Monitorizacin de niveles plasmticos de fenitona

J.L. Martn-Caldern, J. Varona, L.M. Espina

Servicio de Bioqumica. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Palabras clave: antiepilpticos, fenotona, monitorizacin, niveles plasmticos, farmacocintica.

Key Words: antiepiletics, phenytoin, monitoring, plasma levels, pharmacokinetic.
Resumen
La fenitona es un frmaco utilizado ampliamente en la prctica clnica para el tratamiento de la
epilepsia mayor, de las crisis convulsivas parciales y convulsiones tnico-clnicas generalizadas y
menos frecuentemente para otros trastonos como las arritmias cardiacas o las neuralgias del
trigmino. Es uno de los frmacos que ms frecuentemente se monitorizan por el laboratorio clnico
debido a varios motivos: 1. posee un margen terapetico estrecho con un ndice terapetico bajo;
2. la relacin entre la dosis y el nivel plasmtico puede resultar impredecible debido a la gran
variacin interindividual; 3. la cintica de metabolismo es saturable dentro del rango terapetico, lo
que significa que pequeas variaciones de la dosis pueden producir grandes aumentos de niveles
plasmticos. Las indicaciones de su monitorizacin son las sospechas de falta de cumplimiento
teraputico o de intoxicacin y la presentacin de convulsiones. En este trabajo revisamos las
propiedades farmacolgicas de la fenitona estudiando especialmente la farmacocintica, las
reacciones adversas debidas a sobredosis y los mtodos analticos empleados en el laboratorio
para su medida.
Summary
Phenytoin is a drug widely used at clinical practice for treatment of major epilepsy, partial and
generalized tonic-clonic seizures and less frequently for other disorders such as cardiac arrhytmias
and trigemin neuralgia. It is one of most frequently monitored the drugs by the clinical laboratory
and it is due to several reasons: 1. it has got a narrow therapeutic interval with a low therapeutic
index; 2. the relationship between the dose and the plasma level may be unpredictable due to great
differences between patients; 3. the kinetic of metabolism is saturable in the therapeutic range, that
means little increase of the dose may produce great rise of plasma levels. The indications of its
monitoring are suspect of overdose or lack of compliance and presentation of seizures. In this work
we have reviewed the pharmacological proprieties of phenytoin studying specially the
pharmacokinetics, adverse reactions due to overdose and the analytical methods used for
therapeutic drug monitoring at clinical laboratory.

Farmacologa sistemtica
La fenitona fue el primer frmaco que careciendo de accin sedante o hipntica mostr una buena
capacidad anticonvulsivante. Presenta elevada actividad antiepilptica en crisis idiopticas tnicoclnicas generalizadas y parciales. Tambin est indicado en Cardiologa como antiarrtmico,
estando clasificado por su mecanismo de accin como antiarrtmico del grupo Ib (grupo de
lidocana). La fenitona es qumicamente una diamida cclica sustituida cuya estructura qumica
aparece en la figura 1. Se comporta como un cido dbil con Pk a=8,3. Es extremadamente
insoluble en agua, lo que condiciona en gran parte su farmacocintica.

Figura 1. Estructura qumica de la fenotona

El mecanismo de accin no est totalmente aclarado. Se le atribuye una accin estabilizante de

