o papel do endotlio

vascular na fisiologia
.circulatria

Luiz Roberto Felizzola

Mdico Cirurgio Geral, Estagirio do
Servio de Cirurgia Vascular e
Angiologia
Jos Roberto Rossini Sobrinho
Mdico Cirurgio Geral, Estagirio do
Servio de Cirurgia Vascular e
Angiologia
Wolfgang G. W. Zorn
Responsvel pelo Servio

Nos ltimos anos, cada vez mais o endotlio vascular vem ganhando ateno nos estudos da
fisiologia circulatria principalmerite no que tange microcirculao.
Em 1980 foram dados os primeiros passos no caminho para descoberta do Fator Relaxador
Derivado do Endotlio (EDRF: Endothelium Derived Relaxing Factor). Atualmente reconhecido
como xido ntrico (NO: nitric oxide), considerado a principal substncia vasoativa produzida
pelo endotlio. Desde ento funes das mais variadas vem sendo descobertas.
O endotlio relaciona-se com o controle do tnus vascular atravs das prostaglandinas e de
fatores constritores. Relaciona-se com a coagulao atravs das prostaglandinas e o sulfato de
heparan e controlando a agregao plaquetria e leucocitria produzindo leucotrienos e fator de
agregao plaquetria, dentre outros.
Unitermos: Endotlio Vascular, xido Ntrico, Prostaglandinas

endotlio vascular foi por muito

tempo considerado apenas uma
barreira passiva sem funes
fisiolgicas vasculares especfIcas at
que Furchgot e Zawadski (apud 3,4,7),
em 1980, demonstraram sua participao
na dilatao vascular atravs da ao da
acetil-colina.
Desde ento diversos trabalhos vm
sendo publicados implicando o endotlio
vascular em inmeras funes especficas,
como o controle do tnus vascular'!!', o
controle da coagulao 6 e fibrinlise
locaP9, interaes com a adesividade
leucocitria43 e plaquetria ls , dentre outras
(Quadro 1).
Neste caminho foram identificadas
substncias com aes amplas ou especficas, dentre elas o ftor de relaxamento
derivado do endotlio (EDRF - Endothelium Derived Relaxing Factor)46,
prostaglandinas (POI 2 e PGE 2)37,
endotelina (ETl) 14, 49, trombomodulina 8 e
outros que sero citados posteriormente,
Com certeza a principal substncia
produzida pelo endotlio vascular at agora
conhecida o EDRF devido ao seu amplo
espectro de ao. O EDRF est implicado
na manuteno do tnus vascular, na

agregao e adesividade plaquetria e, em

parte, no controle da coagulao ll. IS.46

Fator de relaxamento derivado

do endotlio - EDRF
Experimentos prvios demonstraram
a necessidade da presena do endotlio
para a manuteno do tnus vascular 13 e
para mediar o relaxamento vascular por
alguns dos assim chamados "vasodilatadores", como a acetil-colina l5 Tais
experimentos falavam a favor da exis tncia de uma ou mais substncias do
endotlio implicadas nesta funo.
Estudos mais recentes demonstraram
a produo de uma substncia pelo
endotlio que provoca o relaxamento
vascular. Esta substncia foi isolada em
culturas de clulas endoteliais e' recebeu
o nome de ftor de relaxamento derivado
do endotlio (EDRF)26
Muito se fez para definir a estrutura
molecular desta substncia EDRF e, em
estudos comparativos, chegou-se
concluso que o xido ntrico (NO Nitric oxide) no apenas teria a mesma
natureza qumica, como tambm as
mesmas propriedades farmacolgicas
junto ao endotlio vascular21 ,4o,46 Desde

CIR VASC ANGIOL 12 :129-136. 1996

Bonno Van Belien

Responsvel pelo Servio . Livre
docente em Molstias Vasculares
Perifricas pela UNlCAMP

Trabalho realizado no Servio de Cirurgia

Vascular Perifrica e Angiologia do
Hospital So Joaquim da Real e
Benemrita Sociedade Portuguesa de
Beneficncia de So Paulo,
Recebido em 23/3/96
Aprovado para publicao em 27/6/96

ento o EDRF e o NO vem sendo tratados como uma nica substncia.

Alguns autores referem pequenas
diferenas entre ambos mas fazem a
ressalva de que talvez tais diferenas
sejam devidas apenas conduo do
experimento lS ,
O NO sintetizado atravs da ao
da enzima NO-sintetase (NOS) presente
no endotlio vascular, ativada pelo
clcio, sobre os tomos terminais de
nitrognio da poro guanidina da Larginina 7,21,40.
O NO formado difunde-se rapida mente at as fibras musculares lisas onde
se combina com o ferro da poro ativa
da guanidil-ciclase, ativando-a para a
produo de guanidina-monofosfatocclica (c-GMPY
A c-GMP estimula o relaxamento das
fibras musculares lisas por mecanismos
ainda pouco conhecidos. A l gumas
hipteses seriam a desfosforilao das
pontes de miosina 15 ou ainda por uma
reduo do clcio intracelular atravs da
hidrlise do fosfatidinositol que mobiliza
o clcio do retculo endoplasmtic0 46
Estudos vieram ainda a implicar o NO
como o metablito ativo que leva

papel do endotlio vascular na fisiologia circulatria

vasodilatao pela nitroglicerina e outros

nitratos orgnicos 7
O EDRF -NO produzido por todos
os vasos do organismo principalmente
pelas pequenas artrias e arterolas,
porm as veias tambm o produzem, se
bem que em menor quantidade4.lo.21
Embora sua ao e local de produo
principal seja o endotlio vascular,
outros tecidos tm a capacidade de
produzi-lo, tais como o crebro, as
glndulas adrenais, as plaquetas e os
macrfagos, porm com ao pouco
esclarecida n

