LOS PRIONES Y LAS

ENFERMEDADES
CAUSADAS POR ELLOS

I.E.S. JUAN CARLOS I MURCIA

2 BACHILLERATO INVESTIGACION
ALUMNO: Alvaro Ballesteros Vecina

TUTOR: Jos M Caballero

FECHA:

15/01/2010

INDICE
1. INTRODUCCION
2. EL PRION
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.

La Protena Prin y su Estructura.

Localizacin.
Funciones.
Propiedades
Diferencias entre Priones, Bacterias y Virus.

3. LA INFECCION
3.1.
3.2.

Patognesis.
Neuroinvasin.

4. TRANSMISION HEREDITARIA
5. ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES
5.1.
5.2.
5.3.

Enfermedades Prinicas Animales.

Barrera Natural de las Especies.
Enfermedades Prinicas Humanas.

6. TRATAMIENTO
7. PREVENCION
8. CONCLUSIONES
9. BIBLIOGRAFIA

1.

INTRODUCCION

El prin o proteinaceous infectious particle(Prusiner, 1982), es el agente infeccioso

causante de encelopatas espongiformes en mamferos, una clase de enfermedades
neurodegenerativas. Este agente constituye una protena y carece de cidos nucleicos y
genoma.
Su naturaleza ha sido un misterio durante muchos aos. Se crea que estos agentes
patgenos estaban dentro de los llamados virus lentos, caracterizados por sus largos
perodos de incubacin.
A mediados del s.XVIII, se manifestaron las primeras referencias a enfermedades
espongiformes transmisibles, cuando los ganaderos europeos describieron una
enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a ovejas y cabras, denominada scrapie
o tembladera. El trmino espongiforme deriva del aspecto esponjoso que presentaban
los cerebros de estos animales.
En la dcada de 1950, el D. Carleton Gajdusek estudiaba en Nueva Guinea una
enfermedad fatal del sistema nervioso que se conoce como Kuru, que afectaba a una tribu
canbal y no corresponda con ningn modelo de transmisin de enfermedades (ya fueran
por virus, bacterias, etc ...).
En 1959, el veterinario Hadlow puso de manifiesto las similitudes entre el Kuru y el
Scrapie, con lo que la investigacin avanz considerablemente.
Aunque la naturaleza del agente infeccioso an era una incgnita, Prusiner someti a los
priones a distintos tratamientos con el fin de alterar las protenas, para perturbar su
capacidad infecciosa. Observ que perdan esa capacidad una vez tratados con fenol
(agente desnaturalizante de protenas, pero no de cidos nucleicos), aunque eran
resistentes a algunos de los procesos de degradacin proteica, en particular, al
tratamiento con proteasas. Sin embargo, si los someta a la accin de enzimas que
atacaban a los cidos nucleicos (ADN y ARN nucleasas), radiacin UV o a la modificacin
con hidroxilamina, las partculas no perdan su capacidad infecciosa. Los intensos
trabajos de Carleton Gajdusek y Stanley B. Prusiner, que fueron galardonados con el
Premio Nobel en 1997, permitieron definir a los priones como protenas (biomolculas
formadas por cadenas de aminocidos y que estn presentes en prcticamente todos los
procesos biolgicos).
Estos estudios llevaron a concluir que los priones eran partculas patgenas de naturaleza
proteica y sin asociacin a cidos nucleicos. Prusiner consigui, ms adelante, infectar
ratones con el prin de la tembladera, logrando un modo para reproducirlos, aislarlos y
estudiarlos ms a fondo.
En la actualidad se estn dedicando importantes recursos para el estudio de
priones, su naturaleza qumica, la forma en que actan dentro del organismo, y sobre
todo a los frmacos eficientes para luchar contra ellos. A raz de la enfermedad del mal
de las vacas locas hace unos aos, y debido al fuerte impacto social que caus la
aparicin de los primeros casos de transmisin a humanos, la investigacin se ha
intensificado.
Han surgido numerosas teoras al respecto, muchas de ellas errneas o
incompletas, que hacen del esclarecimiento de las enfermedades espongiformes
transmisibles un trabajo an ms arduo y costoso. El aspecto en el que ms
ampliamente se ha avanzado es en las acciones que efecta el prin patgeno en el
organismo. Adems, en las ltimas dcadas se han descubierto nuevas formas de
encefalopatas espongiformes transmisibles, como la ya citada encelopata bovina,
tambin ovina, felina, en el ciervo, la mula...

