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G Model

ANNFAR-4770; No. of Pages 9


Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation xxx (2012) xxxxxx

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue generale

La periode perioperatoire de chirurgie carcinologique : un moment crucial !


Lanesthesie locoregionale previent-elle la recidive des cancers ?
The perioperative period in cancer surgery: A critical moment! Is there a role for regional
anesthesia in preventing cancer recurrence?
H. Beloeil a,*, K. Nouette-Gaulain b
a

Inserm UMR 991, service anesthesie et reanimation, centre hospitalier universitaire de Rennes, 35033 Rennes, France
Pole danesthesie reanimation, laboratoire maladies rares : genetique et metabolisme, universite Segalen-Bordeaux 2, centre hospitalier universitaire de Bordeaux,
33076 Bordeaux, France

I N F O A R T I C L E

R E S U M E

Historique de larticle :
Recu le 7 juillet 2011
Accepte le 30 janvier 2012
Disponible sur Internet le xxx

Le traitement chirurgical du cancer est le plus souvent indispensable, mais paradoxalement, il est associe
a` une augmentation du risque de dissemination et de recidive de la tumeur primitive. De nombreux
facteurs perioperatoires y contribuent : la chirurgie en elle-meme, le stress, linammation, la douleur,
les medicaments de lanesthesie, la transfusion, etc. Le choix du type danesthesie du patient cancereux
pourrait alors etre determinant et inuencer levolution de la maladie cancereuse. Des resultats
experimentaux et precliniques, ainsi que des etudes retrospectives, sugge`rent quune anesthesie
locoregionale (ALR) associee ou non a` une anesthesie generale lors de chirurgie carcinologique reduirait
le risque de recidive du cancer. Ce texte fait le point sur les facteurs favorisant la recidive des tumeurs
apre`s chirurgie carcinologique et les possibilites potentielles de protection associees au choix de
lanesthesie.
2012 Societe francaise danesthesie et de reanimation (Sfar). Publie par Elsevier Masson SAS. Tous
droits reserves.

Mots cles :
Cancer
Metastase
Recidive
Anesthesie locoregionale
Cellules Natural Killer
Chirurgie carcinologique

A B S T R A C T

Keywords:
Cancer
Metastasis
Recurrence
Locoregional anaesthesia
Natural killer cells
Carcinologic surgery

Surgical treatment of cancer is usually necessary but it can paradoxically aggravate the patient outcome
by increasing the risk of recurrence. Many perioperative factors have been shown to contribute to the
dissemination of the tumor: surgery itself, stress, inammation, pain, anaesthetic drugs, blood
transfusion, etc. The type of anaesthesia chosen in the cancer patient could then be crucial and inuence
the evolution of the disease. Experimental, preclinical and retrospective studies have suggested that a
regional anesthesia associated or not with a general anesthesia for carcinologic surgery might reduce the
risk of cancer recurrence. This text reviews the factors promoting the recurrence of tumors after
carcinologic surgery and the potential possibilities of protection associated with the type of anaesthesia
chosen.
2012 Societe francaise danesthesie et de reanimation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction
Le medecin anesthesiste a-t-il un role a` jouer dans la prevention
de la recidive des cancers ?
La publication, ces dernie`res annees detudes retrospectives
[14] afrmant le role protecteur de lanesthesie locoregionale
(ALR) dans la progression des tumeurs a renforce lidee que les

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : helene.beloeil@chu-rennes.fr (H. Beloeil).

choix faits pendant la periode perioperatoire inuencent le devenir


a` long terme des patients [5]. Dans le cadre du cancer, la chirurgie
est une zone a` risque bien connue des oncologues. Le traitement
chirurgical du cancer est le plus souvent indispensable, mais
paradoxalement, il est associe a` une augmentation du risque de
dissemination et de recidive de la tumeur primitive. De nombreux
facteurs perioperatoires contribuent au developpement a` distance
des metastases : la chirurgie en elle-meme, le stress, linammation, la douleur, les medicaments de lanesthesie, la transfusion,
etc. Le choix du type danesthesie du patient cancereux pourrait
alors etre determinant et inuencer levolution de la maladie

0750-7658/$ see front matter 2012 Societe francaise danesthesie et de reanimation (Sfar). Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
doi:10.1016/j.annfar.2012.01.037

Pour citer cet article : Beloeil H, Nouette-Gaulain K. La periode perioperatoire de chirurgie carcinologique : un moment crucial !
Lanesthesie locoregionale previent-elle la recidive des cancers ? Ann Fr Anesth Reanim (2012), doi:10.1016/j.annfar.2012.01.037

