vitamine B12

Affections inflammatoires

Maladie cliaque
Maladie de Behet
Lupus rythmateux dissmin
Maladi de Wegener
Anticorps antiglutamate dcarboxylase
Anticorps antircepteurs du glutamate

Affections paranoplasiques (atrophies crbelleuses associes ou non des anticorps antineuronaux)

Anti-Yo
Anti-Ri
Anti-Hu
Anti-Tr
Anti-CV2
Anti-CCVD
Antiamphiphysine
Anti-Ma1

Atteintes infectieuses et postinfectieuses par des agents conventionnels

Infections virales
Infections bactriennes
Infections parasitaires

Atteintes infectieuses par des agents non conventionnels

Formes sporadiques de maladies de Creutzfeldt-Jakob


Formes acquises et iatrognes de maladies de Creutzfeldt-Jakob

Autres causes secondaires

Hypothyrodie
Hyperthermies malignes
Atrophies croises
pilepsie
Hmosidrose marginale
Dgnrescence hpatocrbrale

Autres causes primitives

Dmences de type Alzheimer et syndrome de Down


Vieillissement

utilisation prolonge. Cependant, aucune atrophie crbelleuse na


t dcrite dans les cas de syndromes crbelleux induits par la
nitrofurantone.

Lithium
Il peut provoquer, en cas dintoxication, un tremblement, des
troubles cognitifs et crbelleux, voire des troubles de vigilance, des
crises comitiales, des myoclonies, des syndromes extrapyramidaux
et des fasciculations. Des cas datrophies crbelleuses
accompagnes de troubles crbelleux axiaux ou cintiques
persistants ont t rapports. Ils constituent les squelles
neurologiques le plus frquemment rencontres. Leur installation
peut tre insidieuse et les troubles parfois dfinitifs. Une prvention
et un suivi clinique et biologique rgulier sont ncessaires. Lintrt
des hmodialyses en cas dintoxications svres est discut. LIRM
permet de mettre en vidence une atrophie la fois hmisphrique
et vermienne. Une perte des cellules de Purkinje est habituellement
retrouve. Les facteurs favorisants sont, outre le surdosage, les
interactions mdicamenteuses, favorisant les surdosages en lithium,
et lhyperthermie, susceptible de favoriser lafflux du calcium et
lexcitotoxicit. Les facteurs favorisants plus discuts sont
lutilisation concomitante des neuroleptiques, le sexe fminin et le
type daffection psychiatrique (schizophrnie). Pour certains, la
prescription de neuroleptiques en association doit tre vite et
arrte en cas de troubles crbelleux.

Cytarabine (cytosine-arabinoside ou ara-C)


Cest la principale thrapeutique anticancreuse responsable
datrophies crbelleuses. Elle prsente une toxicit crbelleuse
essentiellement lie la voie intraveineuse et la dose utilise. Une
10

toxicit crbelleuse a t observe jusque dans 14 % des cas. Elle


survient de faon aigu, 3 8 jours aprs linjection. Dans environ
un tiers des cas, les patients conservent un syndrome crbelleux
squellaire. Les sujets de plus de 60 ans ou souffrant dune
insuffisance rnale ou hpatique ont un risque plus important de
prsenter un syndrome crbelleux dfinitif. LIRM peut montrer,
chez les patients symptomatiques, une atrophie crbelleuse et des
hypersignaux de la substance blanche en squences IRM pondres
T2. Latrophie est classiquement retarde de plusieurs mois par
rapport aux symptmes. Dautres antimtabolites peuvent tre
responsables de syndromes crbelleux. Le 5-fluorouracile (5-FU)
peut tre responsable de troubles crbelleux dans 2 4 % des cas,
et le mthotrexate responsable de leucoencphalopathies avec
syndrome crbelleux, notamment en cas de traitements
intrathcaux.
Toxiques industriels et environnementaux
Diffrents toxiques ont t impliqus dans la survenue datrophies
crbelleuses. Les toxiques le plus frquemment rencontrs sont le
mercure, le tolune, le plomb et le monoxyde de carbone.

Intoxications au mercure
Il sagit principalement du mercure organique ou du mthylmercure.
Les troubles neurologiques surviennent gnralement aprs la
consommation prolonge daliments contamins (poissons, fruits de
mer, crales), mais de rares cas dintoxications ont t rapports
la suite dune seule contamination, dans le cas du dimthylmercure,
produit industriel extrmement toxique. Outre un syndrome
crbelleux, les patients souffrent galement dune atteinte des lobes
occipitaux avec constriction du champ visuel, dune atteinte du

Neurologie

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

cortex sensoriel, de myoclonies et de tremblements posturaux et


daction. Les examens radiologiques mettent notamment en
vidence une atrophie crbelleuse diffuse, plus marque au niveau
du vermis infrieur et central [53]. Le traitement repose sur lutilisation dun chlateur par voie orale (succimer 10 mg/kg/8 heures).

Intoxications au tolune (mthylbenzne)


Elles sont frquemment en rapport avec des inhalations volontaires
de solvant ou une exposition professionnelle qui impose une
enqute par le mdecin du travail. Les troubles neurologiques
habituellement retrouvs sont les suivants : troubles cognitifs,
syndrome pyramidal, troubles oculomoteurs, opsoclonus,
neuropathies optiques, surdits, hyposmies, tremblements,
dysarthries, nystagmus et ataxies crbelleuses [20]. LIRM met en
vidence une ddiffrenciation substance blanche-substance grise,
une atrophie crbrale, du corps calleux, du tronc crbral, du
cervelet et notamment du vermis. Les lsions neuropathologiques
sont caractrises par une dmylinisation, une gliose ractionnelle
et une diminution des cellules de Purkinje. La possibilit dune
amlioration de la symptomatologie crbelleuse et visuelle sous
amantadine a t rapporte.

