Terapia gnica antirretroviral

La terapia gnica antirretroviral, se enfoca en modicar la informacin gentica de las clulas hacindolas resistente al virus de la inmunodeciencia humana (VIH).
Estudios han demostrado que esta terapia, ha aumentado
considerablemente la expectativa de vida y ha mejorado
la calidad de vida de la gente con VIH.[1]

El grupo M, a su vez, se divide en nueve subtipos (de A a

I), siendo el A el ms prevalente a nivel mundial y el B el
ms frecuente en Europa y Amrica. El VIH-2 presenta
mayor homologa evolutiva con el virus de la inmunodeciencia en simios (VIS) y que causa una infeccin menos
agresiva.
Estructura Viral

El virin del VIH es una partcula esfrica, que contiene

en su interior una cadena de ARN junto con la maquinaria enzimtica (transcriptasa inversa e integrasa) que
le permite su paso a ADN en el citoplasma de la clula
husped, y la posterior integracin de este material en el
genoma de dicha clula. Alrededor del ARN se encuentra una estructura proteica, denominada nucleoide o core,
donde se sita la protena p24. Ms externamente se sita
la cpside icosadrica interna (sintetizada junto a p24 a
partir del gen gag) con la protena p18 y, por ltimo, la
membrana externa, derivado lipdico de la clula husped
y donde se insertan las protenas de supercie del virus
(gp120 y gp41) que son las que facilitan la infeccin de
nuevas clulas.

Historia del virus

El 5 de junio de 1981, el Morbidity and Mortality Weekly

Report public que los investigadores de los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades (en ingls
Centers for Disease Control and Prevention, CDC) de
Atlanta, informaron sobre un aumento en el diagnstico de casos de neumona por Pneumocystis carinii y de
Sarcoma de Kaposi en hombres jvenes que tuvieron sexo con hombres, en EE.UU. El 3 de julio de 1981, se
hizo pblica la noticia. La historia del sida comenzaba.
La infeccin fue inmediatamente asociada con hombres
homosexuales. En 1982 el CDC relacion la transmisin
de la enfermedad con las transfusiones de sangre, y Bruce
Voeller, ex director de la National Gay Task Force propuso llamar a la nueva enfermedad Sndrome de Inmuno3 Infeccin por VIH
deciencia Adquirida (SIDA). Se identic el virus responsable del sida en 1984: se lo llama VIH, un virus que
puede transmitirse por sangre o por va sexual. Un ao Transmisin
ms tarde el CDC lleva a cabo la I Conferencia Interna- Existen slo tres mecanismos de transmisin de la infeccional de SIDA en Atlanta y se demuestra la transmisin cin por VIH:
heterosexual. Tres aos despus la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) puso en marcha su Programa Global
1. Transmisin sexual: Las relaciones sexuales sin prosobre SIDA, y la Asamblea Mundial de la Salud aprob
teccin con una persona infectada por el VIH consuna estrategia global para la lucha contra la epidemia. La
tituyen la va ms frecuente de transmisin a nivel
Administracin de Alimentos y Medicamentos (en ingls
mundial. La prctica sexual ms eciente para la inFood and Drug Administration, FDA), luego de diversas
feccin es el coito anal receptivo.
presiones, redujo el tiempo de aprobacin de las drogas
2. Transmisin parenteral: El uso compartido de jerincontra el SIDA. La primera droga antirretroviral fue la
gas entre usuarios de drogas por va parenteral supuZidovudina (AZT). En 1988 se establece el 1 de diciemso un mecanismo de transmisin muy importante en
bre como Da Mundial de la Lucha contra el Sida.[2]
los primeros aos de la pandemia, si bien su importancia relativa ha disminuido gracias a la implementacin de programas de control.[3]
2 Microbiologa
3. Transmisin vertical o perinatal: La transmisin se
puede producir durante el embarazo, en el momento
del parto y mediante la lactancia materna.

Taxonoma

El virus de la inmunodeciencia humana (VIH) es un virus ARN perteneciente a la familia Retroviridae. El VIH1 es el responsable de la inmensa mayora de los casos en Clulas diana del VIH
nuestro medio, y en l se reconocen tres grupos: M, N y Una vez producida la infeccin por las vas previamenO; estos dos ltimos slo se han identicado en frica. te citadas, tiene lugar la invasin de las llamadas clu1