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H. Beloeil, K. Nouette-Gaulain / Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation xxx (2012) xxxxxx

cancereuse. Des resultats experimentaux et precliniques le


sugge`rent. Ce texte fait le point sur les facteurs favorisant la
recidive des tumeurs apre`s chirurgie carcinologique, les possibilites de protection associees au choix de lanesthesie et les
differents axes de recherche envisages.
2. La periode perioperatoire de chirurgie carcinologique : une
periode a` haut risque de recidive des tumeurs
La pathogene`se des metastases tumorales est le resultat de la
balance entre le potentiel metastatique de la tumeur primitive et
les mecanismes de defense antimetastase de lhote [6,7]. Cela
implique, dune part, une proliferation de cellules genotypiquement et phenotypiquement modiees, une neoangiogene`se locale
capable de repondre a` laugmentation des besoins nutritionnels,
puis une dissemination systemique des cellules cancereuses et une
migration vers des organes solides [8] et, dautre part, un syste`me
immunitaire competent capable de se defendre [9]. La neoangiogene`se correspond au developpement de neovaisseaux. Elle joue
un role fondamental dans la croissance tumorale. Elle est la
resultante de la combinaison de facteurs antagonistes, les facteurs
proangiogeniques et les facteurs antiangiogeniques. Controler la
neoangiogene`se peut permettre de controler la croissance
tumorale. Parmi les cellules de limmunite antitumorale, les
cellules Natural Killer (NK), de par leur capacite a` limiter la
croissance des metastases, jouent probablement le role le plus
important [10,11]. Le volume de la tumeur, le risque de
dissemination et le pronostic sont associes a` lactivite des cellules
NK [12]. A` titre dexemple, il est classique de citer linterleukine 2 et
linterferon g comme facteurs stimulant lactivite des cellules NK,
tandis que la noradrenaline a plutot une activite inhibitrice [11]. En
perioperatoire, une faible activite cytotoxique des cellules NK est
predictive dun haut risque de recidive du cancer, independamment de facteurs comme lage, le sexe, la taille et la differenciation
de la tumeur et son niveau denvahissement [13]. Par ailleurs, ces
mecanismes de defense immunitaires font egalement intervenir
les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules mononucleaires et les
cellules dendritiques. Lintegrite de ce syste`me immunitaire
cellulaire est essentielle pour la defense de lhote contre la
dissemination de cellules cancereuses. Laugmentation de lincidence des metastases de certains cancers (sarcome, melanome,
vessie, rein) chez les patients beneciant dune immunotherapie
dans les suites dune transplantation illustre bien cela [14].
De nombreux facteurs perioperatoires sont susceptibles de
reduire lactivite des cellules NK et donc les defenses antitumorales
de lhote. Le controle de ces facteurs est fondamental, car le syste`me
immunitaire qui a failli a` controler le developpement de la tumeur
primitive (le patient presente un cancer qui necessite un traitement),
peut, en revanche, controler levolution des recidives [9].
2.1. La chirurgie
Malgre les progre`s des therapeutiques medicales anticancereuses, la chirurgie est le plus souvent une etape necessaire. Les
oncologues ont montre depuis longtemps que la chirurgie est
paradoxalement un moment a` haut risque [15,16]. Snyder et al.
[17] dans une revue recente, ont identie quatre facteurs
inuencant le developpement de metastases au decours de la
chirurgie carcinologique :
 la simple manipulation mecanique de la tumeur est un facteur de
risque de dissemination des cellules tumorales dans la circulation et le syste`me lymphatique [1820] ;
 la suppression de la secretion de facteurs antiangiogene`se par la
tumeur primitive accrot le risque de neoangiogene`se necessaire
a` la formation de metastases a` distance ;

