NEUTRFILOS en la activacin y regulacin de la inmunidad innata y adaptativa

Resumen
Los NEUTRFILOS, durante mucho tiempo, han sido considerados como clulas efectoras finales de una aguda rpta
inflamatoria, teniendo un papel principal en la liquidacin de los patgenos extracelulares.
Sin embargo, la evidencia ms reciente ha ampliado las funciones de estas clulas.
El reciente repertorio descubierto de molculas efectoras en el arsenal de NEUTRFILOS incluye una amplia gama
de:
citoquinas,
trampas extracelulares y
molculas efectoras del brazo humoral del sistema inmune innato.
Adems, los NEUTRFILOS estn implicados en la
activacin,
en la regulacin y
en las funciones efectoras de las clulas de la inmunidad innata y adaptativa.
En consecuencia, los NEUTRFILOS tienen un papel crucial en la patognesis de una amplia gama de
enfermedades, incluyendo infecciones causadas por :
patgenos intracelulares,
autoinmunidad,
inflamacin crnica y cncer.

Los NEUTRFILOS, durante mucho tiempo, han sido considerados como clulas efectoras de corta vida del sistema
inmune innato.
Poseen una capacidad limitada para la actividad biosinttica y con un papel principal en la resistencia contra
patgenos extracelulares y en la inflamacin aguda.
Estas clulas son caracterizadas bsicamente por :

su capacidad para actuar como clulas fagocticas,

para liberar enzimas lticas de sus grnulos y

para producir intermediarios reactivos de oxgeno (ROI) con potencial antimicrobiano.

Sin embargo, en la dcada de 1990, este punto de vista fue desafiado por la demostracin de que los
NEUTRFILOS sobreviven mucho ms tiempo de lo que fue sugerido por primera vez y pueden ser inducidas a
expresar genes que codifican mediadores inflamatorios clave, incluyendo :

los componentes del complemento,

receptores de Fc,

quimiocinas y citocinas.
Adems, la evidencia reciente sugiere que los NEUTRFILOS tambin pueden producir :

molculas anti-inflamatorias y

factores que promueven la resolucin de la inflamacin.

El uso de enfoques micro matriz basado ha aadido una nueva dimensin a nuestro conocimiento del potencial de
biosntesis de NEUTRFILOS que afecta de manera ms amplia los procesos de inmun innata.
Por otra parte, el desarrollo de nuevas herramientas para el aislamiento de NEUTRFILOS altamente purificados
(>99.7%) ha sido fundamental en la ampliacin de nuestra comprensin de discriminar transcripcionalmente
eventos temporales de los NEUTRFILOS en el mbito clnico.
La evidencia ms reciente destaca que la novo induccin de micro ARN podra ser parte de los circuitos
reguladores cruciales que controlan la expresin gnica de los NEUTRFILOS.
Los datos recientes tambin han sugerido que los NEUTRFILOS pueden ser polarizados hacia fenotipos distintos
en respuesta a seales ambientales.
Los NEUTRFILOS han surgido tanto como componentes clave del efector y como circuitos de regulacin de los
sistemas inmune innato y adaptativo, y esto ha llevado a un renovado inters en su biologa.
Tambin se ha hecho evidente que los NEUTRFILOS son mediadores importantes de la T helper 17 (TH17) y de la
va controlada por resistencia a patgenos, as como de inmunopatologa.
En consecuencia, la interleucina-17 (IL-17) esta relacionada con las citoquinas secretadas por las clulas TH17 e
induce mediadores que promueven la granulopoyesis y la consecuente proliferacin y acumulacin de neutrofilos.
Por otra parte,

las citoquinas derivadas de clulas TH17 (tales como IL-17,

CXC-quimiocina ligando 8 (CXCL8; tambin conocido como IL-8),

interfern- (IFN),

factor de necrosis tumoral (TNF)

y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF)) reclutan a favor en la

activacin y supervivencia prolongada de los NEUTRFILOS en los sitios inflamatorios.
Por lo tanto, las clulas TH17 orquestan y amplifican las funciones de los NEUTRFILOS en la resistencia contra

las bacterias extracelulares.

Aqu, nos centramos en cmo los NEUTRFILOS se integran en los mecanismos de :

activacin,

regulacin

y la reaccin ante algn estimulo de los sistemas inmune innata y adaptativa,

y a su vez, en la funcin como principales determinantes de diversas patologas,

ms all de su largo y conocido papel en las respuestas inflamatorias agudas y la resistencia a los patgenos
extracelulares.
Papel en la inmunidad innata
Los NEUTRFILOS son esenciales para la inmunidad innata y la resistencia a los patgenos, como lo ilustra el
debilitante y las condiciones potencialmente mortales asociados con anomalas congnitas o adquiridas en la
funcin del ciclo de vida de los NEUTRFILOS.
Una descripcin completa de las funciones de los NEUTRFILOS en el sistema inmune innato es ms all del
alcance de esta seccin y se remite al lector a los comentarios anteriores.
Por lo tanto, nos centramos aqu en nuevos panoramas que resaltan la versatilidad y sofisticacin de estas clulas.
La activacin de los NEUTRFILOS. Durante mucho tiempo se ha sabido que los pptidos N-formilo

inducen la quimiotaxis de NEUTRFILOS y

la activacin funcional a travs del receptor de la protena G de siete transmembrana acoplados FPR1.

La produccin de protenas formilados se limita a las bacterias y mitocondrias, y por lo tanto, FPR1 cumple
los criterios de un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) reconoce restos microbianos y dao
tisular.
De hecho, los pptidos formilados mitocondriales derivados, cuando se inyectan,

inducen el reclutamiento de NEUTRFILOS,

y la inflamacin en diferentes tejidos (tales como los pulmones)

y, en conjuncin con CXCL2 intravascular, gua a los NEUTRFILOS a sitios de inflamacin estril.
Los NEUTRFILOS expresan un vasto repertorio de derechos y responsabilidades parentales (adems de FPR1),
incluidos todos los miembros de la familia de receptores tipo Toll (TLR),

con la excepcin de TLR3 (REF. 14);

los receptores de lectina de tipo C Dectin 1 (tambin conocidos como CLEC7A) y CLEC2 (tambin conocido
como CLEC1B);

y sensores citoplasmticos de los cidos ribonucleico (RIG-I y MDA5).

