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Curares : les bonnes pratiques en 2014

Benot Plaud
Universit Paris-Diderot et Assistance Publique - Hpitaux de Paris, service danesthsie et de
ranimation chirurgicale, Hpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex
10
benoit.plaud@sls.aphp.fr
Dclaration dintrt. Lauteur a particip au dveloppement clinique du sugammadex en tant
que co-investigateur de deux essais de phase 2B commandits par MSD Hollande. Il donne
des confrences et est consultant pour la socit MSD International et MSD France qui
commercialisent le rocuronium (Esmeron), le vcuronium (Norcuron) et le sugammadex
(Bridion). Ces activits font lobjet de rmunrations institutionnelles et personnelles.

Introduction
Les curares facilitent lintubation de la trache, la procdure chirurgicale ou
interventionnelle et la ventilation artificielle. Leur seule proprit pharmacologique est de
paralyser les muscles stris squelettiques (pas deffet sur ltat de conscience ni sur la
douleur). Leur utilisation implique 1) dadministrer simultanment un hypnotique et un
morphinique (anesthsie dite balance) et 2) de contrler les voies ariennes (sonde
dintubation dans la trache) et la ventilation qui est abolie par leur action. Leur emploi est
guid grce au monitorage instrumental de la curarisation. Il permet dadapter la dose de
curare en fonction de lobjectif fix (intubation de la trache, type dintervention), de mettre
en vidence et de traiter une curarisation rsiduelle avec des agents dcurarisants
(dcurarisation pharmacologique avec de la nostigmine ou du sugammadex).

La transmission neuromusculaire, mcanisme daction des curares et des agents


dcurarisants
Lensemble neurone moteur (naissant de la corne antrieure de la moelle pinire) et
fibres musculaires sappellent une unit motrice.
La jonction neuromusculaire est constitue de deux lments : la synapse, contenant des
vsicules d'actylcholine, et la plaque motrice, zone spcialise adjacente de la fibre
musculaire.
Linformation est transmise par un processus biochimique. Le neuromdiateur
physiologique de cette transmission neuromusculaire est l'actylcholine pour laquelle
existent des rcepteurs spcialiss sur la plaque motrice. Elle est synthtise dans la
terminaison axonale du neurone moteur.
Lorsquun influx nerveux gagne la terminaison axonale, les vsicules fusionnent avec la
membrane axonale (phnomne calcium dpendant) et librent l'actylcholine dans la
fente synaptique.
L'actylcholine est rapidement inactive et dgrade dans la fente synaptique par une
enzyme spcifique, l'actylcholinestrase. Son activit peut tre inhibe par des
anticholinestrasiques comme la nostigmine qui augmente la dure de vie de
lactylcholine. Cette proprit pharmacologique est utilise notamment dans le traitement
symptomatique de la myasthnie et la dcurarisation pharmacologique (improprement
dnomme antagonisation) dun bloc rsiduel aprs lutilisation dun curare non
dpolarisant strodien ou non strodien.
Au niveau post synaptique, la membrane musculaire porte de nombreux rcepteurs
sensibles lactylcholine : les rcepteurs cholinergiques ou nicotiniques de la plaque
motrice. Selon lge de dveloppement il existe des rcepteurs immatures (ftaux) ou
matures (adultes). Le rcepteur est constitu de 5 sous-units protiques: 2 sous-units
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(site de fixation de lactylcholine) et 3 sous-units dnommes

et

(rcepteur

mature). Linteraction mdiateur-rcepteur modifie la conformation du rcepteur et ouvre


le canal intramembranaire, ferm au repos, avec constitution dun pore par lequel diffusent
les ions Na+ et K+ de part et dautre de la membrane musculaire. Cette dpolarisation
localise, en gnrant un potentiel daction propag toute la fibre musculaire par
lintermdiaire de canaux sodiques permet la contraction musculaire : cest le couplage
excitation-contraction.
L'occupation des rcepteurs nicotiniques lactylcholine post-synaptiques par des curares
inhibe la transmission neuromusculaire et provoque une paralysie rversible des muscles
stris squelettiques. Cela implique un contrle des voies ariennes (intubation de la
trache) et une assistance ventilatoire.
Selon leur mode daction, il existe deux classes de curares : les curares dpolarisants dont
il existe un seul compos, la succinylcholine, et les non dpolarisants dont cinq sont
disponibles en France. Par ordre danciennet il sagit du vcuronium, de latracurium, du
mivacurium, du rocuronium et du cisatracurium.
La succinylcholine agit initialement comme lactylcholine (agoniste), do le nom de
dpolarisant. A la diffrence de lactylcholine, elle nest pas dgrade par
lactylcholinestrase et peut ainsi exercer son effet curarisant proprement dit, en
maintenant dpolariser, donc inexcitable, la cellule musculaire. Elle est dgrade par une
enzyme plasmatique, la butyrylcholinestrase.
Les cinq principales caractristiques du bloc dpolarisant sont :
1.