Intoxications au plomb
Elles peuvent tre galement responsables de syndromes
crbelleux, en plus des tableaux classiques de neuropathies,
dencphalopathies, de crises comitiales et dune baisse des
performances auditives et visuelles [ 2 7 ] . Dans les cas
dencphalopathies graves, sont retrouvs une atrophie focale du
cortex crbelleux avec disparition des cellules de Purkinje et des
cellules granulaires, des infiltrats lymphomonocytaires, des zones de
ncrose et une prolifration capillaire au niveau de la couche
molculaire. Il existe galement une possible atteinte de la substance
blanche crbelleuse.

Intoxications au monoxyde de carbone

17-063-D-10

dinstauration progressive et dbutent par des tremblements et des


troubles de la marche [5]. Lexamen rvle un syndrome crbelleux
statique et cintique, une dysarthrie, un nystagmus horizontal, une
hypotonie diffuse et un tremblement pouvant galement toucher le
chef. Une atrophie crbelleuse peut apparatre de faon diffuse. Une
supplmentation peut permettre une amlioration des troubles
crbelleux.
Carences en vitamine B1
En dehors du cadre dun alcoolisme chronique, les carences en
vitamine B1 (thiamine) peuvent tre galement responsables du
bribri, de lencphalopathie de Gayet-Wernicke, du syndrome de
Korsakoff ou dune dgnrescence crbelleuse. Lencphalopathie
de Gayet-Wernicke comporte frquemment un syndrome
crbelleux. Les critres diagnostiques actuels de lencphalopathie
de Gayet-Wernicke sont les suivants :
carence dorigine alimentaire ;
troubles oculomoteurs ;
troubles crbelleux ;
syndrome confusionnel ou troubles mnsiques modrs.
Deux critres sur quatre sont ncessaires pour voquer le diagnostic.
Caine et al [12] retrouvent un syndrome crbelleux chez 81 % des
patients prsentant une encphalopathie de Gayet-Wernicke et un
syndrome de Korsakoff. Les donnes neuropathologiques sont en
faveur dune vulnrabilit particulire des cellules de Purkinje au
cours des carences en vitamine B 1 . Une atrophie crbelleuse
similaire chez les patients carencs en vitamine B1 et les patients
prsentant une atrophie crbelleuse lie lalcool a t retrouve.
Le syndrome crbelleux est susceptible de rgresser dans les deux
cas lorsquest ralise une supplmentation en vitamine B1, ce qui
constitue un argument en faveur dun trouble du mtabolisme de la
vitamine B1 chez les sujets alcooliques.
Carences en acide folique

Elles sont responsables dune anoxie crbrale touchant la substance


grise des noyaux gris centraux et du cortex crbral, en particulier
temporal interne, mais galement le cortex crbelleux. Elles sont
galement responsables dune dmylinisation touchant notamment
le cervelet. Alors que les troubles crbelleux sont rares, on retrouve
plus frquemment en IRM une atrophie crbelleuse associe un
hypersignal en squence pondre T2 de la substance blanche des
hmisphres crbelleux [66]. La substance blanche et les cellules de
Purkinje apparaissent particulirement sensibles lhypoxie.

Les carences en acide folique ont rarement t impliques dans le


cadre datrophies crbelleuses progressives. Wevers et al [94]
rapportent le cas unique dun patient, sans dficit srique ni
intrarythrocytaire, mais prsentant un trouble de la scrtion de
folate dans le liquide cphalorachidien (LCR) et un syndrome
crbelleux avec atrophie crbelleuse, une amyotrophie spinale, une
atteinte pyramidale et une surdit.

Intoxications au bromure

Atrophies crbelleuses dorigine inflammatoire


ou auto-immune

Elles peuvent, au long cours, tre responsables de troubles


crbelleux associs une atrophie crbelleuse diffuse. Les
explorations radiologiques mettent en vidence une atrophie
corticale sus-tentorielle [88].

Intoxications au thallium
Elles sont rares. Employ essentiellement comme raticide, le
thallium est quelquefois responsable dencphalopathies avec
troubles crbelleux. On observe une dmylinisation et une
destruction des cellules de Purkinje, responsables dune atrophie
crbelleuse secondaire [89].

Atrophies crbelleuses dorigine carentielle


Les carences en vitamines E et B1 ont surtout t incrimines dans la
survenue datrophies crbelleuses. Les carences en folates et
vitamine B12 sont aussi susceptibles de provoquer une atteinte
crbelleuse. Toutefois, les cas datrophies crbelleuses en rapport
avec une carence en acide folique restent exceptionnels. A contrario,
si les carences en vitamine B 1 2 peuvent tre responsables
danomalies de signal en IRM, les atrophies nont pas t dcrites.
Carences en vitamines E
Les carences en vitamines E secondaires peuvent tre observes au
cours de dnutritions, de troubles dabsorption ou du transport des
lipoprotines (cholestase chronique). Les troubles crbelleux sont

Diffrentes affections dorigine inflammatoire et/ou auto-immunes


ont t impliques dans la survenue datrophies crbelleuses.
Maladie cliaque
La maladie cliaque est responsable dune intolrance au gluten et
se caractrise cliniquement par un amaigrissement, une distension
abdominale, une diarrhe et une statorrhe. Elle peut tre
responsable de troubles neurologiques multiples : encphalopathie,
leucoencphalopathie multifocale, dmence, pilepsie, calcifications
parito-occipitales, mylopathie, neuropathie priphrique, ataxie
myoclonique progressive, et surtout ataxie crbelleuse. Une ataxie
dinstallation progressive est la complication neurologique le plus
frquemment observe au cours de la maladie cliaque [33]. Avant
lapparition des troubles digestifs, lataxie peut tre le premier signe
clinique de la maladie, auquel peuvent sassocier un nystagmus et
secondairement une dysarthrie, une dysphonie, une diplopie et un
tremblement. Les mcanismes en cause ne sont peut-tre pas
univoques. Dventuelles carences vitaminiques et des mcanismes
toxiques ont t incrimins. Cependant, les tudes anatomocliniques
donnent une place prpondrante aux troubles dordre immunitaire.
Latrophie est diffuse et peut tre accompagne en IRM
dhypersignaux des pdoncules et des hmisphres crbelleux en
squence pondre T2. Il nexiste pas de test diagnostique
spcifique. Un diagnostic dfinitif repose sur la mise en vidence :
11

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

17-063-D-10

Neurologie

Tableau XI. Syndromes crbelleux dorigine paranoplasique.