2. EL PRION
2.1. LA PROTEINA PRION Y SU ESTRUCTURA
La protena prin celular o PrP, es una protena globular compuesta por 253
aminocidos y est codificada por un gen celular, presentando dos isoformas: normal o
PrPc (protena prin celular) y anormal o infecciosa PrPsc (protena prin scrapie). La
protena prin normal tiene una secuencia de aminocidos (estructura primaria) idntica
a la protena prin patgena. La diferencia entre las dos recae en la estructura
secundaria y terciaria, o sea, en su plegamiento y conformacin espacial.
En humanos, el gen codificador para PrP se ha localizado en el brazo corto del
cromosoma 20. Este gen est presente en mamferos, aves e incluso en los reptiles, y su
secuencia de aminocidos se ha mantenido homloga a lo largo de la escala
filogentica.
La sntesis de la PrP se realiza en los ribosomas del retculo endoplasmtico, en la
que es sometida a numerosos procesos de eliminacin de aminocidos y unin con otras
sustancias, tras la cual la protena queda expuesta al medio extracelular.
La conformacin o estructura tridimensional de la PrP se ha estudiado
principalmente por resonancia magntica nuclear (RMN). La molcula de PrP adopta una
disposicin enmadejada, plegada en hlices-, entre las que se intercalan lminas , que
le otorgan el plegamiento a la protena.
PrPc y PrPsc han podido ser diferenciadas experimentalmente gracias a que
ambas isoformas difieren notablemente en sus propiedades fisiolgicas y
conformacionales. PrPc est compuesta por un 42% de estructuras hlices- y un 3% de
lminas-, mientras que PrPsc est formada por un 43% de lminas- y 30% de hlices. Se aprecia que la forma PrPsc ha sufrido un cambio conformacional respecto a la
forma celular PrPc.

FOTO 1. Estructura tridimensional de las isoformas PrP c y PrPsc.

2.2.

LOCALIZACION

La PrPc:
Puede hallarse anclada a las membranas plasmticas celulares, concentrndose
la mayor parte en las neuronas, lo que sugiere la importancia en el funcionamiento de
stas. Tambin se ha encontrado en las clulas dendrticas, en las uniones
neuromusculares, en varios tejidos perifricos y en los leucocitos. En estudios recientes
se ha demostrado que esta isoforma normal de la PrP se expresa considerablemente en
las clulas del epitelio intestinal, distribuyndose sobre su membrana. Esto permitira
explicar cmo, durante la ingestin de la PrPsc, esta es capaz de propagarse desde el
tracto gastrointestinal al sistema nervioso hasta infectarlo.
La PrPsc:
Puede localizarse dentro de las clulas y extracelularmente, donde forma placas
amiloides. Se localiza en el cerebro, principalmente en el interior de las neuronas.
Adems, puede presentarse en otras regiones del tejido nervioso, tejido muscular y en
clulas del sistema inmunitario. En el interior de las clulas tambin se ha verificado
cierta acumulacin en el aparato de Golgi, en los lisosomas y los endosomas.
2.3. FUNCIONES
Se ha propuesto que la funcin de la PrP c sea suavizar las respuestas de las
neuronas, para evitar el dao que les causara estar activas demasiado tiempo. Es decir,
acta como transductor de seales intracelulares para la proteccin de las clulas
nerviosas. De este modo, tanto la falta de estas protenas como su funcionamiento
incorrecto, causaran la prdida de dicha funcin protectora. Este sera uno de los
motivos por los que, en las enfermedades por priones, las neuronas de los pacientes
mueren, y con ellas los propios pacientes.
Al ser capaz de unir cationes de cobre (Cu2+) especficamente, se le ha asignado
un papel activo en la homeostasis de este catin implicado en procesos de xidoreduccin.
Otros estudios relacionan la PrPc con la sealizacin en la superficie celular,
debido a su unin a la membrana plasmtica.
Tambin se sospecha que est involucrada en el fenmeno de potenciacin del
sistema nervioso a largo plazo y en procesos fisiolgicos del sueo.
Las funciones de esta protena se han experimentado esencialmente en ratones.
Un grupo de investigadores japoneses de la Universidad de Nagasaki, cre ratones en el
laboratorio con falta del gen codificador de PrP, para observar la funcin biolgica que
esta pueda realizar.
Estos ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, despus comenzaron
a manifestar una importante prdida de coordinacin, temblores al andar e incapacidad
de mantener una trayectoria; a las 90 semanas desarrollaron incapacidad de mantenerse
y movimientos espasmdicos en sus patas traseras, muchos de ellos tenan la columna
vertebral arqueada con una convexidad hacia atrs.
Los resultados mostraban una reduccin del cerebelo hasta un tercio respecto a
los ratones normales, y una grave deficiencia en las neuronas de Purkinje, clulas
elementales para la coordinacin cerebral.
2.4.

PROPIEDADES

Fisico-quimicas

-Filtrables con poros de 25 nm.

-Solubles en fosfolpidos.
-Invisibles al microscopio ptico y electrnico.
-Son resistentes a las siguientes sustancias: formaldehido, EDTA, cationes
divalentes, iones metlicos quelantes, cido (entre pH 3 y 7), hidroxilamina,
formalina, nucleasas y proteasas (tripsina, pepsina...). Estas ltimas son enzimas
que reducen la infectividad de la PrPsc. Tambin soportan la radiacin ultravioleta y
la radiacin ionizante.
Biolgicas
-Largo periodo de incubacin (meses, aos, dcadas).
-No producen respuesta inflamatoria.
-No son antignicos.
-Su patologa es crnica y progresiva.
-La infeccin es fatal en todos los casos.
-Carecen de cuerpos de inclusin.
-Pueden existir en mltiples formas moleculares.
-Poseen un perodo de adaptacin a los nuevos hospedadores.
-Control gentico de la susceptibilidad de algunas especies.
-Existencia de distintas cepas.