des fasciculations lors de linstallation du bloc (contractions musculaires) ;

2.

une diminution de la rponse une stimulation (effet curarisant proprement dit) ;

3.

une absence de fatigue une stimulation rpte (train de quatre ou ttanos) ;

4.

labsence de facilitation post-ttanique ;


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5.

limpossibilit dacclrer la dcurarisation par un inhibiteur de lactylcholinestrase en


cas de bloc prolong (bloc non comptitif).
Les curares non dpolarisants agissent en bloquant de manire rversible (antagoniste
comptitif) et en position ferme, do le nom de non dpolarisant, le rcepteur postsynaptique lactylcholine. Ils se fixent sur lune des sous units du rcepteur.
Les cinq caractristiques principales du bloc non dpolarisant sont :

1.

Labsence de fasciculations linstallation du bloc ;

2.

La diminution de la rponse une stimulation (effet curarisant proprement dit) ;

3.

Lobservation dune fatigue aprs une stimulation rpte (train de quatre ou ttanos) ;

4.

Lobservation dune facilitation post-ttanique (bloc comptitif) ;

5. La possibilit de lever une curarisation rsiduelle par un inhibiteur de


lactylcholinestrase quel que soit le curare non dpolarisant, ou par un agent encapsulant
spcifique des curares structure strodienne.
Le monitorage de la curarisation est une application directe de cette physiologie. Il reflte
directement et spcifiquement la profondeur de la curarisation. Il permet 1) dadapter la
dose de curare lobjectif vis, 2) dvaluer le niveau de rcupration du bloc
neuromusculaire et 3) de guider lutilisation des agents dcurarisants.
Les effets des curares non dpolarisants peuvent tre levs par des deux types dagents
dits dcurarisants. La nostigmine agit de manire indirecte, en inhibant de manire
rversible la dgradation de lactylcholine au niveau de la fente synaptique. Elle peut tre
utilise avec tous les curares non dpolarisants. Le sugammadex agit de manire directe en
encapsulant uniquement les curares non dpolarisants de structure strodienne.

