GLUCAGN

ESTRUCTURA
Es un pptido de 29 aminoacidos secretados por las clulas del
islote pancretico.
BIOSNTESIS Y SECRECIN
Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagn, de 180
aa, de los que 20 constituyen el pptido seal y el resto la molcula
de proglucagn.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por
seis exones que comprenden dominios de ARNm funcionalmente
diferentes: una regin 5 que no se traduce, la secuencia N-terminal
de seal (caracterstica de prohormonas que estn destinadas a
atravesar las membranas durante el proceso de biosntesis), las
secuencias que dan lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin 3 que
tampoco se traduce. Uniones alternativas de los exones originaran
ARNm distintos, codificando cada uno glucagn o GLP.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN
en el promotor del gen: G1, G2, G3, G4, CRE e ISE. El primero confiere
expresin especfica del gen de glucagn en el pncreas, y G2 y G3
son activadores de la transcripcin en las clulas de los islotes
pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la
transcripcin del gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es
determinante para la expresin transcripcional del gen en clulas
intestinales. El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e
intestino humanos, as como en clulas del ncleo del tracto solitario.
El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagn,
en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresin
diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona
convertasas, que tienen capacidad para romper la molcula en
lugares especficos de la unin entre aminocidos. En las clulas
pancreticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles
significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagn.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes
y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estmulos ms
importantes.
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende,
en gran medida, de la concentracin de glucosa del lquido
extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de
glucagn y otro indirecto mediado por insulina. Durante el ayuno y el
ejercicio se produce una cada de la glucemia que determina un
aumento de la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de
la secrecin de insulina. Hoy da se sabe que la glucemia tiene un

efecto directo no mediado por insulina sobre la secrecin de

glucagn.
Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en
respuesta a la ingesta depende de factores gastrointestinales de
carcter hormonal, ya
sea que con efecto estimulador
(colescistoquinina) o inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta
pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje enteroinsular.
Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores;
as el sistema simptico inhibe la secrecin de insulina (receptores )
y estimula la de glucagn (receptores ).
MECANISMO DE ACCIN Y ACCIONES BIOLGICAS
Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un
receptor de membrana, que activando la adenilciclasa produce un
aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una
proteinquinasa que fosforilando enzimas claves pone en marcha
todas las acciones biolgicas del glucagn.
Adems de esta va a travs del AMPc el glucagn determina un
aumento del calcio citoslico que activa una proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al
sistema nervioso central (SNC) en los perodos de ayuno.
En el estado no cetsico, los requerimientos de energa del SNC slo
pueden ser cubiertos por glucosa, sin la cual, la funcin cerebral se
altera y se produce dao celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el
hgado y tejido adiposo:

Estimula la glucogenlisis: al fosforilar a la fosforilasa b

(inactiva) y convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es la
enzima limitante de la glucgenolisis.
Inhibe la glucogenognesis: fosforilando la GSa, por lo que se
convierte sta en la forma b inactiva.
Estimula la gluconeognesis e inhibe la gluclisis: disminuyendo
los niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar
una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de
fosforilacin, puede actuar como:
1. Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en
fructosa 2-6 difosfato.
2. Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin
convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6- fosfato.

La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la gluclisis y un

inhibidor de la gluconeognesis. El resultado de la deplecin de
fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la produccin de glucosa a
partir de precursores no glucdicos y una disminucin del piruvato,
sustrato para la lipognesis.
Se ha postulado la existencia de dos tipos de receptores en el
hepatocito, uno acoplado a la fosfodiesterasa de inositol-fosfolpidos y
otro a la adenilatociclasa.
La otra hiptesis es que existira un receptor nico actuara a travs
de dos mensajeros distintos: AMPc y calcio.

Inhibe la lipognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA,

el primer producto intermedio de la lipognesis. El glucagn
reduce los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:
1. Inhibiendo la gluclisis (limitando la produccin de
piruvato).
2. Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la
acetil-CoA en malonil-CoA.
Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA
desinhiben la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo
que los cidos grasos sean transportados a las mitocondrias,
donde sern oxidados a cuerpos cetnicos. Los cuerpos
cetnicos pueden convertirse as en combustibles del SNC en
los estados cetsicos.

La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote determina

el mantenimiento de la glucemia.