2.5. DIFERENCIAS ENTRE PRIONES, BACTERIAS Y VIRUS

Es importante resaltar las diferencias entre los patgenos ms conocidos para
saber distinguir e identificar a los priones y la manera en que actan. La caracterstica
ms destacada de los priones con respecto al resto de agentes infecciosos existentes es
que carecen de cidos nucleicos (ADN y ARN), macromolculas fundamentales en todas
las formas de vida, desde virus y bacterias hasta plantas y animales, pues transmiten
sus caracteres a las generaciones siguientes gracias a ellos.
En este cuadro presento las diferencias ms importantes entre las bacterias, los
virus y los priones:
BACTERIAS

VIRUS

PRIONES

Poseen ADN, que es la base de su

herencia gentica.

Poseen un genoma formado por un

cido nucleico que sirve de molde
para la replicacin.

Carece de cidos nucleicos.

Estn formadas por cidos nucleicos,

ribosomas, membranas, agua, pequeas
molculas y macromolculas.

Estn compuestos por cidos

nucleicos, protenas y otros
componentes.

Su nico componente es la
protena PrPsc.

Producen respuesta inmune.

Producen respuesta inmune.

No producen respuesta
inmune.

Puede replicarse por fisin u otros

mtodos.

Transcribe e inserta el genoma en

una clula husped para poder
ocupar la maquinaria enzimtica de
esta y reproducirse.

Induce un cambio
conformacional para crear
mas protenas patgenas y as
propagarse.

3. LA INFECCION
3.1.

PATOGENESIS

La infeccin se produce por la ingestin o inoculacin, herencia o mutacin de una

isoforma alterada PrPsc, que al entrar en contacto con la protena normal PrPc, provoca

un cambio en su conformacin, transformndose en protena anormal o infecciosa PrP sc.

La recin formada protena anormal induce la conversin de ms protenas
normales a la isoforma patgena, disparando una reaccin en cadena con acumulacin
de PrPsc, que aumenta exponencialmente.
El proceso de entrada de la protena patgena en el organismo es confuso ya que
debe pasar por una serie de dificultades que le presentan las clulas. Inicialmente al
contactar con la membrana celular es reconocida por receptores especficos asociados a
la versin celular del prin, siendo asimilada por la clula mediante vesculas. Una vez
dentro de la clula comienza la reaccin en cascada cambiando la conformacin de sus
semejantes, para lo cual evade la accin eficiente de las chaperonas (protenas
encargadas de corregir cualquier cambio errneo en la conformacin de las protenas a
su cargo).
El cambio conformacional ocasionado en la PrP c por la isoforma aberrante, es un
mecanismo todava desconocido, que ha conducido a una gran controversia cientfica y
que a dado lugar a diversas teoras. Las dos que expongo son las ms aceptadas.
Estos modelos intentan explicar la autopropagacin de la forma PrP sc incluyendo
una etapa controlada cinticamente:
10.
Modelo de desnaturalizacin-renaturalizacin catalizada (Prusiner)
Asume que el cambio conformacional es la etapa limitante del proceso ya que supone
una desnaturalizacin y renaturalizacin de la cadena polipeptdica y lo asemeja a una
reaccin catalizada enzimticamente donde la PrP c es el sustrato y PrPsc es el producto
de la reaccin, una reaccin cuya velocidad depende de la concentracin del sustrato.
PrPsc es un factor alostrico que regula la conversin de PrPc a PrPsc, con su respectivo
cambio substancial de un monmero rico en hlices- a una estructura amiloide
polimrica, rica en estructuras . Una PrPc de distinta especie ser un anlogo de
sustrato y, por tanto, puede retrasar la conversin de la protena normal.
11.
Modelo de polimerizacin nucleada por condensacin no covalente (Kocisko)
Expone que las conformaciones de las formas PrPc y PrPsc poseen un equilibrio entre
ellas. La estabilizacin de la isoforma patolgica ocurre a travs de la formacin de un
ncleo, que transcurre lentamente. Pero en este ncleo inicial, la adicin de nuevas
molculas aceleran considerablemente el proceso, desplazando el equilibrio a la forma
patolgica PrPsc.

Otras propuestas indican la identificacin de precursores de plegado para la PrP c.

La posibilidad de que un intermediario parcialmente desplegado, induzca la formacin y
conversin de la forma normal mediante una reaccin irreversible, explicara una mayor
facilidad de plegado y la mnima oposicin del organismo hacia la creacin de nuevas
formas patolgicas PrPsc.
Es decir, las isoformas de hlices- de PrP c pasan a travs de un estado no
plegado a otro en el que se repliegan en forma plegada o PrP-. Esta isoforma
tiende a la agregacin de molculas, adquiriendo un tamao crtico y actuando como
semilla para la adhesin de ms PrP , proceso que tiene lugar de manera irreversible.

