Control de Peso en

la
diabetes tipo 2: Enfoques
actuales y emergentes de
Tratamiento
Diabetes Care 2015;38:11611172 | DOI: 10.2337/dc14-1630

Luc Van Gaal y Andr Scheen

Abstracto
La diabetes es una creciente preocupacin mundial de la salud, como es la
obesidad. La diabetes y la obesidad estn intrnsecamente ligados: la
obesidad aumenta el riesgo de diabetes y tambin contribuye a la
progresin de la enfermedad y la enfermedad cardiovascular. Aunque los
beneficios de la prdida de peso en la prevencin de la diabetes y como un
componente crtico de la gestin de la enfermedad estn bien establecidos,
la reduccin de peso sigue siendo un reto para las personas con diabetes
tipo 2 debido a una serie de factores metablicos y psicolgicos. Para
muchos pacientes, la intervencin de estilo de vida no es suficiente para
lograr la prdida de peso, y las opciones alternativas, como la
farmacoterapia, deben tenerse en cuenta. Sin embargo, muchos de los
medicamentos tradicionales hipoglucemiantes pueden provocar aumento de
peso. Este artculo se centra en el potencial de las estrategias
farmacolgicas disponibles actualmente y en los enfoques emergentes en el
desarrollo para apoyar los objetivos de glucemia y de prdida de peso de las
personas con diabetes tipo 2. Se consideran dos tipos de farmacoterapia:
los desarrollados principalmente para el control de glucosa en sangre que
tiene un efecto favorable sobre el peso corporal y los desarrollados
principalmente para inducir la prdida de peso que tiene un efecto favorable
sobre el control de la glucosa en sangre. Por ltimo, se analiza el potencial
de las terapias de combinacin para el tratamiento de pacientes obesos con
diabetes tipo 2.
Introduccin

La obesidad y la diabetes estn ntimamente relacionados (1). Obesidad, en

particular la obesidad abdominal, es un motor importante en el desarrollo de
la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (2), con la creciente
prevalencia de la obesidad reflejado por el aumento de la prevalencia de la
diabetes (3). Adems, la obesidad y el sobrepeso estn asociados con
mltiples comorbilidades (4). La reduccin de peso, por lo tanto, es un
objetivo teraputico clave tanto en la prevencin y manejo de la diabetes
tipo 2 (5).
La reduccin de peso con una intervencin intensiva de estilo de vida
(ILI) ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en un 58% (6). Para

las personas con diabetes, los estudios (mirar hacia adelante [Accin por la
Salud de la Diabetes], N = 5145) han demostrado que una prdida de 5.10%
del peso corporal puede mejorar la condicin fsica, reducir la
HbA 1c niveles, mejorar los factores de riesgo de la enfermedad
cardiovascular (ECV), y el uso de disminucin de medicamentos de la
diabetes, la hipertensin e hipolipemiantes (7, 8). Los beneficios adicionales
de la prdida de peso incluyen la reduccin de los sntomas de la depresin
y la condonacin o reduccin de la gravedad de la apnea obstructiva del
sueo (9, 10). Mayores mejoras clnicas se observan con mayor prdida de
peso (8).
Las directrices recomiendan modificaciones de estilo de vida como el
fundamento de la prdida de peso. Aunque ILI produce prdida de peso
clnicamente beneficiosa para muchos pacientes, la realidad es que ILI es
difcil de lograr y mantener en el largo plazo para la mayora de los
pacientes. Incluso en un entorno de ensayo clnico ptimo, como mirar hacia
el futuro, un tercio de todos los pacientes fueron incapaces de lograr la
prdida de peso de al menos un 5% despus de 1 ao (11). La mayora de
los individuos con diabetes tienden a perder de peso durante un perodo de
4-6 meses, y perder 4-10% de su peso de lnea de base antes de
experimentar una meseta en la prdida de peso, generalmente seguida de
una recuperacin del peso (12). En mirar hacia el futuro, la mitad de todos
los pacientes que perdieron el 5% de su peso corporal despus de 1 ao de
ILI recuper parte o la totalidad de su prdida de peso inicial por ao
8 (11). La prdida de peso a largo plazo sigue siendo difcil de alcanzar para
muchos pacientes, y las opciones alternativas, como la farmacoterapia, se
debe considerar para los pacientes que no pueden perder peso con la
modificacin del estilo de vida solo.
Muchos agentes hipoglucemiantes convencionales comnmente resultan en
el aumento de peso (13, 14). Adems de los agentes hipoglucemiantes,
algunos medicamentos antipsicticos utilizados para tratar los trastornos
psiquitricos comrbidos y derivados antiepilpticos drogas utilizadas para
tratar la neuropata diabtica puede conducir al aumento de peso (15, 16).
Factores metablico, psicolgico y de comportamiento tambin afectan a la
capacidad de las personas con diabetes para perder peso (17, 18). Adems,
el control homeosttico de peso corporal est regulado por un sistema
neurohormonal complejo que implica un bucle de retroalimentacin entre el
cerebro y los tejidos perifricos, y perturbaciones a este sistema afecta el
peso (19). La prdida de peso inducida por la dieta aumenta las hormonas
orexigenicas grelina y inhibidor gstrico
/ polipetido insulinotrpico
dependiente de glucosa (GIP) y disminuye las hormonas anorexgenicas
leptina, pptido YY (PYY), colecistoquinina (CCK), la amilina, y pptido
similar al glucagn 1 (GLP- 1) (20, 21). Un mejor control de la glucemia
disminuye glucosuria, que perjudiquen la prdida de peso. Los cambios
funcionales en el cerebro tambin afectan el control emocional y cognitivo
relacionado con la ingesta de alimentos (22). Estos factores hacen que la

prdida de peso sostenida puede ser an ms difcil de conseguir para las

personas con sobrepeso y obesos con diabetes.
Aunque la mejora del control de la glucosa sigue siendo el objetivo principal
en el tratamiento farmacolgico de la diabetes tipo 2, la evitacin de la
ganancia de peso inducida farmacolgicamente tambin debe ser
considerado como un objetivo clnicamente importante (23). Directrices
recomienda bajar HbA 1c a 6.5% (48 mmol / mol) o 7.0% (53 mmol /
mol), que a menudo requiere la escala de insulina o el uso de terapias de
combinacin para lograr este objetivo (5). Al considerar las terapias de
combinacin, los mdicos deben ser conscientes de la ganancia de peso que
se asocia a menudo con medicamentos para la diabetes.
El enfoque de este artculo de revisin es discutir las posibilidades de
tratamientos farmacolgicos-los disponibles en la actualidad y aquellas en
cualquiera tarde- o en fase inicial de desarrollo para apoyar los objetivos
glucmicos y prdida de peso de las personas con diabetes. Aunque
reconocemos que la ciruga baritrica puede ofrecer una solucin de
tratamiento potencial para algunos pacientes (1), este tema no ser
considerado en la presente revisin.