Es de destacar que CLEC2 no se expresa por los NEUTRFILOS de ratn, un hallazgo que advierte en contra de la
extrapolacin entre especies.
Adems, los NEUTRFILOS expresan la protena de nucletidos dominio de oligomerizacin de unin 1 (NOD1),
aunque la expresin y funcin de los receptores NOD, como (NLRs) que son componentes de la inflamasoma, no se
han estudiado cuidadosamente.
La deteccin de patgenos y dao en los tejidos a travs de estos PRRs, junto con las seales derivadas de clulas
linfoides (vase ms adelante), activan las funciones efectoras de los NEUTRFILOS.
Estos incluyen la produccin de ROI, enzimas lticos y pptidos antimicrobianos, as como ms funciones
recientemente descritas (ver ms abajo).
El repertorio en expansin de citoquinas derivadas de NEUTRFILOS, resume el repertorio de citocinas
que los NEUTRFILOS pueden
expresar.
Aqu nos centramos en los resultados y perspectivas recientes y remitimos al lector a los comentarios anteriores
para un fondo.
La produccin de citocinas por los NEUTRFILOS es controlada por los mecanismos reguladores que actan a
diferentes niveles, incluyendo la transcripcin del RNAm, la estabilidad o la traduccin
(por ejemplo, a travs de la focalizacin micro RNA mediada, como en el caso de ratn IFN), as como la secrecin
de protenas.
Con respecto a :

la secrecin de protenas,

fracciones significativas de factor de clulas de activacin de B (BAFF; tambin conocido como BLYS),

ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL),

CXCL8,
CC-ligando quimiocinas antagonista 20(en la lectura esta como CC-chemokine ligand 20) (CCL20) y
la IL-1 receptor (IL-1RA) no se liberan directamente despus de la sntesis, pero se almacenan en piscinas
intracelulares.
Estas citoquinas solamente se secretan rpidamente cuando los NEUTRFILOS son agudamente estimulados por
molculas secretagogue-like.

Estudios recientes han demostrado que los NEUTRFILOS humanos son :

una fuente importante de citocinas,

son cruciales para la supervivencia,

maduracin y diferenciacin de clulas B.

Estas molculas incluyen BAFF y un inductor de la proliferacin ligando (APRIL, la molcula ms estrechamente
relacionado con BAFF).
Sorprendentemente, los NEUTRFILOS, en :

el lquido sinovial inflamado de pacientes con artritis reumatoide,

en el tejido linfoide asociado a la mucosa inflamada (MALT)

en diversos tumores malignos de clulas B y tumores slidos,

expresan y secretan altos niveles de APRIL. APRIL promueve la supervivencia y proliferacin de clulas B normales
y malignas.
Por lo tanto, los NEUTRFILOS derivados de APRIL podran sostener la PRODUCCIN de auto anticuerpos, como :

en la artritis reumatoide,

el crecimiento y la progresin maligna,

como en el linfoma de clulas B.

Las citoquinas derivadas de NEUTRFILOS tambin estn involucradas en la resorcin sea.

Los NEUTRFILOS humanos y murinos (roedores miomorfos) han demostrado que pueden regular el alza
de la expresin de RANKL, unido a la membrana funcionalmente activa (el ligando para el receptor
activador de NF-kB (RANK)) despus de la activacin in vitro e in vivo.
Adems, se encontr NEUTRFILOS en el lquido sinovial de pacientes con Artritis Reumatoide Exacerbada.
Para expresar altos niveles de RANKL y despus de la interaccin con los osteoclastos, estos NEUTRFILOS son
mostrados para activar la osteoclastognesis de una manera RANKL-dependiente.
Dada la presencia de un gran nmero de NEUTRFILOS en los sitios de prdida de masa sea inflamatoria, as
como la expresin por estos NEUTRFILOS de otros factores reguladores implicados en la remodelacin sea, tales
como:

RANK y

la osteoprotegerina (tambin conocido como TNFRSF11B), estas clulas podran tener el potencial para
orquestar la resorcin sea en la artritis reumatoide.
Las diferencias en la capacidad de expresar citoquinas fueron ocurridas en los NEUTRFILOS de humanos y de
ratones.
En particular, si los NEUTRFILOS humanos pueden expresar IL-6, IL-17A, IL-17F e IFN,al igual que sus homlogos
de ratn, es objeto de informes contradictorios.
El posible papel de un nmero bajo de contaminacin de monocitos en las poblaciones de NEUTRFILOS aislados
advierte contra la interpretacin de algunos de estos hallazgos.
Adems, no hay un consenso en la literatura en cuanto a si los NEUTRFILOS humanos producen IL-10.
Aunque estudios previos reportaron resultados negativos, lipopolisacrido (LPS) y suero amiloide, estos pueden
inducir altos niveles de IL-10 por los NEUTRFILOS humanos.
Sin embargo, estos resultados no pueden ser reproducidos en otros laboratorios (Ref. 30 y MAC y AM,
observaciones no publicadas), de nuevo destaca la necesidad de procedimientos de purificacin estrictos para
controlar la contaminacin de monocitos.

Curiosamente, varios estudios han demostrado que los NEUTRFILOS de ratn producen IL-10 durante :

la neumona,

infeccin por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y

la infeccin diseminada de Candida albicans.

Los mecanismos subyacentes a las diferencias entre el ratn y NEUTRFILOS humanos an no han sido definidos.
Por lo tanto, en respuesta a diferentes seales de NEUTRFILOS, estos expresan un vasto y diverso repertorio de
citocinas que son cruciales para el papel de los NEUTRFILOS en la respuesta inmune innata y adaptativa, y a su
papel en la defensa y la patologa.
Trampas extracelulares de NEUTRFILOS. En adicin a producir molculas efectoras clsicas, tales como ROI
y citosinas,
los NEUTRFILOS pueden producir redes extracelulares fibrilares denominadas trampas extracelulares de
NEUTRFILOS (NETs).
Estas redes estn compuestas principalmente de ADN, pero tambin contienen protenas de grnulos
NEUTRFILOS.
Los NETs actan como mallas que atrapan microrganismos y, a su vez, facilitan la interaccin con molculas
efectoras derivadas de NEUTRFILOS.
De forma importante, las NETs tambin contienen algunas molculas de reconocimiento de patrones derivadas de
NEUTRFILOS (PRMs), con propiedades tipo-anticuerpo.
Los NEUTRFILOS como una fuente de molculas de reconocimiento de patrones. El sistema inmune
innato incluye un brazo celular y humoral.
Este ltimo incluye a las PRMs, como :

las colectinas,

las ficoilas

y las pentraxinas.

Estas PRMs solubles actan como molculas tipo-anticuerpo que interactan con estructuras microbianas
conservadas (como segmentos glicosidicos que contienen manosa en la lectina que se une a manosa) o con
protenas conservadas ( como la protena A de la membrana externa de las enterobacterias, que esta unida a la
pentraxin3 (PTX3).
Los NEUTRFILOS son reservorios ya listos de algunos PRMs tales como

PT3,

protena corta de reconocimiento de peptidoglicanos (PGRP-s,

tambin conocida como PGRP1) y

M-ficolina (Tambin conocida como ficolina 1).

Los NEUTRFILOS maduros sirven como un reservorio importante de PTX3 preformado, que puede ser
rpidamente liberado y que se localiza en parte en NETs.
La PTX3 asociada a NEUTRFILOS es esencial para la resistencia contra los patgenos fngicos Aspergillus
fumigatus.
PTX3 interacta con receptores Fcy (FcyRs) y tiene actividad opsonica y activa la va clsica de la cascada del
complemento.
El PTX3 derivado de leucocitos tiene una funcin regulatoria durante el reclutamiento neutrfilo y la inflamacin al
interactuar con la P-selectina, por tanto inhibiendo la extravasacin neutrofila.