Les diffrents curares


La succinylcholine possde trois proprits essentielles. elle agit rapidement (< 1
min), produit une curarisation profonde et de courte dure (10-15 min). Elle est
particulirement adapte aux situations durgence pour linduction dite en
squence rapide ( estomac plein ).
La succinylcholine entrane une augmentation transitoire et habituellement trs
modre de la kalimie. Dans certaines situations particulires celle-ci peut tre
plus importante et entraner des troubles du rythme, de la conduction, voire un arrt
cardiaque. Ces situations sont les suivantes : squelle (> 48-72h) motrice
neurologique (mono-, hmi-, ttraplgie, myopathies. Dans ces cas, la
succinylcholine est contre-indique.
La succinylcholine est inactive par une enzyme situe dans le plasma : la
butyrylcholinestrase. En cas danomalie quantitative (dfaut de synthse
hpatique) ou qualitative (mutation gntique) de cette enzyme la dure daction de
la succinylcholine est allonge de manire importante, parfois de plusieurs heures.
Les curares non dpolarisants sont distingus par leur structure chimique :
benzylisoquinoline (atracurium, mivacurium et cisatracurium) ou strodienne
(vcuronium, rocuronium) ainsi que leur dure daction : courte (< 30 min) ou
intermdiaire (comprise entre 50 et 80 minutes). En dehors de lurgence, ils sont
les plus frquemment utiliss.
Les benzylisoquinolines sont mtaboliss par des voies indpendantes des organes
habituels que sont le rein et le foie. Il sagit des estrases plasmatiques (enzymes
non spcifiques) et dune voie spcifique dpendante du pH et de la temprature,
dite voie de Hofmann. De ce fait, ils sont adapts au patient ayant une insuffisance
rnale et/ou hpatique.
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Les drivs strodiens sont mtaboliss, des degrs divers selon le compos, au
niveau du foie, et limins, des degrs divers galement selon le compos, par
voie rnale. Linsuffisance rnale, hpatique, entranent un allongement de leur
dure daction, variable selon le compos.
Certaines benzylisoquinolines, comme latracurium et le mivacurium peuvent
entraner une libration dhistamine non spcifique aprs leur injection pouvant
notamment produire une augmentation de la frquence cardiaque (tachycardie),
une baisse de la pression artrielle (hypotension), une rduction du calibre des
voies ariennes (bronchospasme) et une rougeur cutane (rythme). Ces
symptmes, isols les uns des autres ou regroups, sont habituellement de faible
intensit, spontanment rsolutifs sans traitement et peuvent tre prvenus par une
dilution adapte du compos et une injection lente, sur une minute environ. Ces
manifestations lies une libration non spcifique dhistamine ne doivent pas tre
confondues avec une allergie vraie un curare qui reconnat un mcanisme
immunitaire dpendant dimmunoglobulines spcifiques de la classe E (IgE).
Tous les curares, quel que soit leur mcanisme daction, quelle que soit leur classe
chimique, peuvent entraner des accidents allergiques dorigine immunitaire
(raction antigne/anticorps) IgE dpendant. La frquence de survenue de cet
vnement est comprise entre 1/6000 1/8000 administrations de curare dont 10%
de forme grave et diffre selon le compos considr. En France, une plus grande
frquence est rapporte avec la succinylcholine et le rocuronium. Ces accidents
allergiques se manifestent par les mmes symptmes que ceux de la libration non
spcifique dhistamine (hmodynamiques, respiratoires et cutanes), isols ou
runis, et habituellement de manire beaucoup plus intense pouvant aller jusqu
larrt cardiaque demble. En labsence dune ranimation adapte, reposant
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initialement sur linjection trs prcoce, dose titre, dadrnaline, ils peuvent
conduire au dcs ou des squelles crbrales graves.

La surveillance de la curarisation
La surveillance clinique de la curarisation na pas dintrt.
Lutilisation des curares implique donc un monitorage instrumental de la
curarisation.
Il permet 1) un maniement simplifi des curares, 2) de mettre en vidence la
variabilit de la rponse un curare entre les patients.
Sa mise uvre est simple ncessite un stimulateur de nerf priphrique. La rponse
musculaire aux stimulations est value soit visuellement ou tactilement
(monitorage dit subjectif ou qualitatif) ou quantitativement par la mesure de la
force musculaire (monitorage dit objectif ou quantitatif).
Le site de stimulation nerveux le plus utilis est le nerf ulnaire au poignet. Sa
stimulation entrane la contraction de ladducteur du pouce.
Le mode de stimulation le plus utilis est le train-of-four (TOF) ou train-de-quatre
(Td4) ladducteur du pouce. Il consiste en lapplication de quatre impulsions
lectriques une frquence de deux par seconde. Avant linjection de curare, le
Td4 entrane quatre contractions de mme amplitude. Aprs linjection dun curare
non dpolarisant une diminution progressive de lamplitude de la force musculaire
est observe (effet curarisant). Elle nest pas identique pour les quatre contractions
(fatigue). Les quatre contractions disparaissent quand la curarisation est complte.
A la phase de rcupration de la force musculaire, la rapparition des rponses
musculaires seffectue dans lordre inverse : la premire rponse apparat dabord,
ensuite les deux premires sont dtectables, puis les trois premires et enfin la
quatrime. La mesure de la hauteur de la quatrime rponse sur la premire dfinit
le rapport de Td4. Sa valeur est comprise entre 0 et 1,0 ou 100%. Ce mode de
stimulation nest pas trs douloureux et peut tre rpt un intervalle de 10 15
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secondes. Il est adapt la priode de rveil pour dterminer le moment opportun