Ganancia de peso con las terapias convencionales

Muchos agentes farmacolgicos utilizados en el tratamiento de la diabetes

contribuyen directamente al aumento de peso a travs de sus mecanismos
reductores de la glucosa (Tabla 1) (13, 14). La disminucin resultante en los
niveles de glucosa en la sangre se corresponde con una disminucin de la
glucosuria, un factor importante que contribuye a la ganancia de peso
observada en pacientes tratados con agentes antihiperglucmicos
convencionales. El tratamiento con ciertas clases de terapias y varias
caractersticas basales de los pacientes son predictivos de la ganancia de
peso (Tabla 2) (24).

Tabla 1. Antidiabticos terapias asociadas con el aumento de peso

Clase de Drogas
La
insulina *(25, 27, 2
8,30, 32)

Mecanismo de accin
Regula el metabolismo de la
glucosa
Disminuye la glucosa en
sangre, facilitando la captacin
de glucosa perifrica,

Cmo mecanismo de
accin conduce al
aumento de peso
Causas hipoglucemia, un potente
estmulo para alimentar
El riesgo percibido de la
hipoglucemia puede conducir a
comer en exceso compensatorio

principalmente por el msculo

esqueltico y la grasa
Inhibe la produccin de
glucosa heptica
Inhibe la liplisis

Control de la glucemia invierte el

balance energtico negativo de
glucosuria
La insulina es una hormona
anablica y puede dar lugar a
cambios en el metabolismo que
fomenten el aumento de peso

Inhibe la protelisis
Mejora la sntesis de protenas
Control de la glucemia invierte el
Sulfonilurea(24, 32) Estimula la liberacin de
insulina por las clulas beta
balance energtico negativo de
pancreticas
glucosuria
Tambin puede tener efectos
Causas hipoglucemia, un potente
extrapancreticos leves, tales
estmulo para alimentar
como el aumento de la
sensibilidad de los tejidos
perifricos a la insulina
Disminuye la resistencia a la
Aumenta la diferenciacin de los
TZD (32 -35)
insulina en la periferia y en el
adipocitos
hgado
Mejora el control de la glucemia
redistribuye la grasa (menos
Aumenta el volumen plasmtico
visceral, ms subcutneo)
* La mayora de las insulinas estn asociados con el aumento de peso; sin embargo, la
insulina detemir se ha demostrado que tienen un efecto de aumento de peso reducido
en comparacin con otras insulinas (111).

Aumentos sustanciales en peso se han observado en pacientes tratados con

insulina (24).Los mecanismos responsables de la ganancia de peso
inducida por la insulina son variadas, complejas y parcialmente
desconocida. La administracin subcutnea de insulina no pasa por
sensores hepticos y conduce a niveles fisiolgicamente anormales de la
exposicin a la insulina en los tejidos perifricos, que pueden afectar a la
regulacin homeosttica de peso corporal (25). Un estudio comparativo
mostr que la administracin subcutnea de insulina conduce a una mayor
ganancia de peso que la administracin intraperitoneal (26). La
investigacin preclnica ha demostrado que la insulina tiene un papel en el
sistema nervioso central, donde regula seales de saciedad y suprime el
apetito, y se sugiere que estas funciones puede verse afectada en la
diabetes tipo 2(27). Hipoglucemia inducida por la insulina es un factor an
ms; hipoglucemia leve en ratas estimula el apetito y conduce al aumento
del consumo de caloras (28). Algunos pacientes participan en comer en
exceso de compensacin debido a su temor a la hipoglucemia (29). Los
datos preclnicos indican que la insulina inhibe la liplisis y promueve la
lipognesis (30). En general, la insulina tiene efectos limitados sobre la tasa
metablica en reposo, y es poco probable que la mejora de la glucosa
inducida por insulina afecte el peso a travs de cambios en el gasto
energtico basal (31).

Tabla 2. Predictores de la ganancia de peso *

Caracterstica basal del

paciente predictiva de
aumento de peso
Edad

Etnia
Estado fumador

Lnea de base de HbA 1c

Resultado
Los pacientes 65 aos son ms
propensos a ganar peso
Los pacientes> 65 aos son ms
propensos a perder peso
Los caucsicos son ms propensos a
ganar peso
Los fumadores actuales son ms
propensos a ganar peso
Los pacientes con HbA 1c> 7,2% (55
mmol / mol) son ms propensos a ganar
peso

Los pacientes con HbA 1c 7.2% (55

mmol / mol) son ms propensos a perder
peso
* Basado en los resultados de van Dieren et al. (24).

Las sulfonilureas son secretagogos de insulina que conducen al aumento

de peso mnimo, en comparacin con la insulina, a travs de muchos de los
mismos mecanismos que se producen con el uso de insulina (24). La
secrecin de insulina despus de la administracin de sulfonilurea tiene una
duracin de varias horas (32), lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia y
puede entonces hacer que los pacientes participen en comer en exceso
compensatorio. Reduccin de la glucosuria es otro mecanismo potencial
para el aumento de peso con sulfonilureas. Menos efectos significativos de
aumento de peso se han demostrado con meglitinidas-otra clase de
secretagogs -presumiblemente de insulina debido a su corta duracin de
accin y asociado menor riesgo de hipoglucemia.
Las tiazolidinedionas (TZD) mejorar la captacin de glucosa por los
tejidos perifricos a travs de la activacin del receptor- activado por la
proliferacin de peroxisomas (PPAR-) (33). La activacin de PPAR-
promueve,la diferenciacin de preadipocitos en adipocitos maduros ms
pequeos. Aunque estos adipocitos ms pequeas son ms sensibles a la
insulina, la activacin de PPAR- desencadena un aumento en la secrecin

de adiponectina de estas clulas, que tambin pueden contribuir a los

efectos sensibilizantes a la insulina de TZD. Los aumentos en el apetito y la
retencin de agua tambin pueden ser factores que contribuyen al aumento
de peso TZD-asociado (34).Aunque TZD pueden conducir a un aumento de
la masa grasa, hay un cambio de la distribucin de la grasa de visceral a los
depsitos adiposo subcutneo, que puede contribuir a la mejora heptica y
la sensibilidad del tejido a la insulina observada perifrica con el tratamiento
TZD (35).
Entre los agentes tradicionales hipoglucemiantes, la metformina es el nico
agente que puede considerarse neutral peso (Tabla 3) y puede incluso dar
lugar a la prdida de peso mnimo (24). El efecto favorable sobre la
observada con el uso de metformina de peso puede ser debido a su
capacidad para reducir la ingesta de energa (31).