Los NEUTRFILOS, ya sea espontneamente o despus de una estimulacin apropiada, han

mostrado expresar o producir numerosas citosinas, quimiocinas y factores angiogenicos.
La expresin y/o produccin de estos factores ha sido validada no solo por tcnicas de
expresin de genes sino por inmunohistoquimica, ELISA o pruebas biolgicas para citosinas
especificas realizadas en clulas humanas y/o de ratones.
Para una descripcin mas exhaustiva de las condiciones experimentales que resultan en la
produccin individual de citosinas por NEUTRFILOS, asi como la regulacin molecular y la
relevancia biolgica de este proceso, el lector puede dirigirse a revisiones epsecificas.

PGRP-S y M-ficolina son almacenados en grnulos secundarios y terciarios y liberados por NEUTRFILOS activados,
y, al menos en el caso de PGRP-s, localizados en NETs.
PGRP-S se une a los peptidogicanos, reconoce microorganismos selectos y ejerce actividades bacteriostticas y
bactericidas.
Las ficolinas, incluyendo M-ficolina, tienen la habilidad de :

interactuar con dominios glicosidicos microbianos,

activar la via de las lectinas de la cascada del complemento y

ejercer actividad opsonica.

Sin embargo, en contraste con PTX3 y PGRP-S, un rol especifico para la M-ficolina asociada a NEUTRFILOS no ha
sido definido.
Tomado en conjunto, estas observaciones indican que, despus de la activacin, los NEUTRFILOS :

contribuyen al brazo humoral de la respuesta inmunitaria innata,

al liberar PRMs solubles que mejoran la fagocitosis,

activan el complemento (tanto la via clsica como la de las lectinas) y

regulan la inflamacin.
En trminos mas generales, la participacin de estos hroes no reconocidos en mecanismos de resistencia innata
va mas alla de la produccin de molculas que daan microorganismos y tejido-, para incluir una produccin de
citosinas diversa, altamente regulada y personalizada, junto con la liberacin de NETs y PRMs tipo-anticuerpo.

Caja 2: Trampas extracelulares de NEUTRFILOS

Las trampas extraceulares de NEUTRFILOS (NETs) estn compuestas de componentes nucleares
(como ADN e histonas) y estn decoradas por :

protenas de grnulos primarios (tales como mieloperoxidasa y elastasa neutrofila),

grnulos secundarios (como lactoferrin y pentraxin 3 (PTX3))

y grnulos terciarios (como metaloproteinasa 9 de matriz (MMP9)

y protena corta de reconocimiento de peptidoglicanos (PGRPS)).

Las mitocondrias tambin pueden servir como fuente de ADN para la formacin de NET.
Las NETs han mostrado poder atrapar microorganismos tales como :

Escherichia coli,

Staphylococcus aureus,

Shigella flexneri,

Salmonella enterica

subspecies enterica

serovar Typhimurium,

Candida albicans

and Leishmania amazonensisy promover la interaccin de estos patgenos con protenas derivadas de grnulos.
Molculas localizadas en la NET tienen un repertorio diverso de funciones,

incluyendo reconocimiento microbial (por ejemplo, por PGRP-s y PTX3),

actividad antimicrobiana (por ejemplo, por el pptido antimicrobiano catelicidina (la forma no
modificada de LL37) y la protena bactericida de aumento de permeabilidad)

y remodelamiento de tejidos (por ejemplo, por elastasa y MMP9).

La formacin de NET es un proceso rpido y activo (que ocurre en minutos) que se cree esta mediado
por procesos dependientes de muerte celular referidos como NETosis (ver figura).
Los microorganismos han desarrollado estrategias para huir de los NETs.
Por ejemplo, cepas de serotipo M1 de Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae
expresan DNasa que impide el asesinato mediado por NETs y promueve la virulencia in vivo.
Por tanto, los NEUTRFILOS producen trampas venenosas de NETs para atrapar a las bacterias,
mientras que el escape de NETs es una estrategia evolutiva desarrollada por bacterias.
En el lupus sistmico eritematoso (SLE), la presencia de anticuerpos especficos para
ribonucleoproteinas (RNPs) y el pptido antimicrobiano LL#7, estimula la liberacin de NETs por
NEUTRFILOS via CD32 (tambin conocido como FcyRIIB) y LL37 expresado en superficie,
respectivamente.
Autoanticuerpos especficos para pptidos antimicrobianos presentes en NETs promueven el
transporte de ADN a clulas dendrticas plasmacitoides (pDCs) via CD32 y la produccin de
interfern-alfa (IFNa) en una manera dependiente de receptores tipo Toll 9 (TLR-9).
IFNa a su vez, aumenta la expresin superficial de LL37 en NEUTRFILOS y amplifica la liberacin de
NET que es inducida por autoanticuerpos.
Diafona celular (la palabra es crosstalk, segn google la traduccin es diafona)
Una vez reclutados en tejidos celulares inflamados, los NEUTRFILOS pueden iniciar interacciones bidireccionales
complejas con :

macrfagos,

clulas dendrticas,

clula natural killer,

linfocitos

y clulas madre mesenquimatosas.

Control de la supervivencia neutrofila. A pesar de que los NEUTRFILOS no proliferan y tienen una vida media
estimada de 10-12 horas bajo condiciones de cultivo in-vitro, seales tales como :

la adhesin,

transmigracin,

hipoxia,

citosinas

y productos microbianos,
pueden demorar su muerte celular programa y por tanto extender su supervivencia in vivo.
Un tiempo de vida prolongado, combinado con la habilidad adquirida de sintetizar y liberar citosinas
inmunoregulatorias, es probablemente esencial para que los NEUTRFILOS pueden eliminar ms eficientemente
agentes dainos, as como para que interacten con otras clulas.
Por ejemplo, los macrfagos pueden atraer NEUTRFILOS al sitio de la herida y producir citosinas para controlar
la actividad y el tiempo de vida de las clulas reclutadas.
En adicin, las clulas madre mesenquimatosas pueden afectar el tiempo de vida y activacin de los
NEUTRFILOS.
Las clulas madre derivadas de la medula sea activadas TLR3- o TLR4- son ms eficientes que clulas
quiescentes mediando los efectos anti apoptoticos en NEUTRFILOS humanos, por tanto preservando una fraccin
significativa de los NEUTRFILOS viables y funcionales hasta 72 horas in vitro.