Foto 2. Modelo de cambio conformacional

3.2.

NEUROINVASION

Es el proceso por el cual, los priones se trasladan desde el lugar de inoculacin,

por ejemplo, el aparato digestivo, hasta el sistema nervioso central, donde causan los
sntomas de la infeccin.
La invasin del prin se produce en dos etapas:

La Linfoinvasin: comprende el pasaje a travs de la mucosa gastrointestinal, se

cree que a nivel de las Placas de Peyer del intestino. El prin es fagocitado por las
clulas linfticas, que viajan a otros rganos (linfticos principales) como el bazo, las
tonsilas o los linfondulos. En estos rganos, que estn bien enervados, tiene lugar la
primera replicacin de la isoforma anormal PrPsc. Para que la infeccin desde otros
tejidos perifricos se lleve a cabo, estos deben poseer la expresin del gen PrP.

La Neuroinvasin: la PrPsc asciende por los axones que inervan estos rganos
linfticos, alcanzando la mdula espinal y finalmente hasta el encfalo, donde produce
efectos devastadores. La entrada de los priones a las clulas dendrticas es facilitada por
el sistema de complemento, conjunto de clulas encargadas de la defensa del
organismo, potenciando la respuesta inflamatoria, la fagocitosis, etc...
Tambin se pueden dar otras formas de invasin. La transmisin va sangunea se
ha demostrado en transfusiones de oveja a oveja y se especula sobre la posibilidad de
que esto ocurra tambin en el hombre.
4. TRANSMISION HEREDITARIA
El 15% de todos los casos de infeccin por priones es va gentica. La transmisin
del trastorno se produce mediante una herencia autosmica dominante. El individuo slo
necesita recibir el gen anormal de uno de los progenitores para heredar la enfermedad.
Con frecuencia uno de los progenitores padece la enfermedad. Si simplemente uno de

los padres tiene un gen defectuoso PrP dominante, cada hijo tiene un 50% de
probabilidad de heredar el trastorno.
La expresin del gen PrP se da tanto en tejidos neuronales como en no
neuronales de animales adultos. Es ms importante en neuronas, ya que los mayores
niveles de PrPc se detectan en el cerebro, especialmente en el hipocampo.
La mutacin del gen PrP conlleva una alta probabilidad de padecimiento de la
enfermedad. Segn el tipo de mutacin, los sntomas sern unos u otros. Esta mutacin
puede ser espontnea.
5. ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES
Las enfermedades por priones o encefalopatas espongiformes transmisibles
(EET) son enfermedades neurodegenerativas letales de baja incidencia y distribucin
universal. Estas enfermedades afectan tanto a humanos como a animales.
Al contrario que en las infecciones vricas o bacterianas, los individuos infectados
por priones carecen de fiebre o manifestacin inflamatoria, ya que el sistema
inmunolgico no responde frente a la presencia de priones. A simple vista los cerebros
de los afectados tienen apariencia normal, pero en examen post-mortem al microscopio
se revelan una serie de anomalas que demuestran que en todos los casos, estas han
sido la causa de su muerte.
5.1.

ENFERMEDADES PRIONICAS ANIMALES

Las encefalopatas espongiformes transmisibles en animales son en muchos

casos desconocidas. Algunas han sido descubiertas recientemente, y estos avances han
contribuido mucho a la investigacin de los priones y sus infecciones. De ellas slo
explicar el scrapie, por su gran importancia en el descubrimiento de los priones, y la
encefalopata espongiforme bovina por la gran repercusin estos ltimos aos y su
flamante transmisin infectiva al ser humano. Son las siguientes:
-Scrapie: El scrapie o tembladera es una encefalopata espongiforme transmisible
que afecta a ovejas y cabras entre los dos y cinco aos de edad. Los sntomas de esta
enfermedad neurodegenerativa varan de unos animales infectados a otros (se cree que
por la diferente zona cerebral afectada) y tiene un desarrollo muy lento.
Inicialmente el animal afectado sufre cambios en el comportamiento y en el
temperamento. Estos cambios son seguidos por la tendencia del animal a rascarse y
frotarse contra objetos fijos, aparentemente con el objetivo de aliviar el picor. Otros
signos son la prdida de coordinacin (ataxia cerebelar), excesiva ingesta de lquido
(polidipsia), prdida de peso, encorvamiento, mordeduras en las patas, chasqueo de
labios, y anomalas en el movimiento acompaadas de temblores y convulsiones. Desde
que comienza los sntomas del padecimiento, pueden vivir unos seis meses, pero la
muerte es inevitable.
La enfermedad se conoce en Gran Bretaa y en otros pases de Europa
occidental desde hace unos 250 aos y posteriormente ha sido descrita prcticamente
en todo el mundo. En 1936 la patologa se pudo reproducir experimentalmente en
Francia (Cuill y Chelle, 1939) mediante la inyeccin intraocular, en ovejas sanas, de
mdula espinal procedente de una oveja enferma. De esta forma se pudo constatar el
largo tiempo de incubacin necesario para la aparicin de los sntomas, entre los 14 y los
22 meses.
A principios de los aos cincuenta se hizo patente la naturaleza atpica del
supuesto patgeno por su extraordinaria resistencia a agentes fisicoqumicos que