membrana, que se aprecia tambin en tejidos excitables distintos del cerebro, como el msculo
esqueltico y cardaco, lo que justifica su utilizacin como antiarrtmico. Parece que la fenitona
inhibe los potenciales de accin que descargan a alta velocidad en respuesta a corrientes
despolarizantes, lo que podra deberse al bloqueo de canales de ion sodio voltaje-dependientes 1.
Otras acciones a nivel celular, como las postsinpticas (facilitacin de la inhibicin por GABA o
reduccin de la transmisin por aminocidos excitatorios) y presinpticas (bloqueo de la entrada de
calcio en la neurona y por tanto de la liberacin de neuromediador) se producen slo a dosis
suprateraputicas.
En la accin farmacolgica de la fenitona destaca el hecho de que ejerce su actividad
antiepilptica sin causar depresin del SNC. Limita el desarrollo de la actividad mxima de la crisis
y reduce la difusin de las convulsiones desde el foco epileptgeno 1. A diferencia del fenobarbital,
la fenitona no eleva el umbral de las crisis inducidas por inyeccin de frmacos convulsivantes
(estricnina, picrotoxina, pentilenotetrazol), y slo tiene capacidad limitada para elevar el umbral de
las crisis inducidas por electroshock.
Sus indicaciones clnica ms frecuente son las crisis epilpticas del gran mal y del status
epilpticus. No est indicada en el pequeo mal. Tambin puede utilizarse en las convulsiones de
la eclampsia. Hay autores que la preconizan para la terapia de neuralgias del trigmino, aunque
para esta indicacin es ms efectiva la carbamacepina. En Cardiologa es bien conocido su uso
como antiarrtmico. En Dermatologa se ha propuesto su utilizacin en entidades como la
escleroderma lineal, epidermolisis bullosa1,5.
La fenitona interacciona con varios frmacos de modo notable. As aumentan su metabolismo,
reduciendo sus concentraciones plasmticas carbamacepina, cido flico, dexametasona y
rifampicina. Inhiben en mayor o menor medida su metabolismo, aumentando por tanto sus niveles
plasmticos cido valproico, isoniazida,cimetidina, fenilbutazona, cloramfenicol y sulfonamidas. El
citosttico cis-platino disminuye los niveles plasmticos de fenitona, requirindose un aumento
medio de la dosis de antiepilptico de un 41% 2; estos cambios aparecen dos das despus de la
primera dosis de quimioterapia. Desplazan a la fenitona de su unin a protenas plasmticas,
aumentando los niveles de fenitona libre y por tanto biolgicamente activa, los salicilatos,
valproato, fenilbutazona y sulfonamidas. Por otra parte la difenilhidantona modifica notablemente
los niveles plasmticos de otros frmacos3. Est bien documentada su induccin sobre el sistema
de la citocromo P450, con lo que disminuye los niveles de carbamacepina, teofilina, metadona, los

esteroides prednisolona y dexametasona, valproato, contraceptivos orales, corticosteroides,