Anticorps

Tumeurs

Cellules crbelleuses

pitopes protiques

Anti-Yo

Ovaire (50 %)
Sein (20-40 %)
Endomtre et trompes

Cellules de Purkinje (cytoplasme)


(PCA-1)

Deux protines en doigt de Zinc


CDRI (34 kDa)
CDR2 (62 kDa)

Anti-Ri

Sein
Poumon

Neurones non spcifiques (noyau et cytoplasme)

NOVA-1 (55 kDa)


Une protine de 80 kDa

Anti-Hu

Poumon (75 %)
Neuroblastome
sophage
Clon
Vsicule
Sein
Prostate

Neurones non spcifiques (noyau et cytoplasme


(antineuronal nuclear antibodies-[ANNA]-1)

Hu-D, Hu-A, Hu-B ou Hel N-1, Hu-C, Hu-E

Anti-Tr
Anti-GluR1

Maladie de Hodgkin

Purkinje (cytoplasme et dendrites)

Non identifi
Rcepteur glutamate

Anti-CV2

Poumon
Thymome
Sarcome
Gyncologiques

Oligodendrocytes (cytoplasme)

Paraneoplasic oligodendrocyte protein (66 kDa)

Anti-CCVD

Poumon

Neurones non spcifiques

Canal calcique voltage dpendant de type P/Q

Anti-amphiphysine

Gyncologique (35 %)
Sein
Poumon

Couche granulaire et molculaire (synapses)

Amphiphysine 1 (128 kDa)

Anti-Ma1 (Anti-Ta)

Clon
Sein
Parotide

Neurones non spcifiques (noyau et cytoplasme)

Une phosphoprotine de 37 kDa

dune malabsorption ;
danomalies des villosits jjunales avec modifications pithliales
la biopsie ;
dune amlioration clinique, biochimique et histologique aprs
introduction dun rgime sans gluten.
Les anticorps antigliadine et antiendomysiaux sont utiliss, mais une
confirmation histologique apparat ncessaire. En absence de tout
symptme digestif, la prsence danticorps antigliadine, associe
un gnotype HLA DQ2 ou DR4 DQ8 chez des patients prsentant
une ataxie crbelleuse parfois tardive, isole ou associe un
nystagmus ou une neuropathie priphrique, doit faire voquer
une ataxie lie au gluten (gluten ataxia). Le traitement repose sur le
rgime sans gluten et la correction des dficits vitaminiques
ventuels. Une amlioration des troubles neurologiques sous
corticodes et rgime est galement possible. Dans certains cas,
latrophie crbelleuse peut persister, voire saggraver
progressivement malgr la stabilisation des troubles cliniques.
Sclrose en plaques
Au cours de la sclrose en plaques, laccumulation de lsions
dmylinisantes et axonales peut tre responsable long terme
dune atrophie crbelleuse. Elle est gnralement plus importante
dans les formes rmittentes secondairement progressives que dans
les formes rmittentes seules. Latrophie crbelleuse est corrle
latrophie du tronc crbral et de la moelle cervicale. Elle se majore
avec la dure de la maladie.
Maladie de Behet
La maladie de Behet est une affection inflammatoire notamment
responsable dune vascularite touchant les vaisseaux de petits
calibres. Elle est responsable, dans 20 30 % des cas, de lsions
diffuses du systme nerveux central. Une symptomatologie en
rapport avec une atteinte du tronc crbral est la plus frquente des
atteintes du systme nerveux central. Cependant, une atrophie
crbelleuse est peu souvent dcrite, et la survenue dun syndrome
crbelleux isol est rare.
Lupus rythmateux dissmin
Le lupus rythmateux dissmin est responsable de syndromes
crbelleux dans seulement 2 % des atteintes du systme nerveux
central. Une atrophie crbelleuse peut tre retrouve. La prsence
12

danticorps dirigs contre les cellules de Purkinje a t rapporte, en


association avec une atrophie crbelleuse et en absence de lsion
dmylinisante.
Maladie de Wegener
La maladie de Wegener est une granulomatose ncrosante qui atteint
le systme nerveux central dans 2 8 % des cas. Une atrophie
crbelleuse, gnralement associe une atrophie crbrale plus
diffuse, a t rarement mentionne.
Anticorps antiglutamate dcarboxylase (GAD-Ab)
Depuis sa premire description en 1990, plusieurs tudes ont permis
de rapporter une atrophie crbelleuse diffuse la prsence de
GAD-Ab, notamment au cours de polyendocrinopathies autoimmunes, mais galement au cours datrophies crbelleuses
progressives et datrophies tardives isoles dallure dgnrative.
ces troubles crbelleux peuvent sassocier des troubles de
loculomotricit et une neuropathie priphrique dmylinisante.
Plus rcemment, les cas cliniques de 14 patients souffrant dataxie
crbelleuse en rapport avec la prsence de GAD-Ab sriques et
intrathcaux, semblables aux anticorps retrouvs dans le syndrome
de lhomme raide (stiff person syndrome), ont t dcrits [44]. Treize
patients sont des femmes. La plupart souffrent dun diabte
insulinodpendant de dbut tardif et prsentent des antcdents
personnels ou familiaux de troubles auto-immuns. Le syndrome
crbelleux dbute aprs 20 ans (ge moyen de 51 ans) et saggrave
habituellement de faon progressive. Une atrophie crbelleuse
habituellement isole est retrouve dans 50 % des cas. Une
amlioration clinique peut tre obtenue grce aux Ig intraveineuses.