Estos efectos son mediados por la IL-6, IFNB y GMCSF producidos por clulas madre mesenquimatosas activadas
TLR-3, y mas que nada a travs de GM-CSF en el caso de las TLR4-.
Ya sea que las clulas madre mesenquimatosas contribuyen a la modulacin de la supervivencia de
NEUTRFILOS in vivo se mantiene indeterminado.
Diafona de clulas inmunitarias. La primera evidencia de que los NEUTRFILOS pueden cooperar con DCs
(dendritic cells) vino de estudios mostrando que el sobrenadante de cultivos con NEUTRFILOS de ratn
estimulados con Toxoplasma gondii inducia la maduracin de DCs derivadas de la medula sea in vitro, asi como la
produccin de IL-12 y TNF
La relevancia in vivo de esta diafona fue probada al observar DCs del bazo aisladas en ratones sin NEUTRFILOS
infectados con T. gondii mostro una produccin reducida de IL-12 y TNF.
Los NEUTRFILOS humanos tambin han mostrado, al menos in vitro, inducir la maduracin de DCs derivadas de
monocitos a travs de estimulacin dependiente de contacto.
Estas interacciones involucran CD18 y CEACAM1 (molculas de adhesion celular 1 relacionada con antigenos
carcinoembrionicos) en NEUTRFILOS y DC-SIGN ( no-integrina atrapa-ICAM3 especifica para DC) en DCs derivados
de monocitos.
Como resultado, los DCs derivados de monocitos que han madurado en NEUTRFILOS adquieren el potencial de
inducir la proliferacin de clulas T y polarizacin al fenotipo celular Th1.
En adicin, los NEUTRFILOS fueron encontrados frecuentemente en contacto con DCs de sealizacin DC positiva
en la mucosa colonica de pacientes con la enfermedad de Chron.
Interesantemente, la diafona entre NEUTRFILOS humanos y CDs no siempre resulta en la activacin de DC.
Por ejemplo, la elastasa derivada de NEUTRFILOS ha mostrado disminuir la habilidad allostimultoria de DCs
derivados de monocitos humanos
Similarmente, los ectosomas liberados por los NEUTRFILOS humanos

ya sea despus de la estimulacin in vitro

en el sitio de inflamacin in vivo- inhiben la maduracin de tanto DCs derivadas de monocito y
macrfagos derivados de monocito, posiblemente incrementando su produccin de la citosina
inmunosupresiva factor transformante de crecimiento B1 (TGFB1).

Es ms, los DCs derivados de monocitos tratados con ectosomas mostraron desarrollar un fenotipo tolerogenico,
caracterizado por:

la actividad fagocitica reducida

y la expresin de marcadores de superficie celular,

asi como una capacidad daada de producir citosinas

e inducir proliferacin celular T una vez que se dio la estimulacin por LPS.

La relevancia de estos estudios in vitro sobre la interferencia biolgicamente (crosstalk: no s exactamente a que
se refiere) entre los NEUTRFILOS y las clulas dendrticas (CD) requiere validacin in vivo, por ejemplo por
imagen directa y estudios funcionales ms fuertes.

Recientemente se ha demostrado que, en los ratones tratados con LPS o bacterias Gram-negativas,
monocitos perifricos migran a los ganglios linfticos, donde se diferencian en clulas dendrticas para
convertirse en las predominantes clulas presentadoras de antgeno (Fig. 1).
Dado que los NEUTRFILOS tambin pueden migrar y localizar los ganglios linfticos (vase ms adelante), se
podra prever que las clulas dendrticas derivadas de monocitos y NEUTRFILOS interactan en rganos linfoides,
as como en los tejidos.
Los NEUTRFILOS humanos tambin pueden modular el estado de activacin de las clulas NK, ya sea por s
mismos o en cooperacin con otros tipos de clulas.
En el estado estacionario, los NEUTRFILOS son requeridos para la maduracin y funcin de las clulas NK, tanto
en humanos y ratones (BN Jaeger, C. Cognet, S. Ugolini y E. Vivier, comunicacin personal), lo que abre nuevas
perspectivas en nuestra comprensin de la deficiencia de clulas NK observado en pacientes con enfermedades
asociadas a neutropenia.
In vitro, los NEUTRFILOS pueden :

modular la supervivencia de las clulas NK,

la proliferacin, la actividad citotxica

y la produccin de IFN a travs de la generacin de ROI y prostaglandinas y / o la liberacin de los

componentes granulares (recientemente revisado en Ref. 55).
Por el contrario, al interactuar con CD, los NEUTRFILOS humanos potencian especficamente la liberacin de IFN
por las clulas NK, pero no regulan la actividad citotxica de estas clulas.
Diferencias especficas de subgrupos de CD en sangre perifrica afectaN a la cooperacin entre los NEUTRFILOS y
las clulas NK (Fig. 2).
En los seres humanos, CD de sangre perifrica pueden ser divididas :

en CD plasmocitoide (PDC) y

CD mieloide, que puede ser dividido en tres subgrupos, llamados :

o CD1c+ CD,
o CD141+ CD y
o CD16+ o 6 sulfo LacNAc (SLAN)+ CDs.

Se ha demostrado que, por algunas razones an no determinadas, los NEUTRFILOS mejoran

potentemente la liberacin de IFN por las clulas NK cultivadas con SLAN+ CD, pero no con CD1c+ DC o
pCDs.

Una red tripartito in vitro se ha descrito, en la que los NEUTRFILOS promueven la liberacin de IL-12p70 por
SLAN+ CDs a travs de CD18-ICAM1 (molcula de adhesin intercelular 1) interaccin, y esta IL-12p70 estimula
las clulas NK para producir IFN.
El IFN, a su vez,

potencia la interaccin entre los NEUTRFILOS y SLAN+ CD

y la liberacin de derivados de CD SLAN+ L-12p70, creando as un lazo de retroalimentacin positiva.

Adems, los NEUTRFILOS puede estimular directamente la produccin de IFN-gamma por las clulas NK; esto es
mediado a travs ICAM3 expresadas por los NEUTRFILOS y, probablemente, el complejo CD18-CD11d expresado
por clulas NK (Fig. 2).
Es importante destacar que la diafona entre los NEUTRFILOS humanos y las clulas NK es recproca, as como el
cultivo de los NEUTRFILOS con clulas NK o factores solubles de clulas NK (tales como GM-CSF y IFN61)
promueve la supervivencia de los NEUTRFILOS, la expresin de marcadores de activacin, el cebado de la
produccin de ROI y la sntesis de citoquinas (como recientemente revisada).
El relevancia fisiopatolgica potencial de una red celular de clula neutrfilo-NK SLAN+ CD ha sido resaltada por
estudios de inmunohistoqumica, que han revelado :
la colocalizacin de los NEUTRFILOS,

clulas NK y SLAN+ CDs en los sitios de varias patologas inflamatorias crnicas,

incluso en la mucosa del colon de pacientes con la enfermedad de Crohn

y en las lesiones de la piel de los pacientes con psoriasis.

La colocalizacin de NEUTRFILOS y las clulas NK tambin se ha observado en la dermis de los pacientes con
dermatosis neutroflica febril aguda (tambin conocido como el sndrome de Sweet).
Los NEUTRFILOS humanos tambin pueden interferirse biolgicamente con clulas B (como se discuti
anteriormente) y con las clulas T (Fig. 3).
Un primer nivel de interaccin entre las clulas T y NEUTRFILOS est relacionado con la capacidad de estas
clulas para modular el reclutamiento de cada una a los tejidos inflamados.

Recientemente ha sido mostrado que los NEUTRFILOS activados pueden atraer clulas Th1 y Th17 a sitios
de inflamacin a travs de la liberacin de CCL2, CXCL9 y CXCL10 o CCL2 y CCL20, respectivamente.