normalmente inactivan a los virus (Patisson, 1992). En esta poca se comprob la

diferente susceptibilidad al scrapie entre distintas razas de ovejas y estableciendo en
1965 el concepto de barrera interespecfica en la transmisin del scrapie (Patisson,
1965). A partir de entonces se puso en duda la existencia de un cido nucleico
especfico.
Finalmente, en 1982 se propuso la hiptesis del prin como una partcula
infecciosa de naturaleza proteica responsable del scrapie (Prusiner, 1982).
-Encefalopata espongiforme bovina (EEB): La enfermedad de las vacas locas o
EEB es una enfermedad neurodegenerativa producida por priones y que se puede
transmitir a seres humanos a travs el consumo de partes de animales infectados, sobre
todo de tejidos nerviosos. El perodo de incubacin de esta enfermedad es de cuatro o
cinco aos. Desde el comienzo de los sntomas clnicos, la muerte ocurrir entre
semanas y seis meses.
El ganado afectado por la EEB al comienzo de los sntomas se muestra agitado,
ansioso y receloso. A medida que la enfermedad progresa, el animal comienza a mostrar
una postura anormal, hace movimientos frenticos no coordinados, adopta una marcha
rara que provoca cadas y heridas en la piel. Las vacas pierden peso mientras
mantienen un apetito normal. La enfermedad progresa hasta la muerte entre
convulsiones.
La EEB se pudo originar por la transmisin del agente de scrapie desde la oveja
hasta la vaca, a travs de una cadena alimentaria, mediante el empleo de piensos
suplementados de origen ovino probablemente infectados por priones. Tras la
transmisin inicial entre especies, se plantea la posibilidad de transmisin de madre a
hijo. En 1986 se diagnostic por primera vez la enfermedad en Gran Bretaa, pas donde
ms se ha extendido la ltima dcada, llegando a las 182.000 cabezas de ganado hasta
2001, y posteriormente detectada en otros pases de Europa. Tambin se han dado
casos en Australia y Canad, debido a la importacin de reses. Actualmente existen
indicios de que la epidemia se encuentra en declive. A continuacin en este trabajo,
hablar de transmisin infecciosa y la influencia en encefalopatas espongiformes
humanas.

Foto 3. Transmisin de la Encefalopata Espongiforme Bovina.

Adems de estas dos enfermedades animales expuestas, se ha descubierto la
encefalopata felina (FSE), la del visn (TME), la de los mulos, ciervos y alces (CWD), y
la de los ungulados exticos como el Nyala o el gran Kudu (EUE).
5.2.

BARRERA NATURAL DE LAS ESPECIES

La transmisin interespecfica (entre individuos de distintas especies de una

comunidad) de una enfermedad prinica, requiere que el prin patgeno del donante sea
lo suficientemente similar a la protena prin husped, tanto como para poder unirse a
ella e inducir su plegamiento o cambio conformacional de PrP c a PrPsc.
El grado de compatibilidad entre ambas protenas determina el tiempo de
incubacin de la enfermedad, ya sean meses, aos, dcadas.
La forma ms sencilla de transmisin de la enfermedad, con el mnimo tiempo de
incubacin de los priones, es entre animales de la misma especie.

5.3.

ENFERMEDADES PRIONICAS HUMANAS

En seres humanos la neuropatologa prinica se caracteriza por espongiosis,

prdida neuronal, astroglisis y placas amiloides.
-Espongiosis:
Es una anormalidad que consiste en la aparicin de pequeas vacuolas en el
citoplasma de las clulas. Dichas vacuolas suelen tener un dimetro entre 20 y 200
micras. Estas, se forman en cada capa de la corteza cerebral, e incluso pueden
agregarse para dar lugar a grandes vacuolas que distorsionan substancialmente la
estructura histolgica.
La espongiosis no slo se da en enfermedades por priones, sino tambin en
pacientes de Picks y Alzheimer.
-Astrogliosis:
Se denomina as a la proliferacin de astrocitos (clulas estrelladas que rellenan
el espacio entre neuronas) y que induce la formacin de lesiones llamadas cicatrices
gliales. Esto se produce como una respuesta neuroprotectora, pero esta defensa causa
la interrupcin de conexiones nerviosas existentes, y finalmente puede ocasionar una
parlisis cerebral.
-Placas amiloides:
La PrPsc se desintegra y los fragmentos se agregan dando lugar a las placas
amiloides, estructuras en forma de bastn. Son acumulaciones de material proteinceo,
derivado de la polimerizacin de protenas o pptidos parcialmente degradadados,
diseminados por el cerebro.
Son estructuras presentes sobre todo a nivel del cerebelo. Adems de en el
cerebelo las placas tambin pueden formarse en el tlamo, el ganglio basal y la corteza
cerebral.