Syndromes crbelleux dorigine paranoplasique


Diffrents syndromes paranoplasiques peuvent tre responsables
datrophies crbelleuses (tableau XI) [1]. Les syndromes crbelleux
paranoplasiques constituent laffection neurologique
paranoplasique la plus frquente. Ils peuvent tre associs
nimporte quel type de tumeur. Dans plus de 60 % des cas, les
troubles crbelleux prcdent de 3 mois 2 ans la dcouverte du
cancer. A contrario, au cours de la maladie de Hodgkin, ils
surviennent plus souvent aprs la dcouverte de la maladie. Leur
installation est habituellement subaigu sur quelques semaines

Neurologie

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

quelques mois. Les syndromes crbelleux paranoplasiques sont


plus frquents au cours des cancers gyncologiques et touchent
essentiellement lovaire et le sein (38 %). Les autres types de tumeurs
le plus frquemment rencontrs sont les tumeurs pulmonaires
(28 %), notamment petites cellules, et les lymphomes (16 %),
hodgkiniens principalement. Les troubles crbelleux peuvent tre
du mme type que ceux dcrits au cours des atrophies crbelleuses
lies lalcoolisme chronique. En effet, les troubles de la marche et
lataxie peuvent prdominer, la dysarthrie est frquente et le
nystagmus plus rare.
Au cours des syndromes paranoplasiques lis aux anticorps antiYo, les sujets atteints sont une exception prs des femmes. Un
syndrome pancrbelleux dinstallation aigu sur quelques heures,
ou subaigu suivie dune stabilisation est habituellement dcrit.
Parmi les signes les plus vocateurs, on note la possibilit dun
nystagmus battant vers le bas et doscillopsies.
En prsence de syndromes crbelleux et danticorps anti-Ri, on
observe une ataxie souvent associe un opsoclonus-myoclonus.
Au cours des syndromes crbelleux avec prsence danticorps
anti-Hu, le syndrome crbelleux est rarement isol
(encphalomylites et encphalo-mylo-nvrites) et gnralement
dinstallation tardive par rapport au reste des troubles
neurologiques.
En cas de maladie de Hodgkin, la prsence danticorps anti-Tr,
mais galement anti-mGluR1 doit tre recherche.
La dtection des anticorps antineuronaux dans le srum ou le LCR
vient conforter le diagnostic. La recherche danticorps peut tre
ngative et nexclut pas le diagnostic de syndrome paranoplasique.
La ponction lombaire permet de retrouver, chez environ 50 % des
sujets souffrant de syndromes crbelleux paranoplasiques, une
hyperprotinorachie et/ou une pliocytose lymphocytaire. Une
synthse intrathcale dIg avec lvation de lindex des IgG et une
distribution oligoclonale est galement frquente. Au total, lanalyse
du LCR nest normale que dans 20 % des cas. Pendant les premiers
mois, latrophie crbelleuse en IRM peut manquer. Latrophie
crbelleuse est gnralement globale et sans corrlation clinique.
Latteinte des cellules de Purkinje est prdominante et massive.
Les troubles crbelleux saggravent habituellement sur plusieurs
semaines ou plusieurs mois, puis se stabilisent [73], mais le patient
prsente alors souvent une gne majeure. Seulement un tiers des
patients environ sont susceptibles de se dplacer seuls. Le pronostic
est gnralement li aux troubles neurologiques au cours des cancers
gyncologiques. La mdiane de survie est de 100 mois pour les
patientes avec cancer du sein et de 22 mois avec cancer
gyncologique. Une amlioration des troubles neurologiques peut
tre observe aprs traitement de la tumeur primitive. Cependant,
ce cas de figure reste exceptionnel. Moins de 10 % des patients ont
bnfici de traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur
isolment ou en association (changes plasmatiques, Ig
intraveineuses, corticothrapie, cyclophosphamide).

Syndromes crbelleux dorigine infectieuse


et postinfectieuse
Agents conventionnels
Diffrentes affections dorigine infectieuse et postinfectieuse ont t
impliques dans la survenue datrophies crbelleuses et sont cites
dans le tableau XII.
Chez ladulte, sont dcrits des cas dinfection aux virus influenza,
para-influenza, poliovirus, coxsackie, herps simplex,
cytomgalovirus (CMV), varicelle-zona-virus (VZV) et Epstein-Barr.
La persistance dun syndrome crbelleux et dune atrophie se
rencontre plus frquemment aprs 60 ans. Un mcanisme lsionnel
direct ou un processus inflammatoire indirect peuvent rendre
compte de leur survenue. La fragilit particulire des cellules de
Purkinje aux processus toxiques ou immunologiques est susceptible
dexpliquer latteinte crbelleuse.
Trente pour cent des patients souffrant dune dmence virus de
limmunodficience humaine (VIH) prsentent une ataxie prcoce

17-063-D-10

Tableau XII. Syndromes crbelleux dorigines infectieuses et


postinfectieuses.