anticoagulantes orales, furosemida, quinidina y vitamina D. Interacciones a nivel farmacodinmico
de la fenitona son las que presenta con las metilxantinas, cafena, teofilina) que reducen su
eficacia anticonvulsivante, aumentando la dosis eficaz 50 3. Algunos bloqueantes del calcio como
flunarizina, nimodipino y diltiazem potencian la eficacia anticonvulsiva de la fenitona en el ratn 4.
Farmacocintica
La farmacocintica de la fenitona es bastante peculiar y viene condicionada por su escasa
solubilidad en agua. La absorcin es extraordinariamente lenta y depende de la dosis y de la forma
farmacetica. La concentracin plasmtica mxima (C mx) despus de una sola dosis se puede
producir entre las 3 y 12 horas. Una vez absorbida la fenitona se distribuye rpidamente en todos
los tejidos, de modo que las concentraciones en plasma y en cerebro se igualan de inmediato 5. Los
niveles plasmticos de fenitona estn sometidos tambin a variaciones segn la hora del da a que
se administre6.
La difenilhidantona se une en gran extensin a protenas plasmticas, en torno al 90% 6. Una
fraccin mayor permanece libre en el neonato, en pacientes con hipoalbuminemia, y en los
urmicos. Su volumen aparente de distribucin es de unos 0.6 a 0.7 l/kg, aunque sera mayor si se
calculase sobre el frmaco libre6.
El 95% de la dosis administrada se metaboliza por accin de enzimas microsomales hepticas,
siendo el principal metabolito el derivado p-hidroxifenlico, que es inactivo y que como todos los
metabolitos hidroxilados se conjuga en gran parte con cido glucurnico. El producto conjugado se
excreta inicialmente por bilis y luego por orina. Otros metabolitos son el dihidroxicatecol, su
derivado 3-metoxi y el dihidrodiol. Importancia vital tiene en la farmacocintica de la fenitona el
hecho de que la reaccin de hidroxilacin se satura o es inhibida por metabolitos a concentraciones
de fenitona que corresponden al rango teraputico 11, de modo que el metabolismo del frmaco
sigue una cintica de Michaelis-Menten para dosis teraputicas 5,6; es decir a concentraciones muy
bajas de frmaco el metabolismo sigue una cintica lineal, pero al saturarse pasa a tener cintica
de orden cero. Esto significa que no puede establecerse una relacin lineal entre la dosis
administrada y el nivel alcanzado; con dosis bajas el aumento de los niveles plasmticos es
pequeo, pero cuando estas se aproximan al rango teraputico un ligero aumento de dosis puede
provocar
un
gran
aumento
de
nivel
plasmtico
y
producir
intoxicacin.
La fenitona tiene, al igual que el fenobarbital gran capacidad de induccin de enzimas
microsomales hepticas, por lo que reduce los niveles plasmticos de otros frmacos, como ya se
indic, debiendo tenerse en cuenta la posibilidad de interaccin farmacocintica 3,4,7,8.
La semivida plasmtica (t1/2) de la difenilhidantona es muy variable, y se ha estimado en 8 a 60
horas en los adultos y en 12 a 22 en los nios. La concentracin plasmtica de fenitona en el
equilibrio se alcanza aproximadamente tras una semana de administracin. Se acepta
generalmente que el intervalo teraputico de este frmaco es de 10-20 mg/ml, aunque debe
establecerse para cada paciente6,7,11.
Las dosis utilizadas en clnica son 4-6 mg/kg/da en adultos y 5-8 mg/kg/da en nios y 3-4
mg/kg/da en ancianos7. Debido a la saturacin de su metabolismo el ajuste de las dosis para
obtener la concentracin plasmtica deseada debe ser cuidadosa.
Las formas farmacuticas ms frecuentes en las que se puede encontrar este medicamento son
las cpsulas de uso oral de 30 y 100 mg y la solucin estril para uso parenteral de 50 mg/ml.
Existen diferencias significativas de biodisponibilidad entre los diferentes preparados de fenitona,
de modo que los pacientes deben tratarse con productos de un solo fabricante 8.
En la tabla 1 se resumen las caractersticas farmacocinticas de la fenitona.

Tabla 1.Propiedades farmacocinticas de la fenitona

Fraccin absorbida (%)
Tmx (h)

85-90
4-12

Volumen de distribucin (l/kg)

0.5-0.8

Unin a protenas (%)

90-93

LCR/plasma (%)

10

Plasma fetal/materno (%)

100

Cerebro/plasma (%)
Fraccin excretada por va renal (%)

75-150
1-5

Semivida (h): adultos nios

8-60
12-22

Intervalo de administracin (h)

12-24

Tiempo para alcanzar el estado estacionario (das): adultos nios

Metabolitos activos

1.5-12.5
No

Relacin dosis/nivel

Mala

Intervalo terapetico (g/mL)