Foto 4, 5 y 6. Espongiosis, astroglisis y placas amiloides.

Clasificacin

Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (Espordica, Hereditaria o Adquirida)

- Variante de Heidenhain
- Variante de Brownell-Oppenheimer
Sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker (Hereditaria)
Insomnio familiar fatal (Hereditaria)
Kuru (Adquirida)

Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (ECJ)

Es la enfermedad prinica en humanos ms frecuente, se da un caso por milln
de habitantes. Se caracteriza principalmente por la demencia y las mioclonias, estas
ltimas son sacudidas repentinas e involuntarias de un msculo o grupo de msculos,
seguido del posterior relajamiento del msculo.
La ECJ afecta en mayor medida a personas de alrededor de los 60 aos, aunque
tambin se han observado casos menores de 20 aos y mayores de 80 aos. La
afectacin por sexo (hombre/mujer) es prcticamente similar, y la duracin media de la
enfermedad es de aproximadamente un ao, tras el cual el 90% de los pacientes muere.
La enfermedad comienza con un marcado deterioro cognoscitivo, ya sera
generalizado, localizado o con trastornos del comportamiento. Hay dos variantes de la
ECJ: la variedad de Heidenhain que presenta ceguera o afasa (mudos), y la variedad de
Brownell-Oppenheimer que suele producir cefalea, vrtigo y sntomas sensitivos.
A medida que avanza el desarrollo de la enfermedad, el deterioro cognoscitivo
aumenta y los movimientos involuntarios anormales o mioclonias y la rigidez se hacen
constantes, incluso pudiendo llegar al coma.
Esta enfermedad puede aparecer de tres diferentes formas:

Espordica: suele ser ocasionado por una mutacin sin sentido del gen PrP. Otras
veces, el envejecimiento puede convertirse en factor de riesgo. Tambin existen
mutaciones que no causan directamente la enfermedad, pero proporcionan una mayor
susceptibilidad a contraer la infeccin del prin. Este es el tipo ms comn, se da 85%
de los casos.

Hereditaria: se transmite por el trastorno gentico de un antecente familiar, del que

recibe el gen anormal PrP. Casi 15% de los casos de ECJ son de tipo hereditario. Esta
forma es especialmente marcada en Estados Unidos donde constituye hasta un 10% de
los casos mundiales.

Adquirida: es la ECJ transmitida directamente por contacto directo con el prin, a

travs de tejidos cerebrales o del sistema nervioso infectados. No existen pruebas que
demuestren el contagio por contacto con los enfermos. Menos del 1% de los casos de
ECJ que se haya podido probar, son adquiridos.
Actualmente se cree que la forma adquirida de la ECJ responde en muchos casos
a la infeccin del llamado mal de las vacas locas o encefalopata espongiforme bovina
(EEB). No obstante, ni la leche, el msculo, el tejido adiposo, ni los fluidos (saliva,
sangre, orina) poseen capacidad infectiva por va oral. La incidencia de la EEB en
humanos se ha llamado la nueva variante de ECJ, que afecta a personas mucho ms
jvenes (media de 30 aos). Adems cabe destacar, que las encefalopatas
espongiformes transmisibles no se transmiten fcilmente a otras especies gracias a la
barrera natural existente, ya anteriormente mencionada, que exige que las protenas
patgenas tengan que adaptarse al nuevo hospedador.
Si la ECJ puede transmitirse entre personas, el riesgo es sumamente bajo, pues
no parece poder transmitirse por contacto directo (aire, tacto, oral...), por lo que no
supone un riesgo en ese sentido. El contagio de este tipo de ECJ se produce por
contacto con tejidos cerebrales infectados, como antes he mencionado.
-Forma yatrognica: en casos muy raros pero claramente demostrados, la ECJ se
ha propagado por injertos, trasplantes o inyecciones de tejidos infectados por priones en
personas sanas.
Sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker
Es una enfermedad mucho menos frecuente que la ECJ, su incidencia es de dos