Infections virales

Varicelle
Rougeole
Oreillons
Rubole
Influenza
Para-influenza
Poliovirus
Coxsackie
Herps
Cytomgalovirus
Mononuclose
VIH
Virus JC (LEMP)

Infections bactriennes

Coqueluche
Typhode
Rickettsioses
Mycoplasme

Infections parasitaires

Paludisme

Atteintes infectieuses et
postinfectieuses

VIH : virus de limmunodficience humaine ; LEMP : leucoencphalopathie multifocale progressive.

en rapport avec une atteinte des cellules de Purkinje [85] . La


leucoencphalopathie multifocale progressive est galement parfois
en cause dans les syndromes crbelleux du sujet atteint de
syndrome dimmunodficience acquise (sida).
Agents non conventionnels

Formes sporadiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob


Contrairement au kuru et la maladie de Gerstmann-StrusslerScheinker, le tableau clinique est habituellement caractris par
linstallation progressive dune dmence, puis dune ataxie. Cette
squence est quelquefois inverse et une ataxie prcoce peut tre
retrouve dans 10 30 % des cas environ. Le caractre homozygote
(mthionine ou valine) sur le codon 129 du gne de la protine prion
est galement un facteur de susceptibilit. Le gnotype valine/valine
est plus frquemment associ aux formes ataxiques, une atteinte
crbelleuse svre, caractrise par une importante spongiose de la
couche molculaire, une perte neuronale et une gliose prdominante
au niveau de la couche granulaire, et au type 2 de protine prion
pathogne. En comparaison la frquence des atrophies du cortex
crbral, latrophie crbelleuse est plus rarement visualise en
imagerie.

Formes acquises et iatrognes de maladie de Creutzfeldt-Jakob


Le kuru, maladie transmise par cannibalisme, atteint de faon
prdominante le cervelet. Elle est responsable dun syndrome
crbelleux prcoce daggravation progressive. Il existe une perte
des cellules granulaires et des cellules de Purkinje, une importante
gliose et des plaques amylodes (plaques kuru ) prdominantes
au niveau du cervelet [10]. Les formes iatrognes de maladie de
Creutzfeldt-Jakob sont galement responsables de frquents
syndromes crbelleux. Elles sont gnralement responsables de
lsions du nocortex et du cervelet. Au cours des formes iatrognes
secondaires aux greffes de dure-mre, il existe une nette
prdominance de la perte cellulaire, de la spongiose et de la gliose
dans la couche granulaire. Une atteinte plus ou moins marque de
la substance blanche, de type panencphalique, et de rares dpts
amylodes (plaques kuru et florides ) ont t galement
dcrits. Dans les cas provoqus par lhormone de croissance
extractive, lataxie est un des signes cliniques les plus prcoces. Les
lsions neuropathologiques sont diffuses au niveau du cervelet. Elles
prdominent dans la couche granulaire. Latteinte des cellules de
Purkinje est variable. Il existe galement une spongiose et une gliose
de la couche molculaire et des plaques kuru frquentes,
notamment au niveau de lalbum crbelleux. La PrPres de type 3
prdomine dans le cervelet.
La nouvelle variante de la maladies de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
reprsente une entit clinique et pathologique distincte. Le jeune ge
13

17-063-D-10

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

de dbut et la prsence frquente de troubles de comportement


initiaux, suivis dun syndrome crbelleux aprs quelques semaines
ou quelques mois, ainsi que la survenue de troubles sensitifs
(douleurs des membres infrieurs) en sont les caractres distinctifs
principaux. Les plaques amylodes, composes de PrPres entoures
dun halo de cellules spongieuses (plaques florides ), sont
caractristiques de cette affection.

Autres causes secondaires


Hypothyrodie
Chez ladulte, plusieurs cas de syndromes crbelleux survenant au
dcours dune hypothyrodie ont t dcrits. Aussi, une
hypothyrodie est-elle frquemment recherche en cas de syndrome
crbelleux inexpliqu. Cependant, ces cas ont fait lobjet de
discussions. Chez ladulte, en absence de lien direct tabli entre
latrophie crbelleuse et lhypothyrodie et en raison du faible
nombre de cas rapports, certains sont amens considrer
lhypothyrodie comme un facteur daggravation dun syndrome
crbelleux prexistant (MSA), plutt que ltiologie vritable.
Hyperthermies malignes
Les hyperthermies malignes (coups de chaleur et syndromes malins)
peuvent tre responsables, la phase aigu, de syndromes
confusionnels et dlirants, de troubles de vigilance et de
convulsions. Les patients souffrant de squelles sont rares. Les
signes crbelleux sont, parmi les symptmes persistants, les
troubles neurologiques les plus frquents. Une atrophie crbelleuse
est le plus souvent rapporte. Elle concerne lensemble du cervelet.
Quelquefois isole et retarde par rapport aux signes cliniques,
latrophie crbelleuse est susceptible de saggraver dans les mois
suivant lhyperthermie. Elle parat lie directement lhyperthermie
elle-mme, plutt qu lacidose ou lhypoxmie.
Atrophies crbelleuses croises
Mentionnes pour la premire fois en 1829 par Cruveilhier, les
atrophies crbelleuses croises sont rares. Elles nont gnralement
pas dexpression clinique. Elles concernent habituellement
lensemble dun hmisphre. Une dpopulation massive des cellules
de Purkinje et des cellules granulaires est habituellement dcrite.
Elles sont rencontres habituellement plus dune dizaine dannes
aprs la survenue dune lsion sus-tentorielle unilatrale tendue.
La dgnrescence transsynaptique antrograde ou rtrograde des
voies corticopontines ou dento-rubro-thalamiques a t voque.
pilepsie et atrophie crbelleuse
Une atrophie crbelleuse peut tre retrouve dans un nombre
important de cas (jusqu 35 % de patients pileptiques). Cette
atrophie est gnralement asymptomatique, les troubles crbelleux
sont prsents dans seulement 9 21 % des cas et concernent
essentiellement la marche. Latrophie touche plus souvent la partie
suprieure du vermis que la partie infrieure ou les hmisphres
crbelleux. Une perte des cellules de Purkinje est classiquement
incrimine. La frquence des crises gnralises, lge et lexistence
de troubles cognitifs sont considrs comme des facteurs corrls
la frquence de latrophie crbelleuse. Linfluence de la dure
dvolution de la maladie reste discute. Latrophie prdomine
parfois dans lhmisphre crbelleux controlatral la lsion
pileptogne. Ce type datrophie croise se rencontre plus
frquemment chez les patients ayant dbut prcocement leur
maladie et prsentant une atrophie sus-tentorielle controlatrale
associe.
Hmosidrose marginale
Lhmosidrose marginale ou sidrose superficielle du systme
nerveux central est caractrise cliniquement par la survenue dune
ataxie crbelleuse (dans 88 % des cas), dune surdit, dune
anosmie, dune dmence et dune mylopathie. Elle est
14