 la liberation locale et systemique de facteurs de croissance lors


de la chirurgie favorise la croissance de micrometastases [21] ;
 limmunosuppression perioperatoire affaiblit les defenses antitumorales en diminuant, notamment, le nombre de cellules NK.
La chirurgie par elle-meme peut inhiber lactivite des cellules
NK et ainsi promouvoir le developpement de metastases [22,23].
De facon generale, limmunite cellulaire est tre`s fortement
deprimee en postoperatoire [9,24]. Cette immunosuppression
postoperatoire est secondaire, non seulement a` la chirurgie ellememe, mais aussi a` lanesthesie [25], le stress [26], la douleur [27],
les medicaments utilises [28], les pertes sanguines et la transfusion
[29] et lhypothermie [30].
Limportance du traumatisme chirurgical est egalement correlee au risque de recidive [31]. Ainsi, la chirurgie clioscopique est
associee a` une moindre immunosuppression [32]. Comparee a` la
chirurgie a` ciel ouvert pour lexere`se dun cancer colorectal, la
clioscopie prolonge la mediane de survie du patient et retarde le
delai de recidive de la tumeur [33]. Goldfarb et al. [34] ont
recemment publie une revue tre`s comple`te sur le sujet.
2.2. Le stress
Les effets du stress sur le syste`me immunitaire sont bien
connus. La depression et le stress chronique diminuent lactivite
des cellules NK et donc les defenses antitumorales de lorganisme
[22,26,35] et favorisent la progression des tumeurs en facilitant la
neoangiogene`se [36]. Sur le plan mecanistique, ces effets sont
modules par lactivation du syste`me beta-adrenergique [37]. Les
catecholamines inuencent la progression de la tumeur, sa
neovascularisation et son potentiel invasif. Lanxiete generee par
la periode perioperatoire et le stress physiologique majeur que
represente la chirurgie sajoutent au stress chronique du patient
cancereux et augmentent les risques de recidive [31,38].
2.3. Linammation
Une incision chirurgicale entrane localement la liberation dun
certain nombre de substances qui participent au processus
inammatoire. La bradykinine, les prostaglandines dont PGE2,
les leucotrie`nes, la serotonine, lhistamine, la substance P, les
thromboxanes, ladenosine, ladenosine-5-triphosphate (ATP), les
protons, les cytokines, les neutrophines et particulie`rement le
Nerve Growth Factor (NGF) comptent parmi les mediateurs qui
facilitent la reponse inammatoire, soit par activation directe des
nocicepteurs, soit par une action indirecte via les cellules
inammatoires qui a` leur tour libe`rent des substances algoge`nes
[39]. Par ailleurs, la tumeur en elle-meme peut etre assimilee a` une
inammation majeure mettant en jeu de nombreuses cascades
impliquant cytokines, prostaglandines et chemokines [40]. Un
certain nombre de ces substances liberees en perioperatoire
pourraient favoriser la progression du cancer. En effet, elles
entranent une immunosuppression par notamment, diminution
de la production de cytokines T-helper de type 1, une resistance a`
lapoptose et une facilitation de la neoangiogene`se [16,41].
2.4. Pertes sanguines et transfusion
Lanemie est un facteur de risque independant de la mortalite
des patients atteints de cancer [42]. Naturellement, la periode
perioperatoire est un facteur de risque danemie. Cependant, la
correction de lanemie par la transfusion, notamment perioperatoire est egalement associee au risque de recidive des tumeurs
[43]. Une meta-analyse publiee en 2006 concluait que la
transfusion preoperatoire a un effet delete`re sur la recidive des
cancers colorectaux [29]. La transfusion de sang est associee a` une

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immunodepression appelee Transfusion-Associated Immunomodulation (TRIM) dans la litterature anglo-saxonne. Des etudes
experimentales et cliniques ont associe cette immunodepression a`
une reduction de lactivite NK et de la production de cytokines
[44,45]. Certaines etudes sugge`rent que la transfusion de
concentres globulaires appauvris en leucocytes reduirait le TRIM.
Plusieurs etudes randomisees et une meta-analyse nont cependant pas montre de benece dans levolution du cancer colorectal a`
la transfusion appauvrie en leucocytes [4649]. Comme rappele
dans la revue publiee par Weber et al. [43], une des interpretations
possibles est que la necessite dune transfusion nest en fait que le
reet de la gravite de la maladie cancereuse et donc dune
evolution plus compromise et non pas un effet de la transfusion en
elle-meme. Limportance des facteurs confondants dans la plupart
des etudes sur le cancer ne permet pas de conclure.

des autres hypnotiques, presenterait des effets protecteurs de


limmunite beneques dans la chirurgie carcinologique [6467] et
ninuencerait pas les cellules NK [28]. En clinique, lanesthesie
generale intraveineuse utilisant du propofol attenuerait, de facon
plus importante, les effets delete`res de la chirurgie carcinologique
sur limmunite comparee a` une anesthesie inhalatoire avec de
lisourane [65].
Le protoxyde dazote naurait pas deffet sur les cellules NK [59].
Cependant, sur un mode`le murin, le protoxyde dazote sest revele
etre un puissant inducteur de metastases hepatiques [57]. Une
autre etude clinique randomisee na pas revele de difference en
termes de recidive du cancer colorectal en fonction de ladministration de protoxyde dazote ou non [68].
Il manque encore beaucoup de donnees pour conclure a` un effet
delete`re des hypnotiques. Le propofol semblerait, toutefois etre le
seul sans inuence sur la recidive des tumeurs.