Tabla 3. Antidiabticos terapias que son de peso muerto o tienen potencial para bajar
de peso

Cmo mecanismo de accin lleva a

la prdida de peso / neutralidad de
peso

Clase de Drogas

Mecanismo de accin

a-glucosidasa
inhibidores(32)

La prdida de peso debido a la

inhibe reversiblemente la enzimas inhibicin
de
la
digestin
de
hidrolasas intestinal -glucsido unidas carbohidratos y retrasa el vaciado
a la membrana
gstrico a travs de GLP-1
retrasa la absorcin de glucosa
Aumenta la secrecin de GLP-1
Induce la saciedad

Mimticos
Amylin (32,68)

Retarda el vaciamiento gstrico

Prdida de peso debido al aumento de

la saciedad y disminucin de la ingesta
calrica

Disminuye la produccin de glucosa

heptica mediante la supresin de la
secrecin posprandial de glucagn

Las
biguanidas
/ Disminuye la produccin de glucosa
metformina(31, 32)
heptica
Puede tener un efecto anorexgeno
Disminuye la produccin de glucosa

 Disminuye la absorcin intestinal de la

glucosa
Mejora la sensibilidad a la insulina
mediante el aumento de la captacin de
glucosa perifrica y la utilizacin
Se liga y activa la humana GLP-1R

Agonistas
1R(98)

de

La prdida de peso debido a la

inhibicin del vaciado gstrico

Aumenta la secrecin de insulina

dependiente de la glucosa por la clula Disminucin de la ingestin de caloras
a travs del sistema nervioso central
GLP- pancretica
Aumenta la cAMP intracelular que
conduce a la liberacin de insulina en
presencia de concentraciones elevadas
de glucosa
Reduccin de la secrecin de cido
Aumenta la saciedad
Aumenta y prolonga los niveles de
incretinas activas

4
DPP- Aumenta la liberacin de insulina y
inhibidores(98)
reduce los niveles de glucagn en la Ligera reduccin en la ingesta de
circulacin de una manera dependiente caloras para compensar la reduccin en
de la glucosa
la glucosuria
Inhibidores
SGLT2(55)

Se une a los receptores de SGLT2 y La prdida de caloras debido al

previene la reabsorcin de la glucosa aumento de la excrecin renal de
de filtrada
glucosa
Reduce el umbral renal para la glucosa
Aumenta la excrecin de glucosa renal

Antidiabtico terapias con potencial para bajar de peso

La posibilidad de dirigir mal control glucmico y el sobrepeso / obesidad

representa al mismo tiempo el enfoque ideal para la gestin de la diabetes
tipo 2 (23). Varias terapias prometedoras en esta rea (Tabla 3), el ms
prometedor de los cuales se consideran a continuacin.

Agonistas del receptor GLP-1

GLP-1 es una hormona peptdica endgena producida en el intestino en

respuesta a la absorcin de nutrientes. La accin insulinotrpica de GLP-1 es
dependiente de glucosa(36), que significa que su actividad no debe estar
asociado con la hipoglucemia. GLP-1 ejerce sus efectos a travs de la unin
al receptor de GLP-1 (GLP-1R), que se expresa en las clulas beta
pancreticas (37). / GLP-1R aumentos de sealizacin de GLP-1 -celular
sensibilidad a la glucosa y suprime la secrecin de glucagn de las clulas

pancreticasalfa-(38, 39). Adems, el GLP-1 ejerce efectos pancreticas

adicionales, tales como la reduccin de la produccin heptica de glucosa y
la inhibicin del vaciado gstrico (39).GLP-1 accin en el hipotlamo
promueve la saciedad (40). Debido a que GLP-1 nativo se inactiva
rpidamente in vivo, los agonistas de GLP-1R se desarrollaron que imitan las
acciones de GLP-1 in vivo, pero son resistentes a la degradacin enzimtica
y la inactivacin por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (41). Agonistas de
GLP-1R ejercen diversas acciones sobre los tejidos de mltiples destinatarios
y conducen a una reduccin de la glucosa en la sangre y en el peso
corporal (42, 43).
La exenatida y liraglutida fueron los dos primeros agonistas de GLP-1R
disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En un meta-anlisis de
ensayos controlados aleatorios (ECA) con exenatida dos veces al da y una
vez por semana (duracin del ensayo de 12-52 semanas), la reduccin
general de la HbA 1c respecto al valor basal fue -1,1% (43). Sin embargo,
los mdicos deben tener en cuenta los resultados de los estudios de las
poblaciones siempre que sea posible por intencin de tratar, debido a que
las respuestas de prdida de peso para el tratamiento pueden diferir en
comparacin con las poblaciones que completaron (44). La formulacin de
liberacin prolongada una vez por semana de exenatida ha demostrado
consistentemente propiedades para bajar de peso a travs de mltiples
ensayos clnicos (45, 46), mostrando una prdida de peso media de -2.67 kg
frente a frmacos de comparacin (es decir, la exenatida dos veces al da, la
insulina, la liraglutida , pioglitazona) (43). Los efectos secundarios
gastrointestinales, como nuseas y vmitos, aunque rara, se produjeron
como los eventos adversos ms comnmente reportados (AA), y la mayora
de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada y
transitoria (46). La prdida de peso observada con exenatida una vez por
semana
era
independiente
de
estos
acontecimientos
adversos
gastrointestinales. Debido a que la exenatida estimula la secrecin de
insulina de una manera dependiente de la glucosa, haba una ocurrencia
limitado de hipoglucemia mayor y menor entre los ensayos clnicos (46). La
liraglutida (1,8 mg una vez al da) de manera similar se ha demostrado para
reducir la HbA 1c(-1,18%) y peso (-3.24 kg) desde el inicio a las 26
semanas (47, 48). La liraglutida (1,8 mg una vez al da) es generalmente
bien tolerado, y la inform con mayor frecuencia acontecimientos adversos
fueron gastrointestinales (48). En un estudio de 26 semanas de liraglutida
(1,8 mg una vez al da) en comparacin con exenatida (10 mg bid), EA
gastrointestinales resueltos con mayor rapidez y menos casos de menor
hipoglucemia fueron vistos en el brazo de tratamiento liraglutida (25,5%)
que en el grupo de exenatida (33,6%) (48). Los episodios de hipoglucemia
leve se cree que se debe principalmente a los medicamentos concomitantes
utilizados (sulfonilureas).
La liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se ha investigado en combinacin con
insulina,
metformina,
sulfonilurea, metformina ms rosiglitazona,