Neurologie

habituellement secondaire la survenue dhmorragies sousarachnodiennes chroniques dorigines diverses. Ces saignements
sont responsables de dpts dhmosidrine sous-arachnodiens et
sous-piaux provoquant secondairement une perte cellulaire, une
dmylinisation et une gliose. Les dpts dhmosidrine visualiss
en IRM prdominent au niveau de la partie suprieure du vermis et
des rgions suprieures et antrieures des hmisphres crbelleux.
Latrophie crbelleuse prdomine galement la partie suprieure
du vermis. Les chlateurs du fer utiliss nont, jusqu prsent, pas
montr defficacit.
Dgnrescence hpatocrbrale
La dgnrescence hpatocrbrale chronique acquise est une
affection htrogne. De nombreuses affections hpatiques
chroniques peuvent en tre responsables. Elle est caractrise par
lassociation de troubles neurologiques (syndrome crbelleux,
tremblement, chore, syndrome parkinsonien, myoclonies, dystonie,
mylopathie) et neuropsychiatriques (apathie, lthargie, agitation,
somnolence diurne excessive). Le syndrome crbelleux peut tre le
premier signe clinique et prdominer. Outre des anomalies de
signaux au niveau des noyaux gris centraux (hypersignal en T1 par
dpts de manganse), les explorations radiologiques mettent en
vidence une atrophie crbrale et crbelleuse.
ATROPHIES CRBELLEUSES PRIMITIVES
SPORADIQUES

Ce cadre gnral est celui des atrophies crbelleuses tardives de


ladulte primitivement dgnratives et survenant en dehors de tout
contexte familial. Le cervelet subit, comme dautres structures
crbrales, un processus de vieillissement normal, avec perte
neuronale plus marque la partie suprieure du vermis
crbelleux. Cette atrophie vermienne lie lge doit tre prise en
compte dans linterprtation de limagerie (IRM en particulier).
Le cervelet peut galement tre le sige dun processus atrophique
dans le cadre de nombreuses pathologies neurodgnratives du
sujet g que nous ne dtaillons pas ici. Ainsi, latrophie crbelleuse
est rencontre au stade tardif de la dmence de type Alzheimer.
Plus intressant en pratique est le cadre des AOPC dites sporadiques
(sOPCA). Il sagit dun terme gnrique qui regroupe des maladies
neurodgnratives de cause inconnue affectant le tronc crbral et
le cervelet et sexprimant sous la forme dun syndrome crbelleux
progressif de ladulte dge moyen, sans histoire familiale, ni cause
secondaire vidente. Ce terme regroupe en fait une affection
parfaitement identifie du point de vue anatomoclinique, latrophie
multisystmatise (MSA), et un groupe daffection htrogne, les
atrophies crbelleuses idiopathiques tardives (idiopathic late onset
cerebellar ataxia [ILOCA] ou idiopathic degenerative cerebellar ataxia
[IDCA] ou idiopathic sporadic cerebellar ataxia [ISCA] des AngloSaxons). Il sagit dune situation clinique frquente et souvent source
de frustration diagnostique et thrapeutique.

Atrophie multisystmatise
Le lecteur peut se reporter au chapitre dtaill consacr cette
pathologie. La MSA est une affection neurodgnrative sporadique
survenant lge moyen de la vie. Elle est caractrise dune part
par la mort neuronale avec gliose astrocytaire rpartie de manire
variable dans le systme nigrostri, olivo-ponto-crbelleux, dans les
colonnes intermdiolatrales et le noyau dOnuf de la moelle, et
dautre part par la prsence dinclusions oligodendrogliales
argentophiles marques pour la-synucline [56]. Cliniquement, la
prsentation classique combine de manire variable un syndrome
parkinsonien peu ou pas dopasensible, une dysautonomie, un
syndrome crbelleux et des signes pyramidaux [69, 70] . Pour
individualiser les diverses expressions cliniques de MSA, on parle
de MSA-P quand le syndrome parkinsonien initie et domine le
tableau clinique, et de MSA-C quand il sagit du syndrome
crbelleux [32] . Des critres consensuels stricts de laffection,
compltant ceux de Quinn [69, 70], ont t rcemment proposs [32].

Neurologie

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Toutes formes cliniques confondues, 34 59 % des patients atteints


