1.

- Explique utilizando grficos el mecanismo de la toxicidad por

paracetamol.

Paracetamol

Metabolismo
heptico 95%

>90% se
conjuga

Con grupos
sulfatos en
menores de 12
aos

Con cido
glucornico en
adultos

Eliminacin
urinaria sin
biotransformaci
n 2-5%

5% se oxida a
NAPQ1 (Txico)

NAPQ1 se
conjuga con
glutatin y se
elimina sin
causar
toxicidad.

En intoxicacin
NAPQ1 se
acumula y
causa necrosis
centrolobulillar

En dosis teraputicas, el acetaminofn es un medicamento seguro, se

absorbe rpidamente en el intestino y alcanza concentraciones sricas una
a dos horas despus de la administracin en tabletas y 30 minutos con las
preparaciones lquidas; su vida media de eliminacin es de alrededor de 1,5
a 3 horas.
Es biodegradado en el hgado; aproximadamente, 90% de este
medicamento sufre un proceso de conjugacin: 40 a 60% con glucurnido y
20 a 40% con sulfato, para ser convertido en metabolitos no txicos.
Aproximadamente, 5% de la dosis teraputica de acetaminofn es
biodegradada por oxidacin con la enzima citocromo P450 heptica
(CYP450) a N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI).
Este compuesto es un metabolito extremadamente txico, posiblemente
como resultado de la unin covalente a las protenas y a los cidos
nucleicos, pero es rpidamente bioinactivado al combinarse con glutatin y
se convierte en un metabolito no txico que se elimina por va renal.
Cuando existe una sobredosificacin de acetaminofn, una vez se agotan
las reservas de glutatin, dicho metabolito txico queda libre en el hgado y
provoca necrosis de los hepatocitos. Tambin, se puede producir necrosis
tubular renal y, en menor proporcin, pancreatitis.

2.- Integre y explique las vas metablicas involucradas en la

toxicidad por paracetamol.

La toxicidad resulta del imbalance entre los depsitos de glutatin heptico

y la NAPQI.
Cualquier sustancia que afecte la funcin mixta del sistema de oxidasa
cit2E1 o cit1A2 puede producir hepatotoxicidad con el acetaminofn.
El acetaminofeno (paracetamol) no es txico en dosis teraputicas, pero a
dosis muy altas causa necrosis heptica severa, consecuencia de la
produccin exagerada de un metabolito reactivo. Este frmaco es metabolizado principalmente por la conjugacin con cido glucurnico y con
sulfato. Un camino competitivo, pero de ordinario mucho menos relevante,
involucra la oxidacin mediada por el P450 a un metabolito altamente
reactivo, la N-acetil-^benzoquinonimina (NAPQI, por su sigla en ingls). A
dosis teraputicas de acetaminofeno, los caminos de conjugacin
predominan y la pequea cantidad de NAPQI producida es detoxificada
efectivamente por conjugacin con glutatin (GSH). A dosis altas, sin
embargo, los cosustratos para los caminos de la sulfatacin y la
glucuronidizacin, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) y UDP-cido
glucurnico (UDPGA) respectivamente, se consumen rpidamente causando
un cambio hacia el metabolismo oxidativo. Esto a su vez resulta en la
generacin de cantidades anormalmente altas de NAPQI, llevando a la
disminucin de la reserva de GSH heptico.
Cuando la concentracin del GSH heptico llega a un nivel crtico
(aproximadamente 30-40% de lo normal) no habr ya suficiente GSH para
atrapar el NAPQI adicional. Como resultado de esto, hay un aumento
abrupto de la unin covalente del NAPQI a blancos celulares relevantes y,
consecuentemente, de la necrosis heptica en funcin de la dosis
3.- Defina y explique con figuras el mecanismo bioqumico de
signos, sntomas y datos de laboratorio.
Vmitos y Somnolencia
Alteraciones viscerales por la falla heptica: Los estmulos se generan en
mecanorreceptores, quimiorreceptores o porque las clulas
enterocromafines del intestino liberan serotonina, que estimula los
receptores de la serotonina tipo 3 (5HT3), estmulos que se transmiten por
el vago o el glosofarngeo hasta el centro del vmito.
PA.: 90/50 mm. Hg
Pulso: 120 x min.
FR.: 30 x min.
T. : 35.5
Estado soporoso
Dolor en hipocondrio derecho
Hipotona generalizada

Hiporreflexia tendinosa
Disminucin en la intensidad de un reflejo ante un estmulo
adecuado. En el caso de los reflejos tendinomusculares ese proceso
puede ser debido a:
Lesin de las vas aferentes o eferentes del arco reflejo p.e.
neuritis, radiculitis.
Lesin de las races y cordones posteriores de la mdula p.e. tabes
dorsal.
Lesin del cuerpo de la neurona motora perifrica p.e. poliomielitis
aguda.
Imposibilidad de la contraccin muscular ante la excitacin p.e.
miopatas.
Glucemia 50 mg./dL
Normalmente, el nivel de glucosa en sangre se mantiene dentro de lmites
estrechos a lo largo del da ( 72-145 mg/dl; 4-8 mmol/l). Sin embargo, sube
despus de las comidas y es ms bajo por la maana antes del desayuno.
Bilirrubinas Total: 3.5 mg./dL;
Valores Normales:
Total: 0,3 - 1,3 mg/dL (5,1 - 22 mol/L)
Indirecta: 0,2 - 0,9 mg/dL (3,4 - 15,2 mol/L)
Directa: 0,1 - 0,4 mg/dL (1,7 - 6,8 mol/L)
BD.: 2,1 mg./dl;

BI.: 1,4 mg. Dl;