glimepirida o metformina ms(49). Reducciones significativas en la

HbA 1c se observaron ms de la lnea de base dentro de 8 semanas de
tratamiento con la terapia de combinacin de liraglutida (ms metformina,
glimepirida o metformina ms rosiglitazona; P <0,0001 para todas las
combinaciones) y se mantuvieron hasta la semana 26 (50). La adicin de
liraglutida a metformina o metformina ms rosiglitazona llevado a
reducciones de peso, pero ms el tratamiento con liraglutida sulfonilurea
era neutral peso. Al igual que con la monoterapia, la mayora de los
acontecimientos adversos con el tratamiento combinado liraglutida fueron
de naturaleza gastrointestinal (51). Major hipoglucemia slo se inform
cuando se utiliz liraglutida en combinacin con una sulfonilurea. Del mismo
modo, la exenatida una vez por semana se ha estudiado en combinacin
con otros agentes antihiperglucmicos con duraciones de 24-30 semanas de
estudio (52). En combinacin con metformina, metformina ms sulfonilurea,
sulfonilurea con o sin TZD o metformina ms TZD, el tratamiento con
exenatida semanal conducido a mejoras significativas de la lnea base en
HbA 1c niveles y el peso corporal con todas las combinaciones. Los eventos
adversos ms comunes fueron hipoglucemia, nuseas, diarrea y
nasofaringitis; Sin embargo, la hipoglucemia fue mucho menor en los
pacientes no en la terapia de sulfonilurea concomitante.
Aunque los agonistas de GLP-1R son generalmente seguro y tolerable, los
informes posteriores a la comercializacin de la pancreatitis aguda con el
uso de agonistas de GLP-1R han dado lugar a pancreatitis ser una lista bajo
las advertencias y precauciones de exenatida (dos veces al da y una vez
por semana) y liraglutida EE.UU. informacin de prescripcin ( 53) y la Food
and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA), a pesar de una declaracin de posicin tranquilizadora, continan
investigando esta seal de seguridad (54). La evidencia actual con respecto
a un posible vnculo entre la pancreatitis y GLP-1R terapias agonistas ha
sido contradictorios, y en gran escala, estudios prospectivos en curso se
espera abordar preguntas en torno a una posible asociacin.
Aunque exenatida y liraglutida son los agonistas de GLP-1R establecidos en
los EE.UU. y Europa, lixisenatide y albiglutida han sido aprobados en Europa,
y albiglutida y dulaglutide en los agonistas de los Estados Unidos Otros GLP1R, tales como formulaciones de liberacin prolongada exenatida
semaglutide y adicionales ( es decir, las formulaciones de una vez al mes y
una vez al ao) estn en fase de desarrollo clnico(53). Datos de los ensayos
clnicos muestran que estas terapias proporcionan reducciones de la
HbA 1c niveles y el peso corporal en personas con diabetes tipo 2.

Inhibidores Cotransportador 2 sodio-glucosa

Otra nueva clase de antidiabticos terapias que muestran potencial para la

prdida de peso (aunque no estn indicados para la prdida de peso per se)
son el cotransportador de sodio-glucosa (SGLT2 inhibidores 2) (55). En las
personas con diabetes tipo 2, la expresin de SGLT2 se incrementa en las
clulas tubulares proximales renales, lo que aumenta la reabsorcin de
glucosa renal, que en ltima instancia agrava la hiperglucemia. Inhibidores
de SGLT2 reducir la glucosa en la sangre principalmente mediante el
aumento de glucosuria, aunque los mecanismos indirectos tambin se han
reportado (23, 55).
Un metaanlisis de 10 ECA mostr que dapagliflozina (1-50 mg por da) se
asoci con una reduccin en la lnea de base HbA 1c de -0,53% en los
pacientes con diabetes tipo 2 (56).En todos los estudios, la monoterapia con
dapagliflozina redujo significativamente la HbA 1c en comparacin con el
placebo (P <0,01). Terapia Dapagliflozina se asoci con una reduccin de
-1,63-kg en el peso corporal y tuvo un perfil de peso favorable en
comparacin con el placebo y metformina. Inducida dapagliflozina peso
corporal se ha demostrado que se producen a travs de reducciones en la
masa grasa, la grasa visceral y la grasa subcutnea (57, 58). Aunque la
monoterapia dapagliflozina no condujo a la hipoglucemia, la incidencia de
episodios de hipoglucemia aumenta cuando dapagliflozina se combin con
sulfonilureas y la insulina (56). Dapagliflozina tambin se asoci con un
mayor riesgo de infecciones del tracto urinario y genital leves en
comparacin con el placebo.
Mltiples estudios han demostrado que canaglifozina (100 y 300 mg una vez
al da) el tratamiento result en significativos de HbA 1c reducciones en
comparacin con placebo o comparador activo (55). Despus de 26
semanas, canaglifozina (100 y 300 mg una vez al da) redujo la HbA 1c los
niveles,
desde
la
lnea
de
base
de
-0,77%
y
-1,03%,
respectivamente (59). Canaglifozina
tiene
reducciones
demostradas
relacionados con la dosis en el peso corporal basal: -2,2% y -3,3% despus
de 26 semanas y -3,3% y -4,4% despus de 52 semanas de 100 y 300 mg,
respectivamente, en las personas con diabetes(59, 60) . Canaglifozina (50300 mg) tambin se ha informado que tienen efectos beneficiosos de peso
en personas con sobrepeso u obesas sin diabetes (61). En general, la
incidencia de hipoglucemia despus de 26 semanas con canaglifozina (100
y 300 mg) fue baja (~ 3%) y similar a la incidencia con
placebo (59), excepto en los pacientes en el fondo sulfonilurea (62). La
incidencia de las infecciones micticas genitales leves e infecciones del
tracto urinario (ITU) fue mayor con el tratamiento canaglifozina que con
placebo(59).
Adems de su efecto de reducir HbA 1c y el peso corporal, dapagliflozina y
canaglifozina mostraron efectos beneficiosos sobre la presin arterial en
personas con diabetes tipo 2(55). Estos efectos pueden deberse a un
aumento de la glucosa y la excrecin de sodio en la orina con inhibidores de

SGLT2 (23). Aunque el aumento de la excrecin de glucosa contribuye a la

prdida de peso observada con el tratamiento con inhibidor de SGLT2, la
reduccin de peso es a menudo limitada a <4 kg, incluso despus de 52
semanas de tratamiento (55). Esta atenuacin de la prdida de peso puede
ocurrir debido a SGLT2 glucosuria inducida inhibidor se acompaa de
hiperfagia compensatoria, como se ha demostrado en estudios con
animales (63) y sugerido por estudios en humanos (64, 65).
Al igual que con la monoterapia, inhibidores de SGLT2 combinarse con otros
agentes antihiperglucmicos (es decir, la metformina, insulina, sulfonilurea,
TZD) se han encontrado para reducir HbA 1c (dapagliflozina [1 a 50 mg]:
-0,73%; canaglifozina [de 50-300 mg]: -0,97%) y el peso corporal (en
general: -0,59 kg) (55, 66). Cuando se usa en terapia de combinacin,
dapagliflozina y canaglifozina se asociaron con un aumento del riesgo de
infecciones del tracto genital, mientras que dapagliflozina tambin se asoci
con un modesto aumento del riesgo de infeccin del tracto urinario. Sin
embargo, el nmero de episodios de hipoglucemia experimentados por los
pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 no difiri del placebo.
Empagliflozin fue aprobado en 2014 por la FDA y la EMA para mejorar el
control glucmico en adultos con diabetes tipo 2, y los efectos beneficiosos
sobre la HbA 1c y el peso se han observado con empagliflozin como
monoterapia o terapia combinada (55).Un meta-anlisis de 10 ECA encontr
que significa cambios en la HbA 1c fueron -0,62% para empagliflozin (10
mg) y -0,66% para empagliflozin (25 mg) en comparacin con
placebo (67). La incidencia de hipoglucemia con el tratamiento
empagliflozin fue similar a placebo. Cambio de peso medio desde el inicio
fue -1.85 y -1.84 kg, con 10 y 25 mg empagliflozin dosis, respectivamente,
en comparacin con el placebo. Aunque no se observ un aumento en la
incidencia de infecciones del tracto urinario, el riesgo de infeccin del tracto
genital se increment con empagliflozin versus placebo.
Inhibidores de SGLT2 adicionales, tales como ipragliflozin (aprobado en
Japn) y tofogliflozin, estn en desarrollo clnico (55). Datos de los estudios
iniciales han demostrado reducciones en HbA 1c los niveles y en el peso
corporal en personas con diabetes.