de MSA prsentent des signes crbelleux durant leur volution
[90, 91]
. Dans notre cohorte (n = 50), 46 % avaient une ataxie statique et
28 % une ataxie cintique la premire valuation neurologique. La
totalit des patients atteints de MSA prsente cependant lexamen
neuropathologique une perte cellulaire, de degr variable, dans le
complexe olivaire, les noyaux du pont et le cervelet (cellules de
Purkinje, surtout dans le vermis suprieur) [92].
Dans le contexte dune prsentation clinique complte , le
diagnostic de MSA est relativement ais et repose sur la prsence de
troubles dysautonomiques (hypotension posturale et troubles
vsicosphinctriens) ou parkinsoniens associs. En prsence dun
syndrome parkinsonien, les signes crbelleux ne sont pas faciles
mettre en vidence. On peut saider de la prsence dun tremblement
intentionnel, dune dysarthrie mixte et de signes oculomoteurs
crbelleux (nystagmus, anomalies de fixation et des saccades).
Plus rarement, la situation clinique est plus confuse : 20 % des MSA
se prsentent sous la forme dun syndrome crbelleux
prdominant, dont un quart apparat pur [90]. Il est alors trs difficile
de faire le diagnostic diffrentiel avec une ataxie crbelleuse
idiopathique tardive (ACIT). Ce diagnostic diffrentiel nest
cependant pas sans consquences, car le pronostic est trs diffrent
entre une MSA o la survie moyenne est de 8 9 ans alors quelle
est de 20 ans et plus dans les ACIT avec un handicap nettement
moins marqu et volutif [31]. Cliniquement, il faut sattacher la
prsence de signes prcoces comme un polygone de sustentation
peu largi, une amimie, une rigidit inattendue, mais surtout la
prsence dune dysautonomie avec hypotension orthostatique,
troubles urinaires avec incontinence et impuissance. Cest en effet
cette dernire, par sa prcocit et sa svrit, qui permet dorienter
le diagnostic vers une MSA. Quelques explorations peuvent tres
utiles pour consolider ce diagnostic : la dmonstration dune
dysautonomie et de troubles vsicosphinctriens par des tests au lit
du patient (dits tests dEwing ), le tilt-test, par ltude des
potentiels suduromoteurs, par lexploration urodynamique et lEMG
du sphincter anal. LIRM peut mettre en vidence des signes
caractristiques de MSA : atteinte pontocrbelleuse ( signe de la
croix pontique et hypersignal des pdoncules crbelleux moyens
en T2, atrophie pontique et vermienne, dilatation du IVe ventricule)
et nigrostriatale (atrophie putaminale avec hyposignal postrieur et
hypersignal latral en T2) [80].

Atrophies crbelleuses idiopathiques tardives


Il sagit dun cadre plus controvers car trs certainement htrogne
et manquant encore de clart nosologique en labsence de donnes
de corrlations anatomocliniques ou de marqueurs prcis. Le
contexte clinique est celui dune ataxie progressive de ladulte, sans
histoire familiale ni cause secondaire apparente, voluant
insidieusement dans une situation de syndrome crbelleux pur .
Le syndrome crbelleux, le plus souvent statique et la marche, est
isol et aucun autre signe clinique ne permet de diffrencier
laffection dans les 4 premires annes [50]. Lvolution de ces patients
est htrogne et trs diffrente du point de vue du pronostic. Une
partie des patients continue voluer de manire trs lente avec un
syndrome crbelleux pur et une atteinte crbelleuse isole lIRM,
et correspond aux atrophies crbelleuses corticales tardives (type
Marie-Foix et Alajouanine) [50]. Dautres vont prsenter une atteinte
du pont, mise en vidence par exemple lIRM. Un quart de ces
patients va voluer en MSA 5 ans et un tiers 10 ans, comme en
atteste lapparition dune dysautonomie et de troubles
vsicosphinctriens et/ou dun syndrome parkinsonien. Les autres
vont continuer prsenter un syndrome crbelleux progressif de
bien meilleur pronostic (survie moyenne de 20,7 ans contre 7,7 ans
pour les MSA dans ltude rcente de Gilman et al [31]). Le risque de
dvelopper une MSA semble dpendre de lge, la probabilit tant
bien suprieure aprs 50 ans, et de la rapidit dvolution des
symptmes [31]. Il est donc important pour le clinicien de suivre ces
patients, la recherche dune dysautonomie, de troubles
vsicosphinctriens, dun syndrome parkinsonien, dune atrophie
pontique et/ou dune atteinte striatale lIRM [31, 50]. Pour ceux ayant

17-063-D-10

Histoire familiale ?

Oui = atrophies crbelleuses hrditaires


Non = atrophies crbelleuses acquises

ACAR
ACAD
Freidreich Gnes SCA
Autres
pisodiques

Autres
Lies l'X
Mitochondriales

Causes secondaires ?

Oui
Toxique
Mdicamenteuse
Inflammatoire
Paranoplasique
Postinfectieuse

Non
MSA
ACIT

1 Arbre dcisionnel. ACAR : atrophies crbelleuses autosomales rcessives ;


ACAD : atrophies crbelleuses autosomales dominantes ; MSA : atrophie multisystmatise ; ACIT : atrophie crbelleuse idiopathique tardive.
la possibilit dune tude mtabolique en PET-scan, le
dveloppement dune atteinte extracrbelleuse, en particulier
striatale, est aussi un argument fort [31].

Conclusion. Conduite diagnostique


pratique
Le clinicien dsireux de retrouver son chemin dans le ddale des
causes datrophies crbelleuses dgnratives doit adopter une
attitude diagnostique logique drive de lapproche propose par
Harding et valorise par les progrs molculaires et nosologiques
rcents. Cette dmarche peut suivre un arbre dcisionnel simple
dont il ne fait nul doute que la prsence dune histoire familiale
constitue le premier embranchement (fig 1).
EN CAS DHISTOIRE FAMILIALE VOCATRICE

Ltude gntique est guide par la frquence des mutations


identifies dans la population considre :
si la transmission familiale est horizontale et voque une ACAR,
lhypothse dune FRDA doit tre considre en premier lieu et la
biologie molculaire demande, y compris devant la prsence de
signes atypiques. Un bilan minimal, adapt lge de dbut de la
maladie, doit complter cette tude gntique (fig 1) ;
si la transmission familiale est verticale et voque une ACAD, une
recherche damplification de triplets CAG dans les gnes connus est
positive dans 50 90 % des cas. Ce pourcentage de tests positifs
varie selon lorigine gographique des familles. SCA3 est la forme
majoritaire dans la plupart des pays dont la France (84 % au
Portugal, 28 % en France), devant SCA1 et SCA2. En revanche, en
Italie, cest SCA2 qui est la forme la plus frquente. Lorsque
lanomalie gntique est identifie dans une famille, les diagnostics
prsymptomatique et prnatal deviennent ralisables mais soulvent
des problmes thiques comparables ceux rencontrs dans la
maladie de Huntington [29]. Ils doivent ainsi tre lobjet dune prise
en charge multidisciplinaire entreprise au sein dune quipe
spcialise dclare et se conformer aux rgles internationales en
vigueur dans la maladie de Huntington.
DEVANT UN CAS DAPPARENCE SPORADIQUE