pour administrer ou non un agent dcurarisant (estimation visuelle ou tactile du
nombre de rponses) et diagnostiquer la prsence ou non dune curarisation
rsiduelle (mesure objective du rapport de Td4) afin de permettre le retrait de la
sonde dintubation en toute scurit.
Un autre mode de stimulation peut tre utilis, le post-tetanic count (PTC) ou
dcompte post-ttanique. Le nerf stimul et le muscle surveill sont identiques
(nerf ulnaire et adducteur du pouce). Il est adapt pour valuer une curarisation
profonde quand aucune rponse au Td4 ladducteur du pouce n'est dtectable. Le
PTC comporte une stimulation ttanique une frquence de 50 Hz pendant 5
secondes, suivie de 10 stimulations simples la frquence de 1 Hz (une stimulation
par seconde). L'absence de rponse dtectable aprs le ttanos signifie que le bloc
est trs profond. La prsence de trois cinq rponses aprs le ttanos tmoigne
dun niveau de curarisation profond adapt de la chirurgie majeure.
Contrairement au Td4, le PTC est douloureux et doit tre uniquement utilis chez
un patient avec un stade profond danesthsie. Il peut tre rpt que toutes les cinq
minutes.
Le monitorage instrumental de la curarisation remplit plusieurs missions :
1. apprcier la vitesse dinstallation de la curarisation et sa profondeur afin de choisir
le moment idal et le plus prcoce pour intuber la trache,
2. maintenir un niveau de curarisation adapt au bon droulement de lintervention
3. dterminer le moment prcis pour administrer un agent dcurarisant pour lever un
bloc neuromusculaire rsiduel induit par les curares non dpolarisants. Cet agent
peut tre une inhibiteur de lactylcholinestrase, utilisable avec les deux classes

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chimiques de curares non dpolarisants (benzylisoquinoline et strodien), ou un


agent encapsulant spcifiquement les drivs strodiens,
4. diagnostiquer une curarisation prolonge ou rsiduelle.

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Curarisation rsiduelle et dcurarisation pharmacologique


La dure daction dun curare peut se prolonger au-del de ce qui est ncessaire
la procdure. Il peut sagir dune curarisation prolonge ou dune curarisation
rsiduelle. Dans le premier cas cela ntait pas anticip. Cest le cas aprs
ladministration de succinylcholine quand lenzyme assurant son mtabolisme est
dficiente, qualitativement (mutation gntique) ou quantitativement (dfaut de
synthse). Dans le second cas cela est prvisible. Cest une curarisation qui persiste
au-del de la priode danesthsie (ncessit dune curarisation jusqu la
fermeture chirurgicale par exemple). Dans les deux situations cela peut provoquer
une insuffisance respiratoire, une obstruction des voies ariennes, une hypoxmie,
un sentiment dinconfort, un allongement de la priode de rveil et des
pneumopathies.
Au rveil dune anesthsie comportant ladministration dun curare non
dpolarisant il nest pas facile dvaluer cliniquement si un patient a compltement
rcupr sa force musculaire. Les tests cliniques de dcurarisation sont peu
sensibles et peu spcifiques. Cest la cas du test du lever de la tte ou head lift test
qui consiste soulever la tte au-dessus du plan du lit pendant au moins 5
secondes. Certains patients peuvent russir ce test malgr des niveaux de
curarisation significatifs, notamment au niveau des voies ariennes suprieures. Il
en va de mme pour la rcupration de la ventilation spontane ou de la possibilit
de serrer la main qui ne signifie pas labsence de curarisation rsiduelle. Celle-ci
correspond la rcupration complte. Elle est base sur la mesure quantitative du
rapport de Td4 ladducteur du pouce. Si cette valeur est infrieure 0,9 aprs
plusieurs mesures concordantes, il existe une curarisation rsiduelle.