Pramlintida

Pramlintide acetato es un anlogo sinttico de la amilina humana que se ha

demostrado para reducir la HbA 1c y el peso corporal en pacientes con
diabetes (68). Est indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en los
EE.UU., pero no est disponible en Europa. Un meta-anlisis mostr que en
los pacientes con diabetes tipo 2, pramlintida se asocia con una reduccin

pequea pero significativa en la HbA 1c (-0,33%, P = 0,0004) que es

consistente con el tiempo (-0,3 a -0,42%; 12 semanas 52) (69). Pramlintide
se asoci con una reduccin significativa en el peso de la lnea de base en
comparacin con el control (-2.57 kg, P <0.00001), aunque hubo cierta
heterogeneidad en los datos de prdida de peso entre los
estudios. Pramlintida se asoci con una mayor incidencia de leve a
moderada, principalmente transitoria, nuseas que el control. Algunos
estudios han informado de la incidencia de hipoglucemia (leve a moderada)
a ser mayor con pramlintida versus placebo, mientras que otros han
informado a la inversa (69).

Antiobesidad Farmacoterapias
Aunque varios agentes antiobesidad han sido retirados del mercado por
razones de seguridad, cinco estn ahora disponibles en los EE.UU., el
orlistat, Lorcaserin, fentermina, ms topiramato, naltrexona ms bupropin
(NB) y liraglutida (3,0 mg)(Tabla 4) para la crnica est disponible
actualmente en Europa, con liraglutida (3,0 mg) y NB haber recibido
recientemente un dictamen favorable del Comit de Medicamentos de Uso
Humano gestin y el peso de un (orlistat). Estos tratamientos
farmacolgicos se han demostrado para ayudar a las personas con diabetes
tipo 2 a alcanzar sus objetivos de prdida de peso y proporcionarles una
HbA 1c beneficio -Reducir (70 - 73).
Tabla 4
Terapias contra la obesidad actualmente aprobados para el control de peso
crnica
Cmo mecanismo de
accin lleva a la prdida
Drogas
Mecanismo de accin
de peso
Inhibe gastrointestinales y Previene la absorcin de
Orlistat (75 - 77)
pancreticas lipasas
grasas en la dieta
estimula selectivamente
Promueve la sensacin de
Lorcaserin (71)
5HT2C
saciedad y regula el apetito
fentermina acta sobre el
hipotlamo para estimular la
liberacin de norepinefrina
de las glndulas
Promueve la sensacin de
suprarrenales
saciedad y regula el apetito
Fentermina, ms
topiramato (80, 84)
Los mecanismos precisos
Topiramato acta sobre
por los cuales la fentermina,
mltiples dianas celulares
ms topiramato prdida de
como un agente
peso producto es
antiepilptico
desconocido
La naltrexona de liberacin Aumenta los niveles de
sostenida ms bupropin
dopamina y la actividad
de liberacin
neuronal POMC
Suprime el apetito
sostenida (73, 86)
Bloquea los receptores
Aumenta la secrecin de
opioides en neuronas POMC,
evitando la inhibicin por

melanocortinas, que median

los efectos anorexgenos y

Drogas

Mecanismo de accin
retroalimentacin de estas
neuronas y ms creciente
actividad POMC
Se liga y activa la humana
GLP-1R

Aumenta la secrecin de
insulina dependiente de la
glucosa por la clula
pancretica
La liraglutida (3,0 mg) (98) Aumenta la cAMP
intracelular que conduce a la
liberacin de insulina en
presencia de
concentraciones elevadas de
glucosa

Cmo mecanismo de
accin lleva a la prdida
de peso
regulan el balance
energtico
La prdida de peso debido
a la inhibicin del vaciado
gstrico
Disminuye la ingesta de
caloras a travs del sistema
nervioso central

Reduce la secrecin de
cido

Aumenta la saciedad

Orlistat

Orlistat est indicado para la gestin de la obesidad, incluyendo prdida de

peso y mantenimiento de peso, cuando se utiliza junto con una dieta
reducida en caloras, y la reduccin del riesgo de la recuperacin de peso
despus de la prdida de peso antes (74).Orlistat funciones como un agente
antiobesidad mediante la inhibicin de las lipasas gastrointestinales, lo que
reduce la absorcin de grasas en la dieta (75). En un estudio de 4 aos de
los pacientes obesos sin diabetes, orlistat (120 mg tres veces al da) ms el
estilo de vida los cambios producidos prdida de peso moderada (-5,8 kg
desde el inicio vs. -3.0 kg de lnea de base con el estilo de vida cambia por
s solo) y dio lugar a una mayor reduccin de la incidencia de la diabetes
tipo 2 sobre el estilo de vida cambia solo (6,2% vs. 9,0%, una reduccin
-37,3%; P = 0,0032) (76).
Orlistat tambin proporciona beneficios para bajar de peso en los pacientes
con diabetes.Despus de 52 semanas de tratamiento con orlistat (120 mg
tres veces al da) en combinacin con una dieta reducida en caloras y un
programa de control de peso, los pacientes obesos con diabetes tipo 2
consiguen reduccin -5,0% en peso respecto al valor basal en comparacin
con -1,8% con placebo (P <0.0001 ) y -1,1% HbA 1c reduccin frente a
-0,2% con placebo (P <0,0001) (70). El anlisis retrospectivo de siete
estudios de orlistat (120 mg tres veces al da) confirm que los pacientes
tratados con orlistat tenan significativamente una mayor disminucin en el

peso corporal que el grupo placebo (-3.77 vs. -1.42 kg, P <0,0001) y media
mayor disminucin de la HbA 1c de placebo (-0,74% frente a
-0,31%, P <0,0001) (77). Para los pacientes con prdida de peso mnimo
(<1% del peso corporal inicial), orlistat todava proporcion una reduccin
significativamente mayor en la HbA 1c que el placebo (-0,29% frente a
-0,14%, P = 0,008). Los posibles mecanismos para explicar el mejor control
de la glucemia independiente de la prdida de peso puede ser la mejora de
la sensibilidad a la insulina, ms lento / digestin incompleta de la grasa
diettica, la reduccin de plasma postprandial cidos grasos no
esterificados, disminucin del tejido adiposo visceral, y la estimulacin de la
secrecin de GLP-1. Orlistat fue generalmente bien tolerado, y los efectos
gastrointestinales fueron los eventos adversos ms comnmente
reportados, pero todos los eventos se consider leve o moderada (75, 76).