2.5. Lhypothermie
Il a ete largement montre que lhypothermie deprime
limmunite et favorise les infections postoperatoires [50]. De
facon similaire, lhypothermie supprime lactivite NK et la
resistance aux metastases chez lanimal [51]. Chez lhomme,
lhypothermie moderee (35 8C) aggrave les effets immunosuppresseurs de la chirurgie [30].
2.6. La douleur
La douleur par son activation de laxe hypothalamo-hypophysaire et du syste`me sympathique, entrane une immunosuppression [27]. La douleur aigue supprime lactivite des cellules NK
[52,53] et favorise le developpement de tumeurs chez lanimal
[54]. De plus, linammation etant la composante la plus
importante de la douleur resultant dun traumatisme tissulaire
(par exemple, un acte chirurgical), le traitement de la douleur
diminue la susceptibilite des animaux aux metastases [27,55].
Linammation est probablement etroitement liee a` ces phenome`nes, car ladministration dun anti-inammatoire non sterodien contribue a` la diminution de cette susceptibilite. Les etudes
cliniques actuellement publiees sont retrospectives et ne permettent pas de conrmer ces observations chez les patients.
Cependant, si les relations similaires entre la douleur et les
metastases se produisent chez lhomme, le controle de la douleur
doit devenir une priorite dans les soins postoperatoires des
personnes atteintes du cancer.
2.7. Lanesthesie
2.7.1. Hypnotiques intraveineux et inhales
Le type dagent anesthesique utilise pourrait inuencer la
recidive du cancer : Fried et al. [56] ont montre en 1977 que la
survie des patientes ayant recu une anesthesie a` lhalothane au
cours dune chirurgie pour cancer du sein etait nettement
superieure a` celles ayant recu de lether. Certains medicaments
utilises pour lanesthesie generale lors de la chirurgie carcinologique pourraient favoriser la recidive du cancer [57,58]. Chez
lanimal, la ketamine, le thiopental, lhalothane et lisourane
reduisaient lactivite NK et augmentaient lincidence des metastases [28,59,60]. A` fortes doses, la ketamine semble etre lagent le
plus depresseur de lactivite des cellules NK. A` faibles doses, une
etude recente a montre que chez le rat apre`s laparotomie, la
ketamine attenuerait linuence de la chirurgie et limiterait les
metastases [61]. Chez des patients, aux doses utilisees pour lutter
contre lhyperalgesie, la ketamine preserverait lactivite ces
cellules NK [62]. Des elements indirects (alteration de la liberation
de cytokines par les cellules NK) detudes in vitro ont montre une
inuence negative du sevourane [63]. Le propofol, au contraire

2.7.2. Opiaces
Les opiaces, en particulier les agonistes du recepteur mu dont la
morphine, depriment limmunite innee et limmunite adaptative
[6971]. De meme, la morphine est accusee de favoriser le
developpement de certains cancers par le biais de cette immunodepression et dune stimulation de langiogene`se [72]. Chez
lanimal, la morphine, le fentanyl, le sufentanil suppriment
lactivite des cellules NK de facon dose-dependante [73,74]. Cela
na pas ete observe chez les animaux decients en recepteurs m. De
plus, le naltrindole, un antagoniste delta specique semble ralentir
la croissance cancereuse [75], tandis que la naloxone ne semble pas
avoir deffet sur la neoangiogene`se induite par la morphine [72].
Ainsi, il pourrait exister une difference entre les agonistes mu et
delta. Il existe cependant des resultats contradictoires et donc tre`s
dependant des mode`les etudies [11] : des rats soumis a` une
laparotomie presentent une diminution de lactivite NK qui peut
etre attenuee [76,77], aggravee [78] ou inchangee [79] par une
dose analgesique de morphine. Sasamura et al. [80] ont montre que
la morphine pouvait supprimer la croissance tumorale dans un
mode`le de melanome chez le rat.
Chez lhomme, volontaire sain [81] ou patients operes de
chirurgie carcinologique [82], la morphine induirait une baisse
dose-dependante de lactivite NK. Cependant, la douleur etant
immunosuppressive par elle-meme, toute analgesie est immunoprotectrice. Ainsi, les resultats observes resultent probablement
dinteractions complexes entre les phenome`nes perioperatoires
caracteristiques dune chirurgie carcinologique (Fig. 1).
Pour les autres opiaces utilises en peroperatoire (fentanyl,
sufentanil), il semble que les effets soient identiques a` ceux de la
morphine : depression de lactivite NK [73,82,83]. En ce qui
concerne le remifentanil, il existe tre`s peu de donnees sur le sujet.
Chez le volontaire sain, que le remifentanil ninuencerait pas les
cellules NK [84].
Quelles sont les consequences sur la recidive des cancers, de
lalteration de la proliferation cellulaire, de linammation de
langiogene`se et de la reponse immunitaire engendree par les
morphiniques ? Il nest pas possible de repondre a` cette question
aujourdhui. En effet, les interactions et les mecanismes cellulaires
impliques dans le role joue par les opiaces dans la recidive des
cancers sont complexes et loin detre totalement compris [11,85].
A` noter que le tramadol, agoniste faible des recepteurs m, aurait
des effets inverses. Il augmenterait lactivite des cellules NK et
pourrait ainsi preserver limmunite en postoperatoire [52].
2.7.3. Anti-inammatoires non sterodiens (AINS)
Le role favorisant des prostaglandines en particulier et de
linammation en general dans limmunomodulation et la croissance tumorale sont bien connus [86,87]. Il est donc logique que les
anti-inammatoires non sterodiens (AINS) et les inhibiteurs de

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Local

Systmique

Anesthsiques locaux

Morphine

+
Cellules
rsiduelles
locales

Prolifration
des cellules
cancreuses

+
CHIRURGIE:
Inflammation (cytokines, prostaglandines)
Stress
Effraction vasculaire
Pertes sanguines et transfusion
Hypothermie
Catcholamines
Anesthsie gnrale

+
Douleur

Fig. 1. Schema representant les effets de lanesthesie et de la chirurgie sur les


cellules cancereuses. AINS : anti-inammatoires non sterodiens ; BB :
betabloquants ; HBPM : heparine de bas poids moleculaire.