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Mme aprs ladministration dune dose unique de curare non dpolarisant, une
curarisation rsiduelle est prsente pour 20 50% des patients. Dans un nombre
plus faible de situations (1 5%) elle pourra avoir des effets dltres allant dune
simple sensation dinconfort une obstruction des voies ariennes suprieures, une
hypoxmie ou des complications pulmonaires post opratoires (pneumopathies).
Pour viter les consquences ngatives de la curarisation rsiduelle il est possible
dacclrer le retour une force musculaire normale avec une dcurarisation
pharmacologique. Pour cela, deux agents dcurarisants sont utiliss : un inhibiteur
de lactylcholinestrase, la nostigmine ou un agent encapsulant spcifiquement
les curares strodiens, le sugammadex.
La nostigmine augmente la dure de vie biologique de lactylcholine en retardant
sa dgradation par lenzyme. Ainsi, lactylcholine peut dplacer les molcules
restantes de curares non dpolarisants encore fixes sur les rcepteurs post
synaptiques lactylcholine. Cela implique que pour tre efficace, il est
ncessaire que la rcupration spontane soit suffisante. La nostigmine peut tre
utilise avec tous les curares non dpolarisants (strodiens et benzylisoquinolines)
sauf le mivacurium. Celui-ci, comme la succinylcholine, est mtabolis par la
butyrylcholinestrase, qui est elle-mme inhibe par la nostigmine. En pratique, la
rcupration est dite suffisante quand 4 rponses aprs une stimulation en Td4
ladducteur du pouce sont visualises. La nostigmine a un effet sur tous les
rcepteurs cholinergiques, incluant le rcepteur nicotinique la jonction
neuromusculaire, et le rcepteur muscarinique parasympathique postganglionnaire. Ainsi, pour viter une bradycardie cause par une stimulation
parasympathique, elle doit tre injecte avec un mdicament anticholinergique ou
parasympatholytique comme latropine.
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En cas dutilisation de curares non dpolarisants strodiens (vcuronium,


rocuronium) il est galement possible dannuler leur effet avec un agent
encapsulant qui leur est spcifique, le sugammadex. Il ninteragit pas avec les
curares de la classe des benzylisoquinolines. Linteraction entre le sugammadex et
le curare strodien forme un complexe stable limin par le rein. Cela limite son
utilisation en cas dinsuffisance rnale svre. Une molcule de sugammadex
interagit avec une molcule de curare strodien. Ainsi, il est possible de
neutraliser un bloc neuromusculaire quel que soit le niveau, en prenant toutefois la
prcaution dinjecter le sugammadex une dose adapte au niveau de celui-ci. Ce
niveau de curarisation est estim par le monitorage instrumental de la curarisation.

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Conclusion
Les curares ont reprsent une tape essentielle dans le dveloppement de lanesthsie
et donc de la chirurgie depuis maintenant 70 ans. Ils permettent de faciliter lintubation de la
trache, le geste opratoire et la ventilation mcanique. Ils nont pas dautre effet que celui de
paralyser les muscles stris squelettiques. Leur utilisation oblige donc un contrle adapt des
voies ariennes et de la ventilation qui est abolie. Leur maniement est simplifi par le
monitorage instrumental de la curarisation. Celui-ci permet dadapter la dose de curare en
fonction de lobjectif recherch, de diagnostiquer et de traiter une curarisation rsiduelle par
une dcurarisation pharmacologique laide soit dun inhibiteur de lactylcholinestrase, la
nsotigmine, ou dun agent encapsulant, le sugammadex.

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Pour aller plus loin.


1. Donati F, Plaud B. Curarisation, monitorage et dcurarisation. Confrence
dactualisation de la SFAR. 2011.
2. Naguib M, Lien CA. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In :
Miller RD. Millers anesthesia. 7th ed. Philadelphie. Elsevier, Churchill Livingstone.
2010 : 859-912.
3. Plaud B, Meistelman C, Krejci E. Physiologie de la transmission neuromusculaire. In :
Martin C, Riou B, Vallet B. Physiologie humaine applique. Rueil Malmaison.
Arnette. 2006 : 859- 74.
4. Plaud B, Donati F. Chapitre 22. Les curares. In : Guay J, Martin R, Plaud B, Arcand
G, Bouaziz H, de Mdicis E, Godier A, Nadeau MJ. Prcis danesthsie et de
ranimation. 5me dition. Montral. Les Presses de lUniversit de Montral. 2012 :
337-46.
5. Stoelting RK. Neuromuscular blocking drugs. In : Stoelting RK, Hillier SC.
Pharmacolgy and physiology in anesthetic practice. 4th ed. Philadelphie. Lippincott
Williams and Wilkins. 2006 : 208-50.
6. Viby- Mogensen J. Neuromuscular monitoring. In : Miller RD. Millers anesthesia,
7th ed. Philadelphie. Elsevier. Churchill Livingstone. 2010 : 1515-32.

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