Lorcaserin

Lorcaserin est indicado como complemento a una dieta baja en caloras y

el aumento de la actividad fsica para el control de peso crnica en adultos
con un IMC inicial de 30 kg / m 2 (obesidad) o 27 kg / m 2 (sobrepeso),
en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso, como
hipertensin, dislipemia o diabetes tipo 2 (78). En los pacientes con
sobrepeso u obesos sin diabetes, el tratamiento Lorcaserin proporcion una
reduccin de -5,81% de peso corporal inicial despus de 1 ao frente a
-2,16% con placebo (P <0,001) (79). Lorcaserin es un agonista selectivo de
molcula pequea de la 5-hidroxitriptamina receptor de serotonina 2C
(5HT2C), que regula los mecanismos relacionados con la saciedad, el
comportamiento de ingestin, tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la
insulina heptica (71). A diferencia de los agentes antiobesidad disponibles
anteriormente, Lorcaserin tiene una baja afinidad por el subtipo de receptor
5HT2B, cuya activacin se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad
cardaca valvular (78).
En un estudio de fase 3 de los sujetos con diabetes tipo 2 tratados con
metformina o una sulfonilurea, el tratamiento Lorcaserin result en cambios
en el peso promedio de -4,5% (dos veces al da) y -5,0% (una vez al da) en
comparacin con el -1,5% con placebo en la semana 52 (71). Los
participantes tambin mostraron una mejora significativa en el control
glucmico: HbA 1c disminuy -0,9% y -1,0% respecto al valor basal con
Lorcaserin dos veces al da y una vez al da, respectivamente, frente a -0,4%
con placebo(P <0,001 para cada dosis Lorcaserin). Es interesante observar
que las reducciones en HbA 1c observados con Lorcaserin son iguales o
superiores a los observados con otros agentes antiobesidad, tales como
fentermina ms topiramato y NB, a pesar de una menor cantidad de prdida
de peso (71, 73, 80). Esto sugiere que el efecto antidiabtico de Lorcaserin
puede ser debido a ms de prdida de peso solo. Aunque la hipoglucemia

fue ligeramente ms frecuente en los grupos de tratamiento Lorcaserin que

en el grupo placebo, no se inform hipoglucemia grave (71). No hay
evidencia de aumento de la depresin, pensamientos suicidas, o
regurgitaciones valvulares ecocardiograma detectados se encontraron en
los brazos de tratamiento Lorcaserin. En general, los acontecimientos
adversos ms comunes con Lorcaserin fueron dolor de cabeza, dolor de
espalda, nasofaringitis y nuseas.

Phentermine Plus topiramato

La fentermina es un agente norepinephrine- y dopamina liberadora (con un

efecto inferior con dopamina versus norepinefrina) aprobado para el
tratamiento a corto plazo de la obesidad (80). El topiramato tiene varios
mecanismos farmacolgicos de accin y se ha evaluado como agente nico
para la reduccin de peso en pacientes obesos con y sin diabetes tipo 2 y la
hipertensin (ochenta y una - ochenta y tres).
Un estudio de fase 3 examin la eficacia de la combinacin de fentermina
7,5 mg / topiramato 46,0 mg (fen 7,5 / TPM 46.0) o fentermina 15,0 mg /
topiramato 92,0 mg (fen 15,0 / TPM 92.0) en la prdida de peso despus de
56 semanas (80). Los pacientes con diabetes tipo 2 (un subgrupo de 388
sujetos en este estudio [N = 2.487]) lograron reducciones de peso de -6,8%
con PHEN 7.5 / TPM 46.0 y -8.8% con PHEN 15.0 / TPM 92,0 frente -1,9% con
placebo ( 80). Para los pacientes con diabetes, significativamente mayores
reducciones de la HbA 1c (-0,4 mmol / L) se observaron con ambas dosis de
PHEN / TPM que con placebo (-0,1 mmol / L). En el estudio de extensin de
108 semanas, ambas dosis de PHEN / TPM estaban asociados con la prdida
de
peso
significativa
y
sostenida
(-9,0%, P <0,0001;
placebo,
-2,0%) (84). PHEN 7,5 / 46,0 TPM y PHEN 15,0 / 92,0 TPM conducido a
reducciones en HbA 1c de -0,4% y -0,2%, respectivamente, en contraste con
el grupo placebo (0%) (84). Adems, en pacientes sin diabetes, las dos dosis
de PHEN / TPM llevaron a 54% y 76% de reduccin, respectivamente, en la
progresin de los sujetos a la diabetes tipo 2, en comparacin con
placebo (84).
Fentermina, ms topiramato fue bien tolerado; estreimiento, parestesias, y
sequedad de boca fueron los eventos adversos emergentes del tratamiento
ms frecuentes (84).Sin embargo, la FDA ha requerido una Evaluacin de
Riesgos y Estrategia de Mitigacin para la fentermina, ms topiramato para
educar a los prescriptores y pacientes sobre el aumento del riesgo de
hendiduras orofaciales en los bebs expuestos a la fentermina, ms
topiramato durante el primer trimestre del embarazo (85).

La naltrexona de liberacin sostenida Plus bupropin de liberacin

sostenida

La naltrexona es un antagonista del receptor opioide, mientras que el

bupropin es un inhibidor de la recaptacin de la norepinefrina y la
dopamina (86). La combinacin aumenta proopiomelanocortina (POMC)
disparo neuronal, que puede tener efectos anorexgenos. La combinacin
proporciona una mayor prdida de peso que la monoterapia con cualquiera
de los agentes o placebo (86), que es un efecto confirmado en pacientes
con sobrepeso / obesidad con diabetes tipo 2, hipertensin, hiperlipidemia
o (23). En los pacientes con diabetes tipo 2, la terapia NB disminuy
significativamente HbA 1c respecto al valor inicial (-0,6% frente a -0,1% con
placebo, P <0,001) (73). NB-tratados los pacientes experimentaron una
reduccin significativamente mayor de peso desde la lnea base que los
pacientes del grupo placebo (-5,0% frente a -1,8%, P <0,001).En
comparacin con el placebo, el tratamiento con NB se asoci con una mayor
incidencia de nuseas, estreimiento y vmitos, pero no se asoci con un
aumento de la depresin, pensamientos suicidas, o hipoglucemia. NB puede
representar un nuevo enfoque farmacolgico para el tratamiento de la
obesidad, pero se necesitan ms estudios para evaluar sus efectos sobre los
resultados cardiovasculares, ya que se han encontrado de la presin arterial
sistlica y la frecuencia del pulso a ser mayor con NB que con placebo (78).

La liraglutida

La liraglutida (3,0 mg una vez al da) se ha demostrado que proporcionan

beneficios de reduccin de peso en pacientes obesos; despus de 20
semanas, la reduccin sustraccin de placebo en peso desde el inicio del
tratamiento con liraglutida (3,0 mg) fue -4.4 kg (P= 0,003) (87). Otro
estudio mostr que despus de 1 ao, los sujetos que recibieron liraglutida
(3,0 mg) perdieron -5.8 kg ms que el grupo de placebo, y despus de 2
aos, agruparon a los participantes que completaron el estudio sobre la
liraglutida (2,4 / 3,0 mg) mantuvieron una prdida de peso de -7.8
kg (88). Las reducciones de peso observados con liraglutida (3,0 mg una vez
al da) como resultado principalmente de la reduccin de la masa grasa y
porcentaje de grasa corporal (incluyendo la grasa visceral) en lugar de en la
masa de tejido magro (88, 89). Un tratamiento similar a liraglutida (1,8 mg)
en pacientes con diabetes, los acontecimientos adversos ms comunes con
liraglutida tratamiento (3,0 mg) en pacientes obesos eran gastrointestinal y
consistentes con los efectos fisiolgicos conocidos de los agonistas de GLP1R (88). La liraglutida (3,0 mg) fue aprobado por la FDA en diciembre de

2014 para el control de peso crnica, adems de una dieta baja en caloras
y la actividad fsica y ahora est experimentando EMA revisin regulatoria
para el tratamiento de la obesidad.