casos por cada cien millones de habitantes. Afecta generalmente entre la tercera y la
sexta dcada de la vida.
El trastorno comienza con una disartria o dificultad para hablar, y ataxia
cerebelosa. El deterioro cognoscitivo va progesando lentamente hasta llegar a la
demencia, unida a arreflexia o prdida de los reflejos, y a mioclonias.
La adquisicin de esta enfermedad es asociada a la consanguinidad entre
parientes y a cambios genticos en los individuos. Esto hace que este padecimiento sea
considerado de carcter hereditario.
Insomnio Familiar Fatal (IFF)
Es una enfermedad rara identificada en 30 familias de Europa y Estados Unidos.
Se presenta a la edad de 50-60 aos.
La IFF se manifiesta con un insomnio intratable e irreversible, en el que la persona
cae en un estado que no permite descanso. Se produce la contraccin de las pupilas o
miosis, aumento de la presin sangunea y continua sudoracin. A esto se le une
alteracin severa del ritmo circadiano, ataxia, hipertermia, trastornos vegetativos y
esfinterianos.
El enfermo llega tal punto de agotamiento que pierde el equilibrio trmico, y no
puede hablar, ni andar; a pesar de su consciencia.
Tras ocho meses de padecimiento desemboca en un profundo coma, y alrededor
del noveno mes se produce la muerte.
La degeneracin del sistema nervioso es ocasionada a nivel del tlamo, por el
cambio gentico de la PrP, induciendo los posteriores sntomas.
La alteracin del sueo en la IFF es originada por la anulacin del sistema
reticular descendente. El cometido de este sistema es inhibir la accin del sistema
reticular ascendente (cuya funcin es formar sustancia gris en la protuberancia del tronco
cerebral, manteniendo la vigilia del cerebro). Por esto el estado de alerta en el enfermo
es permanente.
Se transmite por herencia gentica dominante de una mutacin en la PrP, por
sustuticin de un cido asprtico por una asparagina. La misma mutacin es asociada a
un subtipo de ECJ familiar, que es casi idntica.
Kuru
Inicialmente se pensaba que era una enfermedad hereditaria que afectaba a una
tribu nativa de Nueva Guinea. Pero en la dcada de los 50, el cientfico y doctor Carleton
Gajdusek, tras investigar la enfermedad demostr que estaba causada por un agente
infeccioso, los priones, transmitidos por la ingestin de tejidos cerebrales de personas
difuntas en los ritos funerarios, con el fin de adquirir sabidura.
La palabra kuru en lengua aborigen significa temblor con fiebre y fro. Su
desarrollo es muy lento, su incubacin puede durar hasta 30 aos. Al mostrarse los
sntomas, los pacientes suelen durar entre tres y seis meses, falleciendo la mayora en el
transcurso del tercer mes.
Gajdusek describi tres etapas en la manifestacin sintomtica del kuru:

Fase ambulatoria: se caracteriza por un temblor generalizado, incapacidad de

coordinacin de los movimientos, disartria (trastorno del habla) y afectacin cerebelar
incipiente.

Fase sedentaria: imposibilidad de andar, temblores ms severos, ataxia y sntomas

psiquitricos (desestabilidad emocional, depresin).

Fase terminal: temblores, ataxia (descoordinacin en el movimiento de las partes

del cuerpo) y disartria muy severos, incontinencia urinaria y fecal, disfagia (dificultad de
deglucin), ulceraciones cutneas y finalmente la muerte entre convulsiones.

La forma de infeccin en el kuru guarda gran similitud con la ECJ en su forma

yatrognica, ya que se da mediante la propagacin de los priones por la inoculacin de
vsceras o fragmentos cerebrales infectados, en el organismo de personas sanas.
6. TRATAMIENTO
La terapia ms acertada en cuanto a tratamiento de priones es la que interfiere en
la conversin de PrPc en PrPsc, estabilizando la estructura de la PrPc mediante la
aplicacin de un frmaco de unin.
El punto que se est investigando es si una droga capaz de ligarse a la zona de
unin de la PrPc pueda ser ms eficaz que un sustituyente, es decir otro preparado con
residuos polimrficos bsicos que imite la estructura de la PrPc y que son capaces de
prevenir el scrapie y la ECJ. Estos frmacos no necesitan penetrar en el citosol de las
clulas, pero si pueden introducirse en el sistema nervioso central.
Otras posibles acciones que se estn investigando en el tratamiento contra los
priones son:
-Bsqueda de drogas que desestabilicen la estructura de la PrP sc.
-Agentes que reduzcan la expresin del gen PrP y retrasen as la aparicin de
enfermedades de origen prinico.
-Productos qumicos que interfieran la endocitosis, exocitosis, trfico intracelular y
degradacin de protenas y en particular, PrP.
-La cra de animales que no sean capaces de replicar los priones. Se ha
demostrado que ovejas tratadas genticamente modificando el gen de PrP, son
resistentes al Scrapie. Por ello, una tcnica efectiva para producir animales de cra prionresistentes, sera la expresin de transgenes PrP codificados para no desarrollar estas
enfermedades.
Las investigaciones y experimentos que ya se han llevado a cabo en general son
estas:
-La anfotericina ha demostrado retrasar la enfermedad en hmsters (aunque
aparentemente tiene poco efecto en humanos).
-La glicosilacin puede modificar la conformacin de la PrP c, afectando su afinidad
por una forma particular de PrPsc, adems, afecta a la estabilidad de la PrPsc.
-La muerte neuronal por la PrPsc se realiza mediante un proceso txico en el que
se liberan molculas oxidantes. Se ha experimentado satisfactoriamente con cultivos
celulares en los que mediante la introduccin de agentes antioxidantes como la vitamina
E y la N-acetilcistena, se bloquea al efecto de la protena infecciosa.
Se ha demostrado la existencia de agentes que inhiben la accin de la PrP sc:

Rojo congo, se une a las placas amiloides de PrP, generalmente a las estructuras
en lminas- de las protenas amiloidognicas, secuestrando el molde PrP sc infeccioso.