10-20

Rango de dosis (mg/kg/dia) adultos nios

5
5,8

Toxicologa
Las reacciones adversas de la fenitona dependen de la va de administracin y de la duracin de
la exposicin. Algunas estn relacionadas con la dosis y otras son independientes de esta: 1) Son
efectos dosis dependientes los signos neurolgicos, preferentemente relacionados con el cerebelo
y el sistema vestibular, como nistagmus, ataxia, diskinesias, estupor y coma, que suelen aparecer
con siempre con niveles plasmticos de frmaco superiores a 20 g/mL. 2) Efectos sin relacin
aparente con la dosis son por ejemplo la hiperplasia gingival, que aparece aproximadamente en la
mitad de los pacientes tratados y cuya etiopatogenia no est clara. Hay reacciones idiosincrticas
de intolerancia al frmaco, raras pero a veces muy graves, cuya presentacin obliga a la retirada
de la medicacin; estas son, hepatotoxicidad con hepatomegalia, anorexia, mialgias, artralgias,
edema facial, displasia medular con anemia megaloblstica, signos cutneos. Ha sido publicada la
presentacin de signos linfoproliferativos: as se ha descrito un caso de gammapata monoclonal
con amiloidosis9 y casos de pseudolinfoma cutneo con aspecto de micosis fungoide, habindose
alertado sobre el riesgo de desarrollo de linfoma maligno. El diagnstico de la hipersensibilidad al
frmaco debe hacerse mediante el test de estimulacin linfocitaria.
Por va endovenosa rpida la fenitona provoca arritmias cardiacas, acompaadas o no de
hipotensin o depresin del SNC. La sobredosificacin por va oral provoca signos cerebelovestibulares. La intoxicacin aguda puede provocar hipoperfusin cerebral, como lo demuestran
estudios efectuados con tomografa de emisin de fotn simple, SPECT 10. Los efectos crnicos son
tambin preferentemente cerebelo-vestibulares, estando relacionados con la dosis. Tambin
pueden ocurrir cambios en la conducta y aumento en la frecuencia de las crisis.
La fenitona produce ciertas alteraciones analticas como aumento srico de enzimas hepticas,
como transaminasas, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa; asimismo produce aumento del
tiempo de protrombina. Son reacciones pasajeras y pueden deberse a la induccin enzimtica de
sistemas microsomales hepticos; en ningn caso obligan a suspender el tratamiento.
La fenitona presenta capacidad teratognica. Se ha descrito el denominado sndrome hidantonico

fetal en un 10-30% de las mujeres que reciben 100-800 mg/kg del frmaco en el primer trimestre
del embarazo; este sndrome cursa con malformaciones crneofaciales, dficits en el crecimiento,
retraso mental y mal desarrollo de las extremidades 8,10. Tambin se han descrito defectos
congnitos como labio leporino, paladar hundido y cardiopata en la descendencia de madres
tratadas con fenitona. Los datos sobre desarrollo neurocomportamental son limitados. Sin
embargo la epilepsa de por s es ya un factor de riesgo para el feto y no se ha demostrado que de
la suspensin del tratamiento se deriven mayores beneficios que de la presencia del frmaco.
Inters de su monitorizacin
La fenitona es un frmaco que debe monitorizarse de rutina como puede deducirse de todo lo
dicho anteriormente. Podemos resumir como sigue las razones que obligan a la monitorizacin:
1) Se administra en tratamientos crnicos que pueden durar toda la vida del paciente.
2) Las concentraciones plasmticas y la respuesta clnica estn sometidas a una amplia
variabilidad
interindividual.
3) La saturacin de su metabolismo dentro del intervalo terapetico hace que leves incrementos de
la dosis produzcan aumentos notables de las concentraciones plasmticas.
4) Es un frmaco muy susceptible de interaccionar con otros, de modo que sus concentraciones
plasmticas pueden alterarse en tratamientos conjuntos, bien sea por inhibicin de las enzimas que
metabolizan la fenitona (disulfirn, isoniazida, cloramfenicol), o por desplazamiento de la unin a
protenas plasmticas (valproato, salicilatos, bilirrubina) con lo que aumenta la fraccin libre del
frmaco. Por ambos mecanismos los niveles plasmticos pueden llegar a ser causantes de
toxicidad aguda11.
5) Incluso a dosis teraputicas la fenitona posee un efecto depresor miocrdico, que debe ser
vigilado11,12.
Podemos resumir la relacin entre niveles plasmticos y efectos de la fenitona de la siguiente
forma:
0-5 g/mL: la eficacia del frmaco es escasa o nula.
5-10 g/mL: puede observarse mejora atribuible al frmaco. La toxicidad predecible es
prcticamente nula.
10-15 g/mL: aumenta la proporcin de pacientes que responden al tratamiento, aunque persisten
pacientes en los que no se observa mejora. Empiezan a observarse efectos secundarios.
15-25 g/mL: la mayor parte de los pacientes estn controlados. Estos niveles pueden ser
necesarios para controlar a los pacientes con mayor frecuencia de crisis. Los efectos secundarios
son ms frecuentes y aparecen efectos txicos de grado medio.
Con ms de 30 g/mL no est demostrado que la eficacia teraputica sea mayor. Aumenta la
frecuencia de efectos txicos de grado medio y aparecen efectos txicos severos. En los pacientes
que no responden a estos niveles deber modificarse el tratamiento. Niveles plasmticos en torno
a los 100 mg/l se consideran letales11.
Tcnicas analticas para su monitorizacin
Como es lgico el especmen ms usado para monitorizar la fenitona es el suero sanguneo. Sin
embargo se ha utilizado la monitorizacin en saliva, mostrandose buena correlacin entre niveles
plasmticos y niveles salivares y como los episodios convulsivos en pacientes tratados tendan a