COX-2 soient beneques en chirurgie carcinologique : ils augmentent lactivite NK et ralentissent la croissance tumorale chez lanimal
et chez lhomme [8891]. Lindomethacine, un AINS non selectif,
reduit les effets pro-tumoraux de la chirurgie et de la douleur chez le
rat [55]. Il ressort dune etude retrospective recente portant sur
327 patientes operees de cancer du sein que le risque de recidive de
la tumeur serait moindre si les patientes avaient recu du ketorolac en
peroperatoire [92]. Ces resultats tre`s surprenants doivent etre
nuances. En effet, le traitement antalgique au long cours netait pas
precise dans cette etude.
2.7.4. Autres medicaments
2.7.4.1. Les statines. Des etudes cliniques de grande ampleur ont
montre une reduction du risque de cancer colorectal et prostatique
chez les patients traites par statines au long cours [93]. Les
mecanismes invoques sont leffet anti-inammatoire des statines
et leur possible effet inhibiteur de langiogene`se.
2.7.4.2. Les betabloquants. Chez la souris uniquement, les betabloquants pourraient ralentir la progression metastatique apre`s
chirurgie carcinologique [94].
2.7.4.3. Les heparines de bas poids moleculaire (HBPM). Un effet
antimetastatique des heparines de bas poids moleculaire (HBPM) a
ete rapporte dans des travaux experimentaux sans que les
mecanismes impliques soient clairement identies a` ce jour [95].
t de lanesthesie locoregionale dans la prevention de la
3. Intere
recidive des tumeurs apre`s chirurgie carcinologique
3.1. Etudes experimentales
Les anesthesiques locaux (AL) ont des proprietes antiinammatoires [96] propres et des effets pleiotropiques nombreux, notamment sur lhomeostasie calcique, le metabolisme
mitochondrial, le stress oxydatif, lapoptose. . . De ce fait, les AL
pourraient avoir une interaction directe avec les cellules cancereuses et un effet indirect impliquant des voies de signalisation
systemiques.
Lexposition directe des AL sur des cellules cancereuses entrane
schematiquement une diminution de la viabilite cellulaire et une

inhibition de la proliferation cellulaire. Ainsi, une diminution de


lactivite du recepteur epidermique de croissance cellulaire par la
lidocane diminue la proliferation des cellules provenant de cancer
lingual [97]. La lidocane induit egalement des modications des
concentrations calciques, favorise lapoptose de cellules de
lymphome [98] et diminue apre`s application locale prolongee in
vivo la taille des nodules primitifs des osteosarcomes, lincidence
des metastases pulmonaires [99]. De facon similaire, la ropivacane
est anti-inammatoire [100] et inhibe la proliferation de cellules
dadenocarcinome colique tout en induisant une depolarisation
membranaire [101]. La bupivacane inhibe la viabilite des cellules
de melanome, alte`re lactivite des enzymes de la glycolyse et
diminue la synthe`se dadenosine triphosphate cellulaire globale
[102]. Ces effets directs decrits in vitro dependent de la
concentration de lAL, des proprietes physicochimiques de la
molecule et du type de cancer explore [103].
Les interactions indirectes des AL sur des voies de signalisation
systemiques ont egalement ete explorees. Une suppression de
lactivite des cellules NK par les Als est dose-dependante [104107].
Ces etudes in vitro ou ex vivo utilisaient, cependant, des cellules
provenant de volontaires sains et non des cellules cancereuses.
Lorsque la lidocane est administree par voie intraveineuse chez des
patients douloureux, mais non atteints de cancer, aucun effet sur les
cellules NK na ete retrouve [108]. La lidocane intraveineuse a
cependant des proprietes anti-inammatoires et peut reduire la
depression immunitaire de la chirurgie [109].
En ce qui concerne lALR, plusieurs travaux fondamentaux ont
mis en evidence quune rachianesthesie attenue les effets
immunosuppresseurs de la chirurgie et de lanesthesie generale
chez la souris et le rat. Lincidence des metastases etait egalement
reduite dans ces etudes [110,111]. Linhibition du transport axonal
de certaines substances impliquees dans linammation [112] et
notamment de la substance P sont des mecanismes envisages
[113].
3.2. Etudes cliniques
Chez des patients operes pour cancer abdominal, une analgesie
peridurale preserve lactivite NK en comparaison a` une anesthesie
generale seule [114]. Des resultats similaires ont ete publies en
comparant les effets dune neuroleptanalgesie et dune rachianesthesie [115]. Ex vivo, le serum de patients ayant benecie dun
bloc paravertebral associe a` une anesthesie generale inhibe la
proliferation, mais non la migration dune lignee de cellules
cancereuses du sein [116]. En comparant les effets dune analgesie
classique par opiaces et une analgesie peridurale en postoperatoire
de chirurgie abdominale, Beilin et al. [117] ont montre que le
groupe ayant recu une peridurale presentait des niveaux de
douleur moindres associes a` une reduction de la proliferation des
lymphocytes et de la reponse pro-inammatoire sans difference
sur lactivite NK. Il faut noter que les patients de cette etude
netaient pas tous porteurs dun cancer. En chirurgie non
carcinologique (orthopedie, gynecologie), lALR ne semble pas
avoir dinuence sur les cellules NK [118].
Une dizaine detudes retrospectives ont, a` ce jour, montre
quune ALR associee ou non a` une anesthesie generale lors de
chirurgie carcinologique reduisait le risque de recidive du cancer
(Tableau 1). Depuis leur publication, ces resultats ont fait grand
bruit et donne lieu a` la publication de nombreux editoriaux
[7,17,119,120] et au lancement de vastes etudes prospectives
[121]. Letude la plus ancienne a mis en evidence sur plus de
4000 patients que le risque de recidive dun melanome cutane est
plus eleve (RR 1,46) si la chirurgie initiale a ete realisee sous
anesthesie generale et non sous anesthesie locale [122]. Exadaktylos et al. [3] ont ensuite montre que le risque de recidive dun
cancer du sein a` 36 mois etait reduit de 17 % si la patiente avait