TERAPIA GNICA

las diana del VIH, que son aqullas que exhiben en su

supercie estructuras proteicas (el receptor CD4) a las
que se une la protena gp120 de la membrana externa del
virus. Este reconocimiento induce un cambio conformacional que permite que el virus penetre en el interior de
la clula husped mediante un proceso de absorcin, fusin e internalizacin. Hay dos tipos de clulas que tienen esas protenas en su supercie: los linfocitos T-CD4+
(linfocitos helper o de ayuda) y las clulas del sistema
monoctico-macrofgico (monocitos, macrfagos y clulas derivadas, como las clulas dendrticas, las de Langerhans, las de Kper del hgado o la microgla del SNC).
A su vez, junto al receptor principal debe existir un correceptor para que el VIH pueda fusionarse y penetrar
en la clula husped. Los principales correceptores son el
CCR5 y el CXCR4. El uso de uno u otro dene el denominado tropismo viral, que podr ser R5, X4 o dual/mixto.
Las quimiocinas son los ligandos naturales de estos correceptores.

La terapia se empieza con una combinacin de frmacos,

con esto se asegura que incrementen el nmero de barreras para que el virus se replique e infecte ms clulas sanas. Hay que tomar en cuenta que frmacos pueden crear
resistencia, como el VIH se replica con velocidad relativamente alta, es muy probable que se generen y acumulen
mutaciones en protenas, cuando esto sucede los medicamentos ya no tienen el mismo efecto porque los sitios de
accin cambian estructuralmente, haciendo que la interaccin frmaco-sitio de accin disminuya en anidad y
por consiguiente no ejerza el mismo resultado. Esto se
considera signicativo cuando la carga viral pasa de ser
indetectable a estar por sobre las 50 copias/mL en sangre
(puede ser variable y se intercalan periodos de carga viral
indetectable a mayor de 50 copias/mL). En este caso se
debe cambiar la combinacin de medicamentos

El conocimiento de los mecanismos que regulan el funcionamiento de los genes es la puerta de entrada para indagar en nuevas formas de corregir ciertas modicaciones en el ADN, que son el origen de muchas patologas,
entra las cuales tenemos la infeccin por VIH. La terapia
gnica, consiste en introducir genes que corrijan ciertos
dichos errores. La terapia gnica tiene muchas utilidades, entre las ms usadas tenemos: Seguimiento de clulas por marcaje gentico, terapia en enfermedades adquiridas, como en el VIH y cncer, enfermedades cuya
falla gentica produzca una deciencia de protenas necesarias y cuya suplencia en la ingesta no sea suciente. Hay terapias genticas de dos tipos: Gnica somtica
(modicacin gentica en clulas somticas del individuo) y terapia gnica germinal (modicacin en clulas
germinales del paciente). Una de las diferencias entre ambas es que en la terapia gnica germinal, los genes modicados sern hereditarios, en la terapia gnica somtica
los cambios genticos sern solo en el individuo y no tendrn repercusin en su descendencia. En la terapia gnica se usan vectores para introduccin nuevos genes en
el material gentico de la persona Se puede slo aadir
material gentico (adicin) o aadir y sustituir (recombinacin). Entre los vectores ms usados tenemos: Virus,
retrovirus, adenenovirus, virus adenoasociados, virus del
herpes entre otros. Cabe sealar que se les saca el material gentico patgeno para introducirle el material til
para el tratamiento. Tambin existen mtodos no virales,
como la adicin de material gentico directamente en una
inyeccin intramuscular (inyeccin de plsmidos), la inclusin de cromosomas articiales, entre otros. Los mtodos combinados son combinacin de dos o ms mtodos.
Las clulas objetivo o diana deben ser de vida media larga, ya que no tendra sentido hacer una modicacin que
dure por una cantidad pequea de tiempo. Tambin hay
que considerar el estado por el cual estn pasando las clulas (divisin o quiescente), porque hay vectores como
los retrovirus que realizan su accin solo en divisin. Las

Terapia antirretroviral

Desde el ao 1996, con la potenciacin de la terapia retroviral altamente efectiva, se han dado cambios signicativos al tratamiento del VIH/SIDA. Entre las caractersticas ms importante de los nuevos frmacos destacan: mayor potencia, nuevos mecanismos de accin, menor toxicidad y combinaciones de esto que actan sinrgicamente. Hay que destacar que la terapia antirretroviral disponible en la actualidad no elimina el virus del organismo,
pero puede prolongar la vida y el buen estado de salud
al suprimir la replicacin del VIH y, por consiguiente reducir sus efectos nocivos sobre el sistema inmunitario.[4]
Terapia resulta beneciosa si: se presentan sntomas y si
el recuento de CD4 es alrededor de 350 clulas/mm3.
Inhibidores de la transcriptasa inversa: impiden producir ADN a partir de ARN viral. Hay 3 tipos: Inhibidores anlogos nuclesidos, Inhibidores de transcriptasa no nuclesidos e Inhibidores de transcriptasa anlogos de nucletido
Inhibidores de la proteasa: Impide replicacin viral,
inhibe proteasa requerida para ensamblaje de viriones.
Inhibidores de la entrada: Previene entrada del virus
a clulas no infectadas
Inhibidores de la integrasa: No deja que el ADN viral se incorpore al ADN de la clula husped
Inhibidores de la adhesin: Previene la unin del virus a los receptores (CD4) y coreceptores de membrana de la clula sana, evitando as su ingreso.
Anticuerpos monoclonales: Anticuerpos contra el
correceptor anti-CCR5, evitan entrada del virus.
Actualmente en estudios.