Preocupaciones de seguridad

Preocupaciones de seguridad recientes acerca de un aumento del riesgo de

acontecimientos adversos cardacos importantes han dado lugar a la
retirada del mercado de los medicamentos antiobesidad existentes o la falta
de nuevos tratamientos que se estn aprobadas (90). Evaluacin de la
seguridad cardiovascular ahora se ha convertido en una consideracin
importante para todos los nuevos antiobesidad y agentes reductores de la
glucosa en revisin actual de la FDA (91). Dada la importante necesidad de
medicacin de prdida de peso efectiva y segura, tal vez no sea
sorprendente que muchas ms terapias contra la obesidad estn en
desarrollo, como se detalla en el artculo reciente de Rodgers et
al. (74); estas nuevas terapias tambin se supervisaron a continuacin. El
potencial de estas terapias en pacientes con diabetes tipo 2, as como su
seguridad cardiovascular, tendr que ser establecida.
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Las perspectivas futuras de desarrollo clnico

A medida que nuestro conocimiento de la fisiologa de apetito y energa

homeostasis mejora, tambin lo har nuestra capacidad para entender
cmo podran combinarse terapias para proporcionar una gestin eficaz de
peso en pacientes con diabetes tipo 2, a la vez que minimiza los EA. Las
terapias que se encuentran actualmente bajo investigacin clnica se
incluyen en la Tabla 5.
Tabla 5
Perspectivas de futuro
Clase de Drogas / combinacin
Insulina de accin prolongada /
GLP-1 analgica basal (94, 95)

Pramlintida / metreleptin (100)

Mecanismo de accin y / o potencial para la prdida de peso

Acta sobre los receptores de GLP-1
GLP-1 accin suprime el apetito, la compensacin de un posible aumento
de peso inducida por la insulina
La leptina tiene un papel fundamental en el metabolismo energtico
mediante la inhibicin de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de
energa
vaciado gstrico anlogos Amylin lenta

PEG-leptina / GLP-1 / glucagn (102)

La leptina tiene un papel fundamental en el metabolismo energtico

mediante la inhibicin de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de
energa
coagonism GLP-1 / glucagn restaura la capacidad de respuesta de la

Clase de Drogas / combinacin

Mecanismo de accin y / o potencial para la prdida de peso

leptina
Mejora el metabolismo de la glucosa y de los lpidos
Acta sobre los receptores tanto para el GLP-1 y GIP
Disminuye la glucosa postprandial a travs de la secrecin de insulina de
las clulas del pncreas

Unimolecular de doble incretina

agonista (103)

GLP-1 accin suprime el apetito

Aumenta la saciedad
Disminuye la ingesta de alimentos
Disminuye la masa grasa
Acta sobre los receptores de GLP-1, GIP y glucagn
Disminuye la glucosa postprandial a travs de la secrecin de insulina de
las clulas del pncreas

Unimolecular agonista triple

incretina (104)

GLP-1 accin suprime el apetito

Disminuye la ingesta de alimentos
Disminuye la masa grasa
Aumenta el gasto de energa

GLP-1R agonistas

Similar a liraglutida (3,0 mg), exenatida (10 mg bid) se ha demostrado que

proporcionan beneficios de reduccin de peso en personas obesas con o sin
pre-diabetes (92). Despus de 24 semanas, la diferencia con placebo
sustrado en la reduccin de peso porcentual fue -3,3% (P <0,001); los
sujetos tratados con exenatida perdieron -5.1 kg de lnea de base frente a
-1.6 kg con placebo (92). Agonistas de GLP-1R para la administracin oral
son tambin actualmente bajo investigacin en estudios preclnicos y
clnicos (93).

GLP-1R terapias de combinacin agonista

Debido a que los agonistas de GLP-1R e insulinas basales ofrecen efectos

farmacolgicos complementarios sobre la glucemia posprandial y en
ayunas (94), existe un creciente inters clnico en combinaciones de estos
dos agentes. La combinacin de exenatida (10 mg bid) con insulina glargina
(aprobado en los EE.UU. y Europa) llev a mayores reducciones en
HbA 1c niveles, en comparacin con insulina glargina sola (-1,74% frente a
-1,04%). El tratamiento con insulina glargina exenatida y condujo a una
disminucin de peso -1,8 kg, mientras que la insulina glargina solo condujo
a un aumento de peso de 1,0 kg. El nmero de eventos hipoglucmicos
entre los grupos no fue significativamente diferente.

La liraglutida con degludec insulina (IDegLira) -ahora aprobado en Europa es

otra combinacin Actualmente se est investigando para el tratamiento de
la diabetes tipo 2.Datos clnicos iniciales muestran que IDegLira condujo a
mayores reducciones de la HbA1c (-1,9%) en comparacin con la insulina
degludec (-1,4%) o liraglutida (-1,3%) solo (95).IDegLira tambin
proporcion una modesta prdida de peso de -0.5 kg desde el inicio hasta la
semana 26, un -2,2 kg reduccin, en comparacin con la insulina
degludec.IDegLira tambin dio lugar a un nmero significativamente menor
episodios de hipoglucemia que degludec insulina.
Una combinacin de la insulina glargina con lixisenatide tambin ha sido
investigado(96). La adicin de lixisenatide a insulina glargina produjeron
mayores reducciones de la HbA 1c (-0,32%; P <0,0001) y la hiperglucemia
posprandial (diferencia frente a placebo, -3,2 mmol / L; P <0,0001) en
comparacin con la insulina glargina sola. La adicin de lixisenatide tambin
tuvo un efecto favorable sobre el peso corporal (diferencia frente a placebo
-0.89 kg; P = 0,0012). Nuseas, vmitos, y la hipoglucemia sintomtica
fueron reportados ms comnmente con lixisenatide que con la insulina
glargina sola.
Otra opcin potencial futuro es una combinacin SGLT2 inhibidor / GLP-1R
agonista(55). El efecto de los agonistas de GLP-1R sobre la saciedad puede
debilitar el mecanismo de compensacin "comer en exceso" observado con
la inhibicin de SGLT2 y mejorar la prdida de peso mediante inhibidores de
SGLT2 (63).

Las perspectivas de futuro en el desarrollo preclnico

Dado el papel de la leptina y amilina en el control de la ingesta de alimentos

y el gasto energtico y el papel de las incretinas (GLP-1) en la glucosa y el
control de peso (97, 98), que muchas de las terapias en desarrollo preclnico
implican estas hormonas diferentes es ninguna sorpresa . Las terapias que
se estn estudiando actualmente se incluyen en la Tabla 5.