AST: 320 UI;
Valores Normales:
12 - 38 U/L (0,20 - 0,65 kat/L)
ALT 357 UI.;
Valores Normales:
7 - 41 U/L (0,12 - 0,70 kat/L)
Tiempo de protrombina 20 s;
Valores Normales:
12,7 - 15,4 s (12,7 - 15,4 s)
Urea 80 mg.
Valores normales 5-18 mg/dl
Hiperamonemia;
Niveles sanguneos en paracetamol: 121 Ug ml
120-150 mg/ml:

6% hepatotoxicidad

El desarrollo de insuficiencia renal aparece en el 75% de los casos de FHF

por paracetamol y en el 30% de otras causas. La causa ms frecuente es la
deplecin de volumen intravascular (secundario a vasodilatacin), la
necrosis tubular aguda y el sndrome hepatorrenal (SHR). Definimos
insuficiencia renal oligrica en el FHF: si diuresis < 300 ml/24 h o creatinina
srica > 3,4 mg/dl (300 mmol/l). La insuficiencia renal provoca:
Hipopotasemia, Hipercalcemia, hiperfosfatemia e hipermagnesemia).

Estadio I
Es generalmente un periodo latente. Se considera entre las 0 y 24 horas
tras la ingestin. Los enfermos suelen encontrarse completamente
asintomticos pero tambin es habitual la aparicin de nuseas, vmitos y
malestar general, que pueden acompaarse de palidez y sudoracin.
No existe, de todas formas, correlacin alguna entre la aparicin de
sntomas menores en un principio y el desarrollo posterior de una mayor o
menor lesin heptica, sino ms bien parece un proceso idiosincrsico.
3.2 Estadio II
Entre las 24 y 48 horas post-ingestin. Suponen el comienzo de la
Hepatotoxicidad, son tpicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio
derecho, nuseas, cansancio y malestar general.
En la exploracin fsica a menudo se palpa Hepatomegalia. La elevacin de
las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos
puede ocurrir a las 16 horas o antes. En los estudios de laboratorio la
bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran
ligeramente elevados.
3.3 Estadio III

Es la fase de mayor lesin heptica. Comprende el tiempo transcurrido entre

las 48 y 96 horas tras la ingesta. Los marcadores de fallo heptico se hacen
ms evidentes. Sin embargo, cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico
de transaminasas puede ocurrir antes.
El fallecimiento ocurre de tres a siete das tras la ingestin y se produce por
alteraciones metablicas intratables, complicaciones secundarias como
edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopata, a lo que se
puede sumar fracaso renal agudo.
El fracaso renal anrico u oligrico suele deberse a necrosis tubular aguda y
con frecuencia se acompaa de dolor en flancos. Aunque el fallo renal sea
severo, ste tambin es casi siempre reversible.
La gran mayora de pacientes se recuperar completamente.
3.4 Estadio IV
Comprende el periodo entre el cuarto da y las 2 semanas. La recuperacin
es a menudo completa en 5-6 das en pacientes poco afectados, pero si la
toxicidad ha sido importante, la recuperacin se prolonga dos semanas o
ms.
El hgado se regenera, si suficientes hepatocitos permanecen viables y el
paciente sobrevive. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten
de forma crnica algunas alteraciones hepticas.

Falla heptica
ALT elevada

Sopor

AST elevada

Hiperreflexi
a

Bilirrubinas Directa,
Indirectas y , total
elevadas

Hipotona

Glucosa baja
(hipoglicemia)
Hipotermia
Taquicardia

Hiperamonem
ia
Urea elevada

4.- Usando esquema, proponga y justifique medidas de tratamiento con

fundamento bioqumico.

Aplicacin de N-acetilcistena con una dosis de carga de 140 mg/ Kg que

debe ser administrada en las primeras 810 horas para lograr el mximo
beneficio de proteccin heptica, aunque se puede administrar despus de
las 12 horas, incluso hasta las 24 horas o si el paciente evoluciona hacia un
incremento en el riesgo de toxicidad heptica determinado por el monitoreo
de los niveles de acetaminofn.
La dosis de mantenimiento de N-acetilcisteina es de 70 mg/kg cada cuatro
horas por 17 dosis, lo que implica una duracin de 72 horas.
Un buen parmetro para continuar o no la Nacetilcistena son los valores de
transaminasas y tiempo de protrombina normales. Si las pruebas de funcin
heptica no tienen un valor normal se contina el antdoto. El vmito puede
interferir con la administracin oral de la N-acetilcistena, por lo que se
puede hacer necesaria la administracin de antiemtico y el uso de sonda
nasogstrica para la administracin de dicha droga.

MEDIDAS QUE INCREMENTAN LA ELIMINACIN

La hemodilisis se debe utilizar en caso de insuficiencia renal, pero no
substituye el antdoto.
En cuanto a la hemoperfusin no ha sido bien definido su uso, pero no
sustituye el uso de N-acetilcistena, y si la terapia con el antdoto disminuye
los niveles sricos, no es necesario realizarla.
Manejar el vmito con metoclopramida, para facilitar la administracin oral
del antdoto.
Si se ha instaurado ya la encefalopata se debe administrar manitol y
restringir la utilizacin de lquidos
Administracin de vitamina K si el tiempo de protrombina se ha prolongado

Medidas de Soporte de Falla Heptica

Fulminante:
Exmenes de Laboratorio
Evaluar glucosa cada 4 horas, si hay hipoglicemia DAD 10-20%
Vit K si TP est prolongado
Considerar plasma fresco congelado si hay sangrado.
Edema cerebral (principal causa de muerte) manejarlo con manitol
Mantener PVC con albmina
Continuar NAC en infusin IV hasta que el INR < 2
Uso de Antibiticos de amplio espectro
Proteccin gstrica (H2)
No Bbenzodiacepinas, no AINES