Adems, las clulas T activadas pueden reclutar NEUTRFILOS, aunque el mecanismo utilizado por los subgrupos
de cls T individuales difiere.
Por ejemplo:
las clulas T reguladoras activadas (Treg) o clulas Th17, pero no las clulas Th1, pueden liberar CXCL8, que atrae
poderosamente a los neutrofilos.
Por el contrario, las clulas T promueven la liberacin de CXCL8 en cultivo con los NEUTRFILOS, y esto puede
amplificar su propia reclutamiento.
Adems, las clulas Th1 de humanos, siguiendo estimulacin in vitro, potentemente puede reclutar NEUTRFILOS,
pero el mediador responsable (o mediadores) involucrado an no ha sido identificado.
Un segundo nivel de interaccin entre los NEUTRFILOS y las clulas T est relacionada con la capacidad de estas
clulas para modular las funciones de cada una (Fig. 3).
De hecho, las clulas T CD4+ y CD8+ activas, incluyendo las clulas Th17, producen citoquinas (tales como IFN,
GM-CSF y TNF) que modulan la supervivencia y la expresin de la activacin de NEUTRFILOS marcadores en
sistemas de cultivo in vitro.
Del mismo modo, celulas T promueven fuertemente la supervivencia y activacin de NEUTRFILOS, segn lo
determinado por la regulacin positiva de CD64 y la expresin de HLA-DR.
Adems, tanto la IL-17A y IL-17F liberadas por las clulas Th17 estimulan las clulas epiteliales para secretar
factores granulopoyticos (tales como G-CSF y factor de clulas), as como protenas quimioatrayentes de
NEUTRFILOS (por ejemplo, CXCL1, CXCL2, CXCL5 y CXCL8), que
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por lo tanto amplan el reclutamiento y activacin de NEUTRFILOS.

Recientemente que los NEUTRFILOS de ratn pueden ser inducidos por las clulas T para expresar
molculas MHC-II de clase in vitro y por consiguiente a promover la diferenciacin de TH1 especfica de
antgeno y clulas Th17.
Adems, NEUTRFILOS humanos y de ratn fueron mostrados para presentes antgenos exgenos in vitro, y la
inyeccin de ratones con antgeno pulsado de NEUTRFILOS promovieron la diferenciacin de clulas T CD8+
vrgenes en clulas T citotxicas.
En conjunto, estos datos sugieren que los NEUTRFILOS no son solo jugadores aislados que realizan rpidamente
sus acciones antes de ser sustituido por clulas ms especializadas.
Ellos tambin orientan y apoyan la respuesta del sistema inmunolgico innato y adaptativo a lo largo de su
desarrollo, a travs de la interferencia con la mayora, si no todos, de los mediadores celulares.

Regulacin de la inmunidad adaptativa.

Contrariamente a las vistas comunes llevadas a cabo anteriormente de que los NEUTRFILOS se agotan
rpidamente en los sitios perifricos, la evidencia reciente sugiere que los NEUTRFILOS pueden migrar a los
ganglios linfticos despus de la captura del antgeno en la periferia a travs de un receptor de quimiocinas CC-7
(CCR7) de manera dependiente, similares a las CDs (Fig. 1).
La relevancia funcional de los NEUTRFILOS que han migrado a los ganglios linfticos se evalu en ratones
utilizando tres protenas antignicas diferentes.
En tal modelo, se encontr que los NEUTRFILOS suprimen la clula B y respuestas de clulas T CD4 +, pero no la
respuesta de clulas T CD8 +, a los tres antgenos.
Sin embargo, ROI derivado de NEUTRFILOS, xido ntrico e IL-10 no participaron en esta supresin.
Adems, se encontraron NEUTRFILOS para interferir con la capacidad de CDs y los macrfagos para presentar
antgeno en breve despus de su migracin a los ganglios linfticos, presumiblemente al competir con las clulas
presentadoras de antgeno para el antgeno disponible 69 (FIG. 1).
Por otra parte, los NEUTRFILOS de antgeno-pulsado inyectados por va subcutnea se mostraron a clulas T
CD8+ vrgenes, lo que sugiere una interaccin entre los NEUTRFILOS y las clulas inyectadas T CD8 + en los
ganglios linfticos de drenaje.
Colectivamente, los datos de ambos sistemas de cultivo in vitro y en modelos in vivo resaltan la complejidad de la
funcin de NEUTRFILOS en trminos de las clulas que interactan y sus sitios de accin.
Por un lado, los NEUTRFILOS puede influir en :

la maduracin de las CDs

y, a su vez, en la proliferacin y la polarizacin de las clulas T,

y que pueden cebar un antgeno-especifico de clulas TH1 y TH17 in vitro.

Por otro lado, los NEUTRFILOS parecen ejercer un papel inmunorregulador in vivo, tanto perifrico como en los
ganglios linfticos.
Rol en la resolucin de la inflamacin.
Los NEUTRFILOS son generalmente considerados por ser los componentes pasivos de la resolucin de la
inflamacin, cuyo destino es la muerte, por eliminacin rpida y silenciosa.
Sin embargo, la reciente la evidencia sugiere que estn involucrados en la induccin activa de la resolucin a
travs de la produccin de mediadores lipdicos pro-resolucin.
Durante lo ltimo, las fases finales de las respuestas inflamatorias agudas, los NEUTRFILOS cambian su
biosntesis eicosanoide de leucotrieno B4 (LTB4) a lipoxina A4 (LXA4), que puede inhibir el reclutamiento de
NEUTRFILOS a travs de su interaccin con su receptor acoplado LXA4R de proteina G (tambin conocido como
fpr2).
Los NEUTRFILOS tambin pueden contribuir a la biosntesis de :

resolvinas (como resolvina E1, E2 resolvina, resolvina D1 y D2 resolvina) y

protectina D1, que se derivan de cidos grasos esenciales poliinsaturados de omega-3.

Estos mediadores lipdicos pro-resolucin y el reciente compuesto descrito maresin1 de macrfagos derivados
inhiben la migracin transendotelial de NEUTRFILOS e infiltracin al tejido. (Fig. 4).