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Tableau 1
Etudes cliniques concernant la chirurgie digestive publiees a` ce jour.
References

Chirurgie

Comparaison

Crite`re
(de jugement)
principal

Resultats

Commentaires

Christopherson et al. [2]


Etude retrospective sur
base de recueil
prospective randomisee
Periode dinclusion :
19921994

177

Inclusion
Chirurgie carcinologique
digestive du colon
Crite`res dexclusion
IDM < 6 mois
Chirurgie abdominale
< 3 mois
Chimiotherapie et
immunotherapie prealable

AG + PCA
morphine vs
AG + APD

Survie
a` 10 ans

NS
Presence de metastases
determine la survie
Sans metastase initiale
Peridurale > anesthesie
generale seule durant
2,5 a` 4 ans, benece de
survie 1,52 ans
Avec metastase initiale
Anesthesie generale
> peridurale au-dela` de 1 an

Autres traitements
non precises

Gottschalk et al. [4]


Analyse retrospective
Periode dinclusion :
20002008

669

Inclusion
Chirurgie pour cancer
colorectal

AG vs AG + APD

Recidive
a` 5 ans

NS
Sous-groupe : patients
> 64 ans : AG + APD > AG

Groupes non identiques :


groupe APD + AG : plus
de cancers rectaux,
plus de chimiotherapie
et radiotherapie

Gupta et al. [126]


Analyse retrospective
Periode dinclusion :
20042008

655

Inclusion
Chirurgie colorectale
stade 13
Crite`res dexclusion
Cancer stade 4, clioscopie,
chirurgie urgente

AG + PCA
morphine
vs AG + APD
Duree 25 jours

Mortalite
a` 5 ans

Mortalite
Regression multivariee
facteurs de risque
Colon
ge > 72 ans
A
Cancer stade 3 vs 1 Rectum
ge > 72 ans
A
PCA vs peridurale
Cancer stade 2 vs 1
Cancer du rectum : APD >AG
Cancer du colon : NS

Autres traitements
non precises

Myles et al. [123]


Etude retrospective,
sur base prospective
randomisee
Periode dinclusion :
19952001

446

Inclusion
Chirurgie abdominale
carcinologique (sophage,
pancreas, foie, estomac, colon,
rein, vessie, uterus. . .)
Crite`res dexclusion
Chirurgie abdominale non
carcinologique
Chirurgie
macroscopiquement
incomple`te

AG + PCA
morphine vs
AG + APD
Duree 72 h

Taux de
recidive ou
dece`s
a` 1,5 ans, 5 ans

APD vs AG : NS
Facteurs predictifs de
recidives ou dece`s
ge
A
Sexe feminin
Transfusion

Groupes comparables
Remplissage et transfusion
> groupe APD + AG
Autres traitements non
precises

AG : anesthesie generale ; AL : anesthesie locale ; APD : analgesie peridurale ; RA : rachianesthesie ; APV : analgesie paravertebrale ; NS : non signicatif.

benecie une analgesie paravertebrale lors de la chirurgie initiale.