Terapias de combinacin de pptidos hormonales

Debido a los resultados con leptina humana recombinante o metreleptin

(anlogo de leptina humana) han sido decepcionantes en la reduccin de
HbA 1c niveles y de peso en los pacientes obesos con diabetes tipo

2 (97), los enfoques se centran ahora en pptidos sintticos relacionados

con leptina, como antagonistas del receptor de la leptina o anlogos
relacionados de leptina-pptido sinttico o mimticos, y terapias de
combinacin de leptina (99). Datos preclnicos y clnicos iniciales sugieren
que la leptina y amilina-dos hormonas que intervienen en el control de la
saciedad, tienen efectos aditivos (99). Un ECA de prueba de concepto en
sujetos con sobrepeso / obesos mostr que el tratamiento combinado con
pramlintida / metreleptin condujo a una significativa antes, sostenida, y una
mayor prdida de peso que el tratamiento con pramlintida o metreleptin
sola (100). Sin embargo, un juicio posterior fue detenido recientemente
debido a preocupaciones de seguridad (101).
Polietileno glicolados (PEG) -leptin, junto con PEG-GLP-1 / glucagn, puede
ser otra opcin potencial de la terapia de combinacin (102). Esta
combinacin es una opcin potencial antidiabtico intrigante, ya que los
datos preclnicos indican que la leptina y PEG-PEG-GLP-1 / glucagn
coagonism pueden restaurar la capacidad de respuesta de la leptina, que a
menudo se reduce cuando la leptina se usa solo. Capacidad de respuesta a
la leptina se asocia con disminucin de la ingesta de alimentos, la mejora de
la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y con una
disminucin de los triglicridos y las concentraciones plasmticas de
colesterol ms bajos. Estos pueden ser los factores que contribuyen que
conducen a la prdida de peso observada con coagonism leptina / GLP-1 /
glucagn. Estos resultados sugieren que la farmacologa de la leptina en
combinacin con otros agentes, tales como los agonistas de GLP-1R y
anlogos de amilina, garantiza un estudio adicional como una terapia
potencial antidiabtico que se asocia con la prdida de peso.
Otra terapia potencial es la combinacin de anlogos de amilina y agonistas
de GLP-1R.Debido a que ambos agentes pueden retrasar el vaciamiento
gstrico, es posible que estos dos agentes combinados pueden tener
efectos sinrgicos, pero la tolerancia gastrointestinal debe ser evaluado.

Unimolecular Dual o Triple-incretina agonistas del receptor

Otro compuesto va incretina en el desarrollo temprano-etapa es un pptido

que acta como un agonista, tanto en el GLP-1 y GIP receptores (103). Un
estudio preclnico indica que este agonista dual tiene el potencial de
mejorar las antihiperglucmicos y antiobesidad efectos observados con
monoagonism porque afecta a resistencia a la insulina inducida por la
adiposidad y la deficiencia de insulina pancretica. Un estudio reciente en
roedores encontr que un nuevo triagonist pptido monomrico, actuando
simultneamente a las tres clave receptores de hormonas pptido
metablicamente relacionadas (GLP-1, GIP, glucagn), a condicin de

control de la glucosa adicional y beneficios de reduccin de peso ms de

coagonism dual (104). Ahora se requiere extensa investigacin clnica sobre
la eficacia y seguridad del tratamiento coagonista para el tratamiento de
pacientes con obesidad y la diabetes tipo 2.

Posibles dianas teraputicas

Debido a la compleja fisiopatologa de la diabetes, dianas teraputicas

adicionales estn bajo investigacin como agentes potenciales para el
control de la glucemia, muchos en combinacin con agonistas de GLP1R (105). Estas posibles agentes, tales como GLP-1R agonista / PYY, factor
de crecimiento de fibroblastos 21 con o sin GLP-1R agonista, y GLP-1R /
glucagn coagonists-pueden ofrecer el potencial para normalizar los niveles
de glucosa, pero todava estn en el desarrollo temprano (105, 106). PYY es
una hormona incretina que tambin tiene un papel en la saciedad (106). La
hiptesis asociada es que PYY puede mejorar an ms los efectos de
disminucin de glucosa y peso reductoras de agonistas de GLP-1R. Factor de
crecimiento de fibroblastos 21 tiene amplios efectos metablicos,
incluyendo la mejora de sensibilidad a la insulina, la disminucin de las
concentraciones de triglicridos, y la induccin de prdida de peso, y esta
actividad
acta
aditivamente
con
GLP-1 (107, 108). Mediante
la
combinacin de dos pptidos con diferentes efectos, GLP-1R / glucagn
coagonism puede normalizar la adiposidad y la tolerancia a la glucosa a
travs de la prdida de grasa, disminucin de la ingesta de alimentos, y
aumento del gasto energtico, al tiempo que minimiza el riesgo de
hipoglucemia (109).
Otro agente bajo investigacin clnica como un agente antiobesidad es
beloranib, una clase fumagilina metionina aminopeptidasa-2 inhibidor que
ha completado recientemente la fase 2 ensayos (110). Debido a beloranib
tratamiento se asocia con la prdida rpida de peso y la mejora de los
lpidos (110), beloranib podra probablemente tambin tener un efecto
beneficioso en el tratamiento de pacientes con sobrepeso / obesidad con
diabetes tipo 2.
Se requiere investigacin adicional con todos estos
determinar su idoneidad como agentes hipoglucemiantes.

objetivos

para

Conclusiones

Aunque las intervenciones de estilo de vida dirigidas a que provoc la

prdida de peso son importantes en el manejo de la diabetes tipo 2 y los
beneficios de la reduccin de peso son irrefutables, la mayora de los
pacientes permanecen con sobrepeso u obesidad.Un cambio en el enfoque
de la gestin de peso en personas con diabetes tipo 2 es claramente
necesario. Los profesionales de la salud deben considerar los efectos del
peso de la farmacoterapia en el tratamiento de pacientes con diabetes y
considerar medicamentos peso neutrales o de reduccin de peso que
pueden complementar el deseo del paciente de un estilo de vida ms
saludable.
Para los pacientes que luchan para lograr o mantener sus objetivos de
control de peso, medicamentos antiobesidad concomitantes pueden ser
considerados, con el objetivo de reducir el peso corporal de los pacientes y
los objetivos glucmicos. Aprobaciones recientes de terapias que
proporcionan tanto el control glucmico y la reduccin de peso, y la tubera
saludable de medicamentos antiobesidad, un buen augurio para una gama
ms amplia en el futuro, con algunos agentes de direccionamiento del
sistema nervioso central para reducir la ingesta de alimentos y otros
dirigidas a las vas hormonales implicados en la regulacin del peso y la
homeostasis de la glucosa. La aparicin de una serie de tratamientos
farmacolgicos con diferentes modos de accin, junto con la mejora
continua en nuestro conocimiento de la fisiologa del apetito y la
homeostasis energtica, ofrece la posibilidad de una terapia de combinacin
racional que es a la vez eficaz y tolerable.