Por ejemplo, E1 resolvina interacta con el receptor de LTB4 BLT1 (tambin conocido como LTB4R1) en los
NEUTRFILOS y bloquea la estimulacin por LTB4.
Por consiguiente, en un modelo de ratn de la peritonitis, los efectos antiinflamatorios de resolvina E1 se perdieron
en Ratones deficientes en BLT1.
La contribucin de los NEUTRFILOS a la resolucin de la inflamacin tambin incluye el bloqueo y limpieza de
quimiocinas y citocinas.
Los mediadores lipdicos pro-resolucion (como LXA4, resolvina E1 y D1 protectin) aumentan la expresin de CCR5
por los NEUTRFILOS apoptticos, que puede entonces actuar como seuelos funcionales y carroeros para CCL3 y
CCL5.
Tambien se ha informado que los NEUTRFILOS expresan el receptor CC-quimiocinas D6, un receptor seuelo y
carronero para prcticamente todos las CC-quimicionas inflamatorias.
La IL-1 de tipo 2 receptor seuelo (IL-1R2) se expresa en altos niveles por los NEUTRFILOS y su expresin es an
ms aumentada por seales anti-inflamatorias, como hormonas corticoides.
Este receptor seuelo (tanto unidos a la membrana como en formas liberadas) se une IL-1 e impide su interaccin
con el receptor de transduccin de seales de IL-1R1.
Los NEUTRFILOS en especial los que han sido estimulados con la citocina anti-inflamatoria IL-10 son tambin
la mayor fuente de IL-1RA, una molcula soluble que se une a IL-1R1 sin la necesidad de inducir seales
intracelulares.
Entonces, la produccin y expresin de estos receptores seuelos y citocinas ayudan a regular los efectos proinflamatorios de IL-1.
Finalmente, la disposicin de NEUTRFILOS apoptticos es un paso importante en la resolucin de la inflamacin
que es finamente regulada por la expresin de seales cmeme (eat-me signals: son seales que le indican al
neutrfilo que puede fagocitar comer a una clula), que desencadena un programa anti-inflamatoria en los
fagocitos envolventes.
De hecho, el reconocimiento e ingestin de NEUTRFILOS apoptticos moldea el fenotipo funcional de los
macrfagos.
La fagocitosis de NEUTRFILOS apoptticos estimula al fagocito envolvente para desarrollar un fenotipo parecido a
IL-10highIL-12lowM2 (IL-10hiIL-12low M2-like phenotype), y este regula negativamente la inflamacin y promueve la
reparacin de tejidos.

Por lo tanto, los NEUTRFILOS, que actan en mltiples niveles, son parte de la red celular que orquesta la
resolucin de la inflamacin.
El papel de los NEUTRFILOS en la patologa
Dadas las amplias funciones de los NEUTRFILOS, que recientemente se han descubierto, no es de extraar que
los NEUTRFILOS se han convertido en actores importantes en la patognesis de numerosas enfermedades,
incluyendo la infeccin causada por patgenos intracelulares, autoinmunidad, inflamacin crnica y el cncer.
Infeccin e inflamacin crnica.
Aunque se crea tradicionalmente que el papel principal de los NEUTRFILOS era la eliminacin eficiente de los
patgenos extracelulares, varios resultados apuntan a la participacin de los NEUTRFILOS tambin en la
eliminacin de patgenos bacterianos intracelulares, tales como Mycobacterium tuberculosis.
Tal caracterstica puede ser debido a varios factores, entre ellos el aumento de la actividad microbicida de los
NEUTRFILOS en comparacin con los macrfagos y la diferencia conocida en el pH intrafagosomal entre estos
fagocitos.
En consonancia con la idea de que los NEUTRFILOS tambin pueden contribuir a la respuesta del husped hacia
patgenos intracelulares, Berry et al identific una secuencia gentica que involucra 86 genes en los NEUTRFILOS
de sangre en pacientes infectados con M. tuberculosis.
Esta secuencia consisti especficamente de los transcritos que son inducidos por los IFNs de tipo I y de tipo II, y se
asoci con la enfermedad de tuberculosis activa.
Tal firma IFN-inducible no est presente en :

los NEUTRFILOS de pacientes con Streptococcus del grupo A

infeccin por Staphylococcus spp.

la enfermedad de Still,
lo que indica una participacin especfica de los NEUTRFILOS en la respuesta inmune al M. tuberculosis.
Curiosamente, en un modelo de ratn infectado con M. tuberculosis, se requirieron NEUTRFILOS para la
produccin de derivados
Los NEUTRFILOS son requeridos para la produccin de IFN derivado del sistema inmune innato (probablemente
por las clulas NK).
Por lo tanto, el ratn y los estudios en humanos sugieren un papel crucial para los NEUTRFILOS en la inmunidad
frente al patgeno intracelular prototipo de M. tuberculosis.
Adems de sus funciones durante la infeccin por M. tuberculosis, los NEUTRFILOS se han convertido en
importantes factores determinantes de la inflamacin crnica.
La prolina-glicina-prolina tripptido (PGP) es un quimioatrayente selectivo de NEUTRFILOS que ha sido implicado
en la persistencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (COPD).
El PGP normalmente se degrada en los pulmones por la actividad aminopeptidasa de leucotrieno A4 hidrolasa
(LTA4H), que tambin es responsable de la sntesis de la molcula quimiotctica LTB4.
Sin embargo, en la presencia de humo de cigarrillo (el principal factor de riesgo para la EPOC), la actividad
aminopeptidasa (pero no hidrolasa) de LTA4H se inhibe, lo que resulta en la acumulacin de PGP.
En estas condiciones, las acciones combinadas de LTB4 y PGP promueven fuertemente el reclutamiento de
NEUTRFILOS y la inflamacin pulmonar crnica.
Un mecanismo similar puede estar en el trabajo en la fibrosis qustica, que se caracteriza por una inflamacin
neutroflica crnica.

Nuevas perspectivas han sido obtenidas tambin en la funcin y regulacin de los NEUTRFILOS en la
sepsis. IL-33, un miembro de la familia IL-1, se ha demostrado que regulan la funcin de los NEUTRFILOS
durante la inflamacin sistmica.

En un modelo de ratn con sepsis polimicrobiana, la administracin de IL-33 protegi a los ratones reduciendo de
la inflamacin sistmica. IL-33 - a travs de la inhibicin de protena G acoplada a quinasa del receptor 2 (GRK2;
tambin conocido como ADRBK1) - previno la baja regulacin de CXC-quimiocina receptor 2 (CXCR2) en los
NEUTRFILOS circulantes y por lo tanto aument la migracin de NEUTRFILOS a los tejidos inflamados y promovi
la eliminacin de bacterias .

Adems, las plaquetas activadas por TLR4 han demostrado que se unen a los NEUTRFILOS adherentes
durante la sepsis y promueven la formacin de NET, que no solo puede conducir al atrapamiento
bacteriano, sino que tambin ayuda a reparar el dao tisular y endotelial in vitro e in vivo

Por otra parte, despus de la lesin del vaso y durante la infeccin sistmica por Escherichia coli, las plaquetas
inducen la formacin de NET, que promueve la cascada de coagulacin.
Al promover la coagulacin intravascular en sinusoides hepticos, se demostr que los NEUTRFILOS promovidos
por la deposicin de fibrina previenen la diseminacin de patgenos.
Los NEUTRFILOS tambin tienen un papel importante en la patologa vascular, incluyendo en la aterosclerosis y la
trombosis.
Por lo tanto, los NEUTRFILOS pueden cooperar con las plaquetas y las clulas endoteliales para evitar la
diseminacin de patgenos a travs del tejido vascular pero tambin pueden promover la inflamacin vascular y
trombosis.