La meme annee, Biki et al. [1] publiait des resultats similaires chez
des patients operes pour cancer de prostate : lanalgesie peridurale
associee a` lanesthesie generale reduisait le risque de recidive a` dix
ans de 57 % par rapport a` lanesthesie generale seule. Deux etudes
se sont interessees au cancer colorectal : les resultats sont moins
positifs posant de nouveau la question dune eventuelle sensibilite
differente selon les types de tumeurs. Dans une etude, seuls les
patients sans metastases et avant 1,5 ans devolution semblaient
benecier de lanalgesie peridurale avec une survie plus longue [2].
Les resultats netaient pas signicatifs pour les patients deja`
porteurs de metastases, le taux de dece`s etant tre`s eleve dans ce
groupe. Dans letude suivante, en contradiction avec letude
precedente, seul le sous-groupe de patients ages ayant recu une
analgesie peridurale presentait une diminution de lincidence de la
recidive a` cinq ans [4]. Les etudes negatives concernent surtout le
cancer colo [123,124]. Il faut noter que lensemble de ces etudes, a`
lexception de letude initiale avec inltration locale [122] et de
letude avec bloc paravertebral [3], concerne lanalgesie peridurale.
Cela pose la question dun potentiel effet beneque specique a`
lanalgesie peridurale, dont le fondement et les mecanismes
impliques restent a` valider. Enn, le role de linhibition du syste`me
sympathique par lanalgesie peridurale ne peut etre exclu, le
syste`me sympathique inuencant la proliferation, la migration et
la production dimmunoglobulines et de cytokines [125].

Au nal, le niveau de preuve de ces etudes est faible. Les crite`res


de jugement sont variables : il peut sagir de la mortalite a` dix ans
ou simplement dune recidive biologique avec un taux positif de
Prostate Specic Antigen (PSA) dans le cancer de prostate ou de CA
125 dans le cancer de lovaire. De nombreuses informations
importantes manquent dans la majorite de ces etudes : les autres
traitements (speciques ou non du cancer) ne sont que tre`s
rarement precises (Tableaux 1 et 2). Aucune recommandation
formelle ne peut ainsi etre faite a` ce jour. Aujourdhui, le choix
dune anesthesie regionale en periode perioperatoire, y compris en
chirurgie carcinologique, permet dameliorer la rehabilitation
precoce des patients. A` distance, nous observons une association
entre lutilisation dune anesthesie regionale et laugmentation de
survie des patients et/ou la diminution des recidives des
parame`tres biologiques observes. En revanche, cette association
est probablement soumise a` de nombreux facteurs dinuence
comme la consommation de morphine, la grande heterogeneite
des populations carcinologiques, lanemie et la transfusion sans
oublier le peu de renseignements fournis concernant les traitements adjuvants proposes (radiotherapie, chimiotherapie, hormonotherapie). Ainsi, dans le contexte actuel, il est extremement
difcile de conclure a` un effet direct de lanesthesie regionale sur le
pronostic des patients. Seules des etudes prospectives permettront
dapporter des elements complementaires pour repondre a` cette
interrogation.

Pour citer cet article : Beloeil H, Nouette-Gaulain K. La periode perioperatoire de chirurgie carcinologique : un moment crucial !
Lanesthesie locoregionale previent-elle la recidive des cancers ? Ann Fr Anesth Reanim (2012), doi:10.1016/j.annfar.2012.01.037

G Model

ANNFAR-4770; No. of Pages 9


H. Beloeil, K. Nouette-Gaulain / Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation xxx (2012) xxxxxx

Tableau 2
Etudes cliniques concernant les chirurgies non digestives publiees a` ce jour.
Auteurs

Chirurgie

Comparaison

Crite`re
(de jugement)
principal

Resultats

Commentaires

Schlagenhauff
et al. [122]
Retrospective

4329

Melanome cutane

AG vs AL

Survie a` ?

AL > AG

Autres traitements
non precises

Exadaktylos et al. [3]


Etude retrospective
Periode dinclusion :
20012002

129

Cancer du sein
Inclusion
Mastectomie  curage
Crite`res dexclusion
Tumeur localisee
Ganglion sentinelle

AG$+ PCA morphine


vs AG + APV
Duree 48 heures

Recidive
2,54 ans

Absence de recidive a`
36 mois : AG + APV > AG

Douleur
A` 4 heures
Bloc ParaV 1 [03]
PCA 3 [25]
A` 24 heures
Bloc ParaV : 1 [02]
PCA 2[04]
Histologie Grade III
ParaV : 21/50
PCA : 42/79
Autres traitements
non precises

Biki et al. [1]


Etude retrospective
Periode dinclusion :
19942003

225

Prostatectomie radicale
Crite`res dexclusion ?

AG + PCA morphine
vs AG + APD
Duree 48 a` 72 heures

Recidive (PSA)
10 ans

AG + APD > AG
Analyse multivariee
Moins de recidives si
peridurales vs generale
Score de Gleason
Chirurgie marge saine
PSA preoperatoire

Groupes comparables
Autres traitements
non precises

Inclusion
Prostatectomie radicale
pour adenocarcinome
Crite`re dexclusion ?