5 Terapia gnica

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clulas recomendables para el tratamiento son las clulas
madres, por su efecto a largo plazo. Entre los tipos celulares ms ocupados tenemos: linfocitos (media vida larga y
fcil acceso), epitelio respiratorio, hepatocitos, broblastos drmicos, clulas musculares. Tambin es afectoso a
nuestra salud.

ejemplo de esto es el ensayo clnico en fase piloto que est siendo realizado por la Universidad de North Carolina
en colaboracin con Janssen Farmaceuticals. El estudio
se encuentra actualmente reclutando participantes y busca evaluar la viremia de pacientes VIH positivos en fase
aguda de la infeccin con tratamiento combinado de Darunavir/Ritonavir y Etravirine.
Vacunas

Investigacin Actual

Biomolecular sobre el virus

La Biologa molecular ha aportado comprensin acerca
de los componentes del virus, lo cual ha permitido el desarrollo de los frmacos antirretrovirales que se usan hoy,
todos los cuales se enfocan a alguna molcula participante
en la infeccin, replicacin o transmisin del virus. An
hoy se contina estudiando los componentes del virus y
las particularidades de sus cepas que les otorgan resistencia, lo cual a futuro podra aplicarse en el desarrollo de
nuevos frmacos o terapias. Un ejemplo de esto fue la
reciente identicacin de un gangliosido particular de la
membrana del VIH, el cual se demostr induce su captura por clulas dendrticas para su posterior transporte
y presentacin a linfocitos CD4. sta investigacin realizada por el Instituto de Investigacin del Sida IrsiCaixa
fue publicada el 14 de abril de 2012 en la revista internacional PLoS Biology. La infeccin del linfocito CD4
permite al virus incapacitar la respuesta inmune especca, lo que impide al organismo defenderse contra ste
mismo y eventualmente ocasiona el SIDA.
La terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
Esta terapia ha mejorado en la ltima dcada, con frmacos ms ecaces que permiten mantener niveles de viremia cada vez menores, tienen menor toxicidad y efectos
secundarios y son de fcil administracin. La desventaja
es que al interferir con los mecanismos de replicacin y
transmisin del virus, pero no eliminarlo de los reservorios en que se inmortaliza en el organismo, la terapia debe
ser mantenida y por ello es considerada un tratamiento y
no una cura. Debido a su menor toxicidad y efectos secundarios, algunos frmacos se utilizan hoy prolcticamente, en casos de exposiciones de riesgo o para prevenir
contagio en parejas serodiscordantes (parejas en que solo un miembro tiene VIH). Nuevos frmacos se encuentran en fases de desarrollo y de pruebas.[5] Existen ensayos clnicos para nuevos frmacos, as como para nuevos protocolos de administracin. Al comenzar la terapia
en distintas fases del desarrollo de la enfermedad se puede retrasar la consolidacin del SIDA o su gravedad, debido a la menor toxicidad y efectos secundarios, hoy se
comienza la terapia antirretroviral ms tempranamente.
Adems existen ensayos probando la ecacia de distintas
combinaciones de frmacos, puesto que al tener distintos sitios de accin e interactuar entre si farmacodinamica y farmacocineticamente, diferentes combinaciones
pueden lograr mayor sinergia o ser menos efectivas. Un

Adems de los frmacos antirretrovirales, actualmente se

desarrollan vacunas, preventivas y teraputicas.[6] Las vacunas preventivas son administradas en ensayos clnicos
a grupos de riesgo, para monitorear si su ndice de contagio es menor y las teraputicas a pacientes VIH positivo
para monitorear si la progresin de su enfermedad se ve
alterada. Wyeth-Lederle una subdivisin de laboratorios
Pzer complet recientemente un estudio para probar la
seguridad y efectos de su nueva vacuna GENEVAX-HIV
en pacientes VIH seronegativos.