Autoinmunidad. En el lupus eritematoso sistmico (LES) - una enfermedad autoinmune multiorgnica caracterizada
por un firma de IFN y granulopoyesis , as como la funcin de clulas B y T anormal - la degradacin de las NETs
por la DNasa I, que se encuentra normalmente en el suero humano sano, se altera en un subconjunto (36,1%) de
los pacientes (recuadro 2).
Este defecto se correlaciona con niveles elevados de anticuerpos antinucleares (un sello del desarrollo de la
enfermedad), con la presencia de autoanticuerpos NET-especficos y con un desarrollo ms frecuente de la nefritis
lpica.
Por lo tanto, un defecto en el despeje del NET podra conducir a una fuente de autoantgenos y patrones
moleculares asociados a daos (tales como proteasas) que se sabe que desencadenan y promueven la
inflamacin.
En consecuencia, se demostr que el suero de pacientes con SLE contienen complejos inmunes formados por
autoanticuerpos especficos para ribonucleoprotenas, propio ADN y pptidos antimicrobianos (tales como
catelicidina pptido antimicrobiano (la forma no escindida de LL37) y los pptidos de NEUTRFILOS humanos
(HNPs; tambin conocido como defensinas neutroPhil)), y todos estos componentes estn asociados con las NETs.
Estos complejos inmunes bloquean la degradacin del ADN propio y promueven su captacin por pDCs a travs de
interacciones entre los autoanticuerpos y CD32 (tambin conocido como FcRIIB).
Tras la absorcin, el ADN propio desencadena la activacin TLR9 y la liberacin de IFN, que, a su vez, induce la
produccin adicional NET por los NEUTRFILOS.
En vasculitis de pequeos vasos (SVV), la presencia de anticuerpos anti-NEUTRFILOS citoplasmticos (ANCAs) es
una caracterstica de las patologas conocidas colectivamente como "vasculitis asociado a ANCA", incluyendo la
granulomatosis de Wegener, poliangetis microscpica y el sndrome de Churg-Strauss.
Curiosamente, las NETs son producidos por los "NEUTRFILOS estimulados por ANCA" y fueron encontrados en los
glomrulos y en el intersticio del rion en biopsias de pacientes con SVV, en los que pueden estar implicados en el
dao a los capilares glomerulares.
Adems, la produccin de NETs dio como resultado niveles elevados de los autoantgenos proteinasa 3 (tambin
conocido como mieloblastina) y mieloperoxidasa, que estn contenidos en las NETs, proporcionando as
autoantgenos adicionales para promover la respuesta autoinmune.

En el modelo de ratn transgnico K/BxN de artritis inflamatoria, se ha demostrado que el reclutamiento de

NEUTRFILOS en las articulaciones son promovidos por el lipido quimiotctico LTB4 a travs de su receptor
BLT1, ambos de los cuales se expresan por los NEUTRFILOS.
La activacin de NEUTRFILOS por complejos inmunes en las articulaciones promueve la produccin de IL-1, que
a su vez estimula las clulas sinoviales para producir quimiocinas, y esto amplifica el reclutamiento de
NEUTRFILOS en las articulaciones.

Adems, la activacin de NEUTRFILOS dependiente de CXCR2 y la consiguiente induccin de la

inflamacin se han demostrado en dos modelos de ratn de esclerosis mltiple.
Cncer. Las clulas inflamatorias son un componente esencial del microambiente tumoral y juegan un papel en la
progresin tumoral.
La infiltracin de NEUTRFILOS de los tumores generalmente no es prominente, con macrfagos asociados a
tumores (TAM) siendo un componente principal del infiltrado.
Sin embargo, cada vez hay mayor evidencia de la presencia, las caractersticas funcionales y la importancia de los
NEUTRFILOS asociados a tumores (TANS) pueden haber sido subestimado y por lo tanto necesitan una cuidadosa
reevaluacin.

Figura 5/ Tumor asociado a NEUTRFILOS.

Las quimiocinas CXC producidas por clulas tumorales y tumores asociados a macrfagos promueven la reclutamiento de NEUTRFILOS en
los tumores.
Los NEUTRFILOS pueden promover la inestabilidad gentica (posiblemente debido a la produccin de intermediarios reactivos de oxgeno
(ROI)) y estimular la angiognesis ( por la produccin de metaloproteinasa de matriz tipo 9 (MMP9) y factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF)).
Los NEUTRFILOS son inducidos por el factor transformante de crecimiento ( TGF ) para que adquiera un fenotipo N2 pro-tumoral y
polarizado (caracterizado por altos niveles de expresin de arginasa). En contraste, la inhibicin de TGF promueve la reprogramacin de los
NEUTRFILOS a un fenotipo N1.
Este est asociado a una mayor actividad citotxica, mayor capacidad de generar perxido de hidrgeno, mayor expresin de factor de
necrosis tumoral ( TNF) y molculas de adhesin intercelular 1 ( ICAM 1), y baja expresin de arginasa.
+
En presencia de NEUTRFILOS N1, aumenta la activacin de clulas T CD8 yestoresultaenunaactividadantitumoralefectiva.
Inmunoedicin: El proceso por el cual la interaccin de poblaciones heterogneas de clulas tumorales con el sistema inmune
genera variantes tumorales con reducida inmunogenicidad que pueden, por lo tanto, escapar las respuestas inmunes.
Angiognesis: el desarrollo de nuevos vasos sanguneos provenientes de vasos preexistentes. Es un proceso normal y vital en el
crecimiento y desarrollo, as como en la curacin de heridas y formacin de tejido granular. Es tambin un paso importante para el
crecimiento de tumores latentes.
Clulas supresoras derivadas de mieloides: una coleccin heterognea de clulas en diversos estadios del proceso de
diferenciacin de mielocitos y monocitos que tienen funciones inmunosupresoras. Incluyen monocitos bona fide y
NEUTRFILOS.
Las clulas tumorales producen de manera constitutiva muchas quimiocinas inflamatorias, incluyendo quimiocinas
CXC neutrfilo-atrayentes (fig. 5).
En efecto, la activacin de distintas clases de oncogenes resulta en la produccin de CXCL8 y otras quimiocinas
relacionadas.
La relacin entre la infiltracin de TAN y la prognosis en el cncer humano no se ha investigado sistemticamente,
aunque hay evidencias que sugieren un rol del TAN en la intensificacin del progreso de la enfermedad en tumores
humanos especficos.
Por ejemplo, el progreso de tumores inducidos por TNF en el cncer ovrico involucra clulas T 17, que fomentan
H
el reclutamiento de NEUTRFILOS.
En un estudio seminal, Hans Schreiber y colegas, encontraron que una reduccin de NEUTRFILOS resultaba en la
inhibicin del crecimiento de sarcomas.
Desde ese momento, el papel de los NEUTRFILOS en la promocin y progreso del cncer ha sido observada en
varios estudios.
Los mecanismos descritos en estos son diversos e incluyen :

la liberacin de factores de crecimiento almacenados en grnulos en los hepatocitos

y la produccin de oncostatina M.
Sorprendentemente, la elastasa
liberada de los grnulos primarios de NEUTRFILOS se lleva a unos
compartimientos endosmicos especficos de clulas epiteliales tumorales adyacentes. donde hidrolizar al
sustrato receptor de insulina 1*(IRS1).
IRS1 se liga a una subunidad de fosfoinositol- 3- kinasa ( PI3K) y bloquea su interaccin con el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
Por consiguiente, en este contexto, la elastasa derivada de NEUTRFILOS libera la actividad promotora de tumores
de la va PDGFR-PI3K.
Los IFN de tipo I tienen un rol crucial en el desarrollo de respuestas inmunes antitumorales.
En particular en la inmunoedicin en el cncer, y son usados para el tratamiento de diversos canceres.
En modelos de trasplante tumoral, se observ un aumento de la angiognesis y metstasis en ratones con
deficiencia de IFN, en comparacin con ratones control.
Curiosamente, el numero de TANs estaba incrementado en dichos ratones, y la merma de TANs redujo el
crecimiento tumoral.
Estos resultados sugieren que la reduccin de las funciones pro-tumorales de TAN es un importante componente
para la actividad anticancergena de IFN .