ocurrir cuando los niveles salivares del frmaco descendieron 12. La monitorizacin en saliva tiene la
ventaja de ser incruenta y permitir la coleccin de grandes cantidades de muestra.
Como en otros frmacos podemos dividir los mtodos para monitorizar la fenitona en dos grupos
de tcnicas: I) mtodos cromatogrficos y II) mtodos inmunoanalticos5,13,14:
Con respecto a los mtodos cromatogrficos hay que decir que el ms utilizado es el de
cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), aunque tambin puede utilizarse la cromatografa
de gases. Como cualquier cromatografa el HPLC es un mtodo fundamentalmente separativo, que
permite resolver mezclas complejas. Pero adems es un mtodo cuantitativo de gran sensibilidad y
especificidad, con un lmite de deteccin del orden de nanomoles. Aunque no es mtodo de rutina,
porque existen otros ms rpidos y de ms fcil manejo, debe considerarse el mtodo de
referencia para el anlisis de frmacos13.
Los inmunoensayos son tcnicas basadas en la utilizacin de anticuerpos especifcos frente a la
molcula del frmaco. Los ms usados son: I) el inmunoanlisis de polarizacin de fluorescencia
(FPIA). II) el enzimoinmunoensayo homogneo conocido como EMIT ( enzyme mediated
inmunoassay technique) y III) el radioinmunoensayo (RIA).
1) El mtodo ms utilizado en la actualidad en la rutina de laboratorio de farmacocintica o clnica
es el FPIA. Se trata de un inmunoensayo homogneo de tipo competitivo, en el cual la fenitona
est marcada con un compuesto fluorescente(fluorocromo). Se basa en la medida del grado de
polarizacin de un haz de luz por las molculas del frmaco marcado con el fluorocromo unido al
anticuerpo especfico. As el complejo fenitona fluorescente-anticuerpo polariza la luz, emitiendo
un haz fluorescente que es detectado. Existe una relacin inversa entre la concentracin de
fenitona del especmen y la seal fluorescente.
2) En el EMIT la fenitona se marca con un enzima como puede ser la fosfatasa alcalina. Cuando el
anticuerpo se une al frmaco marcado con la enzima disminuye la actividad enzimtica, al
bloquearse el acceso del sustrato al sitio cataltico del enzima. La fenitona de la muestra problema
compite con la marcada enzimticamente por su unin al anticuerpo, de modo que existe una
relacin directa entre la actividad enzimtica medida y la concentracin de frmaco problema.
3) Con el RIA se emplea fenitona marcada isotpicamente, de modo que se establece una
competicin entre la fenitona del especmen y la radiactiva por la unin al anticuerpo especfico.
Se efecta un lavado para eliminar el frmaco radiactivo no ligado al anticuerpo y se mide la
radiactividad resultante, que se relaciona con la concentracin de fenitona problema de modo
inverso14.