Inhibidores de la biosntesis de colesterol, como la lovastina, destruyen los

compartimentos donde se produce la conversin de PrP c en PrPsc. Pero su alta toxicidad
no permite ser aplicados.

Poliaminas ramificadas que promueven la eliminacin de PrP sc de clulas

infectadas.

Polianiones sulfatados que actan inespecficamente contra el molde de PrP sc. La

dificultad de que polianiones altamente cargados atraviesen la barrera sangre-cerebro,
hace que estos productos no constituyan tratamientos factibles.

En un estudio reciente se ha descubierto que derivados tricclicos de la acridina y

fenotiazina inhiben la formacin de PrPsc en cultivos celulares infectados crnicamente
con priones. Segn este trabajo, los compuestos tricclicos con una cadena aliftica en
su anillo central constituyen una nueva clase de reactivos antiprin. Dado que
compuestos como la quinacrina y la cloropromazina ya han sido usados en humanos
como tratamiento contra la malaria y drogas antipsicticas, se proponen como
candidatos inmediatos para el tratamiento para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y
otras enfermedades prinicas. Adems, se sabe que pueden atravesar la barrera
hemato-enceflica.
En 2003, un equipo de cientficos del Imperial College de Londres, dirigido por
Simon Hawke y John Collinge, lograron mantener sin sntomas clnicos durante ms de
un ao a ratones infectados con los priones patgenos del scrapie, administrndoles
anticuerpos monoclonales. Este tipo de molculas del sistema inmune se caracterizan
por su capacidad para acoplarse especficamente a sus objetivos y se utilizan para tratar
y diagnosticar muchas enfermedades humanas. Por primera vez, se ha demostrado que
es posible bloquear con anticuerpos la replicacin de los priones antes de que stos
invadan el cerebro y aparezcan los graves sntomas clnicos. No obstante, los expertos
del College consideran que todava se necesitarn aos de estudios para empezar
ensayos clnicos en humanos.
7. PREVENCION
Debe evitarse la propagacin de las encefalopatas espongiformes, cuidando de que no
se produzca la transmisin por estas dos vas principalmente: alimentaria y yatrognica.

Va alimentaria: Para la correcta prevencin esta forma de propagacin, se deben

cumplir rigurosamente las normativas ganaderas establecidas por la OMS. Es
importante alimentar de manera adecuada al ganado, nunca con derivados
sintticos de origen animal. El sacrificio de los animales infectados es
imprescindible, junto con la disposicin segura de los cadveres. Tambin es
necesaria la vigilancia continua de los animales con la notificacin de cualquier
incidencia infectiva relacionada con los priones o enfermedades espongiformes
transmisibles. En resumen, no permitir bajo ningn concepto que posibles tejidos
animales infectados penetren en la cadena alimenticia humana o animal.

Va yatrognica: Para reducir el riesgo ya bajo de transmisin entre personas de la

ECJ, debe evitarse que personas que sospechen o confirmen dicha enfermedad,
donen tejidos, sangre u otros rganos. Debe tomarse la misma precaucin para los
que posean factores de riesgo, como un implante de duramadre o que posean una
historial familiar asociado a enfermedades por priones. Ya que los procedimientos
habituales de esterilizacin no eliminan los priones, el personal de salud debe
seguir las siguientes actuaciones:
-Lavarse las manos antes de comer, fumar o aplicarse cosmticos.
-Cubrir sus heridas con materiales a prueba de agua.
-Usar guantes de ltex para entrar en contacto con tejidos o fluidos de
pacientes.
-Protegerse con ropa resistente a heridas corto-punzantes.
-Usar elementos de proteccin para la cara si hay riesgo de salpicaduras.
-Los equipos utilizados, al igual que la camilla y el cabezal, deben ser

cubiertos por lminas de plstico.

-El instrumental quirrgico ser de acero inoxidable, y no se puede dejar
secar tras la intervencin.
-El material debe descontaminarse durante una hora en hipoclorito de sodio,
y luego ser sometido a otra hora a 134C y 3 atm de presin.

8. CONCLUSIONES

Los priones son agentes infecciosos constituidos por protenas.

Aparecen debido a un cambio de conformacin en la protena PrPc expresada en

el gen de PrP, transformndose en PrPsc y multiplicndose exponencialmente.

Su infeccin produce la invasin del tejido neuronal provocando trastornos del

sistema nervioso central que ocasionan enfermedades neurodegenerativas.

Las enfermedades espongiformes transmisibles afectan tanto a animales como a

humanos y sus efectos son similares. Algunas enfermedades prinicas humanas
tienen su origen en animales.

La transmisin puede ser va hereditaria, espordica o adquirida.

Su tratamiento se basa en la desestabilizacin de la protena para paliar las

patologas que produce la infeccin.

Todos los pases deben prevenirse de estas enfermedades siguiendo unas pautas
sanitarias rigurosas frente a los priones.

9. BIBLIOGRAFIA
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http://revistas.ucm.es/vet/19882688/articulos/RCCV0707230267A.PDF