Los TAMs y TANs tambin son potentes inductores de angiognesis tumoral.

Las quimiocinas CXC neutrfilo-atrayentes estn presentes con frecuencia en tumores y promueven la
angiognesis.

En efecto, CXCL 1 ha demostrado in vivo poseer actividad angiognica mediada por el factor de
crecimiento endotelial vascular derivado de NEUTRFILOS (VEGF A).

En un modelo murino de cncer genticamente desarrollado (modelo ratn de RIP1- Tag2 de tumorigenesis en
islotes pancreticos), la expresin de metaloproteinasa de matriz de tipo 9 (MMP9) - que cataliza la angiognesis
tumoral mediante la induccin de la expresin de VEGF dentro del tejido neoplsico pancretico- fue encontrada
exclusivamente en NEUTRFILOS, y la disminucin del nmero de NEUTRFILOS inhibi el cambio angiogentico.
Adems, en un modelo de xenoingerto de tumor, G-CSF-induced neutrophil upregulation of BV8 *(Tambin
conocido como prokineticina 2) demostr la capacidad de promover la angiognesis tumoral.
El proceso de mielopoyesis se ve profundamente modificado durante la inflamacin y el cncer, y esto conlleva a
la aparicin de mielocitos maduros alterados y clulas supresoras derivadas de mieloides ( MDSCs).
En general, aunque un neutrfilo humano maduro no es un componente mayoritario de la actividad de las MDSCs,
un nmero aumentado de mielocitos maduros se ha evidenciado en casos de pacientes inmunodeprimidos con
carcinoma de clulas renales.
Adems, en melanomas humanos, la produccin de IL-10 por NEUTRFILOS inducidos por la protena srica
amiloide A1 (SAA1) se ha reportado como capaz de suprimir la proliferacin antgeno-especifica de clulas T CD8 + .
Sin embargo, el hallazgo de IL-10 producida por NEUTRFILOS humanos activados no pudo ser reproducido en
otros laboratorios (REF. 30 y M.A.C. and A.M, observaciones no publicadas) por lo que requiere mayor investigacin.
El cncer ha mostrado indicios de que los NEUTRFILOS pueden exhibir una considerable plasticidad en respta a
seales del ambiente (fig. 5).
En un modelo murino de adenocarcinoma mamario, la co-inyeccin de clulas cancerosas junto con NEUTRFILOS
de ratas afectadas por tumores, ms no con NEUTRFILOS de ratas normales, se incremento marcadamente la
metstasis.
Este descubrimiento sugiere que el microambiente tumoral moldea profundamente el estatus funcional de los
NEUTRFILOS, un hecho confirmado por reportes recientes.
TGF acta como :

promotor o supresor de la iniciacin de tumores,

progresin y metstasis, dependiendo del contexto y el estadio en el que se encuentre dicho tumor,

es tambin un regulador de las funciones de los NEUTRFILOS.

En adenocarcinomas pulmonares y modelos de mesotelioma, la inhibicin de TGF aumenta la infiltracin de TAN,
as como su perfil tumoral citotoxico e inmunoestimulador (esto es, una mayor expresin de TNF, CCL3 y ICAM1 y
una menor expresin de arginasa 1) .
Curiosamente, en animales con tumores, una disminucin del nmero de NEUTRFILOS (incuyendo TANs) condujo
a un incremento en la activacin de clulas T CD8 + , mientras que, siguiendo la inhibicin de TGF la disminucin
del nmero de NEUTRFILOS tuvo el efecto contrario.
Entonces, de manera parecida a lo que ocurre con macrfagos M1 y M2, los NEUTRFILOS se han propuesto
como diferenciados en fenotipos N1 y N2.
El TGF promueve la diferenciacin de TANs en el fenotipo pro-tumoral N2, mientras que la inhibicin de TGF los
conduce a un fenotipo N2 de propiedades anti-tumorales.
Entonces, estos resultados demuestran que el bloqueo de TGF en tumores desata una respuesta inmunitaria
+
dependiente de clulas T CD8 , que involucra la activacin de NEUTRFILOS con propiedades antitumorales.

Como corresponde, estudios recientes demuestran que los NEUTRFILOS pueden ejercer actividades
antitumorales in vitro e in vivo.
Entonces, como los macrfagos, los NEUTRFILOS pueden tener efectos opuestos en el crecimiento de tumores
segn las seales del ambiente ( como TGF).
Conclusiones y perspectivas:
Los NEUTRFILOS han surgido como un importante componente en los circuitos reguladores y efectores del
sistema inmune innato y adaptativo.
En contraste con la perspectiva tradicional de estas clulas como efectores de corta vida, la evidencia ahora indica
que tienen diversas funciones.
Al responder a seales derivadas del tejido y de clulas inmunes y al diferenciarse, los NEUTRFILOS se asemejan
a los macrfagos.
Los NEUTRFILOS se someten a interacciones bidireccionales con diferentes componentes tanto del sistema
inmune innato como del adaptativo, y pueden de manera diferente influenciar en la respuesta dependiendo del
contexto.
Estudios recientes tambin nos han provisto de nuevas percepciones de la funcin efectora de los NEUTRFILOS.
Estos gladiadores de la respuesta inmune innata pueden lanzar NETs venenos y producir componentes del arma
humoral de la respuesta inmune innata.
Estas nuevas perspectivas tambin evocan nuevas preguntas.

Estas incgnitas incluyen el grado de plasticidad y diversidad de los NEUTRFILOS, la base molecular de esta
plasticidad, y su relevancia en la activacin, expresin y regulacin de las respuestas inmunitarias adaptativas.
Se necesitan mejores herramientas (tanto basadas en gentica y en anticuerpos) para diseccionar la funcin de los
NEUTRFILOS in vivo.
Las nuevas perspectivas propuestas gracias a descubrimientos recientes llaman a una reevaluacin del rol de los
NEUTRFILOS en las patologas humanas, especialmente el cncer.
Finalmente, es tiempo de reconsiderar a los NEUTRFILOS como un blanco valioso para el tratamiento de
patologas inflamatorias y el cncer.