7 Posibilidades y proyecciones
Proyectndonos hacia el futuro a partir de los avances
actuales en el tratamiento de la infeccin por VIH y en
biotecnologa, es de esperarse que lo ms prximo ser ver nuevos frmacos antirretrovirales, nuevas combinaciones, protocolos y mayor uso prolctico de stos.
Tambin mayores avances en la terapia farmacolgica
complementaria no retroviral, para tratar los efectos secundarios de la infeccin y de la misma terapia antirretroviral. El ideal a futuro es la erradicacin de la enfermedad, lo cual es prcticamente imposible si alcanzar una
cura funcional del VIH o una vacuna preventiva altamente ecaz. Las posibilidades a futuro para curar en VIH
al menos funcionalmente de acuerdo al Dr. Patrick Yeni en la 18 Conferencia Sobre Retrovirus e Infecciones
Oportunistas 15 aos de la HAART: qu nos depara el
futuro?[7] se orientan hacia la purga o destruccin de reservorios de VIH latentes, la manipulacin de la respuesta
inmune especica al VIH y/o silenciar los genes del VIH,
por medio de terapia gnica.

8 Referencias

[1] http://www.aidsbeacon.com/espanol/2011/03/02/
la-terapia-genica-puede-aumentar-la-cuenta-de-cd4-en-personas-con-vih-si
[2] http://www.who.int/mediacentre/events/annual/world_
aids_day/es/index.html
[3] http://aidsinfonet.org/fact_sheets/view/154?lang=spa

[4] http://www.aidsbeacon.com/espanol/2011/04/20/
el-tratamiento-antirretroviral-temprano-ayuda-a-prevenir-el-sida-vih-pero-n

[5] http://www.aidsbeacon.com/espanol/2010/12/14/
un-nuevo-informe-encuentra-varios-farmacos-y-vacunas-para-el-vih-sida-e

10 ENLACES EXTERNOS

[6] http://www.thebody.com/content/art41214.html

http://www.aidsbeacon.com/news/2011/03/16/
the-possible-future-of-hiv-aids-treatment-part-1-new-antiretrovirals

[7] http://www.aidsbeacon.com/espanol/2011/03/17/
el-posible-futuro-del-tratamiento-del-vih-sida-parte-2-investigacion-hacia-una-cura-croi-2011/
http://www.retroconference.org/2011/Abstracts/

42663.htm

Bibliografa
Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Mir JM, Mallolas J. Gua prctica del Sida. Clnica, diagnstico y tratamiento (10 edicin). Barcelona. Editorial
Antares, 2010.

http://app2.capitalreach.com/esp1204/servlet/tc?
c=10164&cn=retro&s=20445&&dp=player.jsp&
e=13721&mediaType=podiumVideo
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/
en/index.html

Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Enfermedades infecciosas: principios y prctica (6 edicin). Madrid.
Elsevier, 2006.

10

Enlaces externos

http://www.aidsmap.com/v634365653513570000/
file/1050788/hiv_therapy_SPA.pdf
http://www.nytimes.com/2002/10/04/us/
trials-are-halted-on-a-gene-therapy.html
http://www.newscientist.com/article/
dn3493-gene-therapy-may-switch-off-huntingtons.
html
http://www.nature.com/news/2009/090916/full/
news.2009.921.html
http://news.sciencemag.org/sciencenow/2009/11/
05-01.html
http://www.aidsinfonet.org/categories/
http://www.aids.gov/hiv-aids-basics/
http://aidsinfo.nih.gov/
http://www.aidsbeacon.com
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=
%22HIV+Infections%22
http://infosida.nih.gov/
http://infosida.nih.gov/contentfiles/
QueEsUnEnsayoClinicoSobreElSIDA_FS_sp.pdf
http://infosida.nih.gov/contentfiles/
VacunaspreventivascontraVIH_FS_sp.pdf
http://infosida.nih.gov/contentfiles/
VacunasterapeuticascontraVIH_FS_sp.pdf
http://www.irsicaixa.org/es/
descubierta-una-nueva-molecula-del-vih-responsable-de-la-propagacion-del-virus-del-sida-en-el-organi
http://www.plosbiology.org/article/info%3Adoi%
2F10.1371%2Fjournal.pbio.1001315

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Texto e imgenes de origen, colaboradores y licencias

Texto

Terapia gnica antirretroviral Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Terapia_g%C3%A9nica_antirretroviral?oldid=83924588 Colaboradores: Taichi, Maleiva, CEM-bot, CommonsDelinker, Invadibot, Sebastianps003, Balles2601 y Annimos: 7

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Imgenes

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