Lorientation des recherches va dpendre essentiellement de lge


de dbut de la maladie :
si le dbut est prcoce, une ACAR doit tre voque en priorit.
Lexamen clinique value les signes associs au syndrome
crbelleux et lIRM crbrale permet de visualiser les structures
15

17-063-D-10

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

Neurologie

Tableau XIII. Syndromes crbelleux secondaires : interrogatoire, examen clinique et bilan paraclinique.
Antcdents extraneurologiques
- Alcoolisme et complications de lalcoolisme
- Tabagisme et toxicomanie
- Expositions aux toxiques professionnels
- Troubles maniacodpressifs traits par lithium
- Noplasie connue et ventuel traitement par cytarabine
- Diarrhe chronique et ventuel rgime sans gluten
- Chirurgie digestive
- Diabte insulinodpendant et autres affections auto-immunes
- Syndrome infectieux rcent
Antcdents neurologiques
- Traumatisme crnien
- pilepsie et ventuel traitement par phnytone
- Exposition et/ou intoxication au mercure, tolune, plomb, CO, bromure, thallium
- Syndrome de lhomme raide (stiff-person syndrome)
- Hyperthermie maligne
Examen gnral
- Recherche de signes de dnutrition (amaigrissement, chute des phanres, langue dpapille,...)
- Recherche de stigmates cutans et hpatosplniques dalcoolisme chronique
- Recherche de masse palpable (seins, abdominale, gyncologique) et dadnopathies
- Examen pulmonaire
Examen neurologique
- Troubles cognitifs : alcoolisme, surdosage thrapeutique, lithium, plomb, CO, bromure, thallium, carence en vitamine B1, carence en acide folique, maladie cliaque, maladie de
Creutzfeldt-Jakob, traumatisme crnien, hmosidrose marginale, dgnrescence hpatocrbrale acquise
- Syndrome pyramidal : tolune, CO, bromure, carence en acide folique, maladie cliaque, encphalomylites (anti-Hu), maladie de Creutzfeldt-Jakob, traumatisme crnien,
hmosidrose marginale, dgnrescence hpatocrbrale acquise
- Polyneuropathie : alcoolisme, plomb, bromure, carence en vitamine E, carence en acide folique, encphalomylonvrites (anti-Hu)
- Myoclonies : lithium, mercure, CO, bromure, maladie cliaque, maladie de Creutzfeldt-Jakob, dgnrescence hpatocrbrale acquise
- Choroathtose : lithium, dgnrescence hpatocrbrale acquise
- Syndrome extrapyramidal : MSA, lithium, CO, maladie de Creutzfeldt-Jakob, dgnrescence hpatocrbrale acquise
- Neuropathie optique : alcoolisme, tolune, bromure, thallium, carence en acide folique, maladie cliaque
- Trouble du champ visuel : mercure, tolune, carence en vitamine E
- Opsoclonus : tolune, noplasie mammaire ou pulmonaire (anti-Ri)
- Surdit : mercure, tolune, hmosidrose marginale
- Mylopathie : maladie cliaque, encphalomylites (anti-Hu), hmosidrose marginale, dgnrescence hpatocrbrale acquise
Examens paracliniques
- IRM encphalique
- Bilan hpatique
- Dosages mdicamenteux
- Dosage de vitamine E
- Recherche danticorps antigliadine
- Recherche danticorps dans le cadre dun syndrome paranoplasique dans le srum et le LCR
- Ponction lombaire
CO : monoxyde de carbone ; MSA : atrophie multisystmatise ; IRM : imagerie par rsonance magntique ; LCR : liquide cphalorachidien.

anatomiques principalement touches et dliminer une


dmylinisation centrale vocatrice dune leucodystrophie. Un bilan
biologique, comprenant un bilan mtabolique, ainsi quune analyse
du gne frataxin, sont prescrits en premire intention ;
si le dbut est tardif et le syndrome crbelleux dvolution
progressive et au premier plan, la recherche damplification de CAG
dans lventualit dune SCA ne donne des rsultats positifs que
dans 3 % des cas, la recherche dune cause primitive, comme une
MSA, ou secondaire est alors plus fructueuse. Des nomutations
peuvent cependant expliquer quelques-unes de ces SCA dallure
sporadique et lidentification dune SCA est primordiale pour
dlivrer un conseil gntique adapt. Labsence dinformativit
familiale est cependant plus gnralement cause par un biais :
histoire familiale inconnue (tabou familial, fausse paternit), dcs
prcoce du parent transmetteur avant le dbut des symptmes, ou
encore parent transmetteur asymptomatique du fait dune
anticipation marque.

16

En labsence de suspicion de cause hrditaire, la logique veut que


le praticien limine une cause secondaire ventuellement curable
datrophie crbelleuse. Les causes sont multiples, comme nous
lavons vu, mais un interrogatoire prcis, orient vers des
antcdents significatifs, et un examen neurologique soigneux
orientant vers des explorations paracliniques justifies (tableau XIII)
permettent de diagnostiquer la plupart dentre elles.
Au terme de cette dmarche, il reste au praticien voquer les
causes primitives, actuellement incurables mais avec une valeur
pronostique lourde. Nous avons vu que limportant est de dpister
les patients ayant une MSA ou susceptibles de la dvelopper et de
les diffrencier de ceux ayant une ACIT dont un vident effort de
dmembrement reste accomplir.

Les travaux raliss sur latrophie multisystmatise au CHU de Bordeaux ont t soutenus par
le Programme hospitalier de recherche clinique 1997.

Neurologie

Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives

17-063-D-10

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