AG + PCA morphine
vs AG + APD

Recidive (PSA)
4,5 ans

NS

Autres traitements
non precises
PSA
Peridurale : 10,5 (8,2)
AG : 63,9 (6,1)

Tsui et al. [124]


Etude retrospective sur
base prospective
Periode dinclusion :
20002001

99

Wuethrich et al. [127]


Etude retrospective
Periode dinclusion
19942000

261

Prostatectomie

AG + PCA morphine
vs AG + APD
Duree 48 heures

Recidive clinique
et PSA
5 et 10 ans

AG + APD > AG
Pas deffet sur les
recidives ni
mortalite liee au cancer

Groupe AG recoit un AINS


Autres traitements
non precises

Ismail et al. [128]


Etude retrospective
Periode dinclusion :
19962003

132

Curietherapie vaginale
pour cancer col uterus

RA vs AG

Mediane de survie
et de recidive

NS
Facteurs de risque
de recidive
Type de tumeur
Volume
Stade

Groupes comparables
Autres traitements
non precises

De Olivera et al. [129]


Etude retrospective
Periode dinclusion :
20002006

182

Inclusion
Chirurgie pour cancer
de lovaire
Crite`res dexclusion
Pathologies benignes

AG + PCA morphine
vs AG + APD
perioperatoire ou APD
postoperatoire

Recidive biologique
4 ans

AG + APD perioperatoire
> AG + APD postoperatoire
ou AG seule

Chimiotherapie
postoperatoire pour
tous les patients
Radiotherapie si tumeur
evolutive apre`s
chimiotherapie
Groupes comparables
Autres traitements
non precises

143 Cancer de lovaire


AG vs APD
Mortalite
APD > AG
Lin et al. [130]
Etude retrospective
3 et 5 ans
Periode dinclusion
AG : anesthesie generale ; AL : anesthesie locale ; APD : analgesie peridurale ; RA : rachianesthesie ; APV : analgesie paravertebrale ; PSA : prostate specic antigen ; NS : non
signicatif.

De nombreux mecanismes sont probablement impliques et


pourraient permettent dexpliquer les resultats de ces etudes
retrospectives cliniques :
 les AL et lALR attenuent leffet immunosuppresseur de la
chirurgie et de lanesthesie generale et pourraient ainsi reduire la
recidive des tumeurs ;
 les AL et lALR sont anti-inammatoires. La maladie cancer
implique de nombreux circuits de linammation qui sont
exacerbes en perioperatoire et qui participeraient a` la progression des tumeurs ;
 lutilisation de lALR reduit les consommations de morphine
dans la periode perioperatoire tout en assurant une
analgesie dexcellente qualite. La morphine ayant des effets

immunosuppresseurs dose-dependants, une reduction de sa


consommation pourrait etre beneque en termes devolution
du cancer, notamment chez les patients douloureux
chroniques ;
 lutilisation de lALR en peroperatoire reduit les consommations
dhypnotiques qui sont egalement potentiellement immunosuppresseurs.

4. Conclusion
Les resultats des etudes cliniques retrospectives, au premier
abord, tre`s surprenantes, vont dans le meme sens que les etudes
experimentales anterieures et parfois tre`s anciennes. La periode

Pour citer cet article : Beloeil H, Nouette-Gaulain K. La periode perioperatoire de chirurgie carcinologique : un moment crucial !
Lanesthesie locoregionale previent-elle la recidive des cancers ? Ann Fr Anesth Reanim (2012), doi:10.1016/j.annfar.2012.01.037

G Model

ANNFAR-4770; No. of Pages 9


H. Beloeil, K. Nouette-Gaulain / Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation xxx (2012) xxxxxx

perioperatoire est, en fait, un moment crucial dans levolution dun


cancer : le niveau dimmunosuppression induit va inuencer la
progression de la maladie (Fig. 1). Des travaux experimentaux
portant sur les mecanismes potentiellement impliques sont en
cours de realisation. Dans tous les cas, il parat essentiel de se xer
des objectifs de prise en charge de la douleur optimum chez ces
malades atteints de neoplasie. Concernant le role propre des AL et
de lALR, des resultats patents detudes prospectives sont evidemment necessaires et attendus avant dintegrer notre strategie
danesthesie dans les comptes rendus de reunions cliniques
pluridisciplinaires et de rediger des recommandations professionnelles sur le role de lanesthesiste dans la prevention de la recidive
des cancers. Mais cette possibilite est particulie`rement
interessante !
ts
Declaration dintere
Les auteurs declarent ne pas avoir de conits dinterets en
relation avec cet article.
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Lanesthesie locoregionale previent-elle la recidive des cancers ? Ann Fr Anesth Reanim (2012), doi:10.1016/j.annfar.2012.01.037

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