Modulao da liberao do
EDRF-NO e liberao contnua
Existem vrios relatos comprovando
a liberao contnua do EDRF -NO pelo
endotlio vascular, sendo esta liberao
responsvel pela manuteno do tnus
vascular. TaiS relatos se baseiam na
vasoconstri.o observada aps a retirada do endotlio e principalmente aps
o bloqueio da produo de NO por
substncias arginina-simile que competem com a arginina pela NO-sintetase.
Estas substncias so o NG-monometilL-arginina (L-NMMA), NG-nitro-L-arginina (L-NNA), seu metil-ester (LNAME) e o mais recente e C111CO vezes
mais potente, N-iminoetil-L-omitina (LNIO) l O. 13.15.21.24.4\4 6

Efeito do fluxo e do stress na

parede vescular sobre a
liberao do EDRF-NO
sabido que alteraes no fluxo e
viscosidade sangunea levam a alteraes do "stress " sobre a parede
vascular e, mais especificamente, sobre
o endotli0 52
Recentemente alguns estudos foram
conduzidos no intuito de correlacionar
o " stress " sobre o endotlio com a
libera.o de EDRF-NO. Assim sendo,
observou-se que o incremento da viscosidade sangunea em 85% levou a um
aumento no dimetro das pequenas
artrias da ordem de 25%, o qual pode
ser inibido pelo L-NMMA, bloqueador
da produ.o do xido ntric0 52 Da m-sma
fonna o fluxo foi amplamente implicado

Luiz Roberto Felizzola e cols.

com a produo de EDRF -NO sendo que

aumentos de fluxo acima de 50% levaram
a dilatao das pequenas artrias e
arterolas da ordem de 20%, fenmeno
este tambm bloquevel pelo L-NMMA 2
Tais achados tambm foram confinnados
a nvel venular28
Contrariamente, a reduo do fluxo da
ordem de 70% na artria cartida comum
de coelhos levou a diminuio no
dimetro de 21 %30. Tanto a dilata.
quanto a constrio foram revertidas em
at 6 horas aps ser restitudo o fluxo
nOllllaI 2 . 30 .
As alteraes de dimetro das artrias
relativas ao fluxo tm valor crtico na
adapta.o ao desenvolvimento e s
alteraes fisiolgicas, patolgicas e
induzrdas Assim sendo, o fluxo
considerado atualmente o principal
modulador da liberao de EDRF-NO
pelo endotlio vascular 2
Esta modula.o provavelmente tem
importncia vital nas doenas estenosantes e obstmtivas, onde o aumento
do fluxo nas artrias da circulao
colateral levaria a produo aumentada
de EDRF-NO e relaxamento vascular,
facilitando o aporte sanguneo pela
mesma.

Hipxia e secreo de EDRF-NO

O suprimento de oxignio vital para
todas as clulas do orgal1lsmo, sendo o
sistema circulatrio, princrpalmente a
microcirculao, o encarregado de
fomec-lo aos tecidos. Neste sentido, o
sistema circula trio tem mecanismos para
detectar e mlllimizar os efeitos da
hipxia 3.29
Estudos recentes evidenciaram ser o
endotlio o sensor da hipxia. O relaxamento vascular que ocorre na
vigncia da bipxia tlli por muito tempo
atribudo ao dficit de oxigenao da
musculatura lisa dos vasos ou aos
produtos do metabolismo anaer bico
dos tecidos prximos aos vasos. Porm
recentemente foi comprovado que a
retirada do endotlio leva a quase
extino da vasodilatao dependente
da hipxia 3,29,46
Aparentemente o EDRF-NO o prin-

cipal mediador deste fenmeno tendo

sido demonstrada a elevao na produo do mesmo durante a hipxia e o
bloqueio da vasodilatao pelos bloqueadores da produo de EDRF -NO, LNMMA3.29,46
Antagonicamente a hipxia e pnncipalmente a reperfuso levam a produo de radicais livres e a liberao de
hemoglobina pela hemlise, substncias
estas que antagonizam o NO, reduzindo
assim a vasodilatao esperada 4 6 A
prpna NO-sintetase pode vir a produzir
radicais livres em condies de hipxia e
baixa concentrao de L-arginina 7
A hipxla promove ainda agregao
plaquetria, adeso plaquetria e leucocitria, produo de leucotrienos e
endotelina, dentre outras alteraes que
sero discutidas frentel.1 7.23,31

o EDRF-NO como mediador da

ao vasodilatadores
O EDRF-NO age como mediador na
vasodilatao promovida por outras
substncias como a acetil-colina, ADP,
ATP, bradicinina, IllS tamll1 a , serotonina,
trombina, dentre outros. Tal afirmao
pode ser comprovada quando a dilata.o
esperada no obtida aps a retirada do
endotlio vascular ou aps o bloqueio
da produo de EDRF -NO pelo LNMMA 4 . 19.46.53 Estes achados permitem
inferir que as substncias citadas teriam
como mecanismo de ao o incremento
da produo dc N04
Entretanto nem todos os vasodilatadores agem atravs do incremento
na produo do EDRF O AMP, papavcrina, isoproterenol , nitratos orgnicos ,
dentre outros tem ao mantida apesar
do bloqueio da produ.o de EDRF -NO
pela L_NMMA4,46 Assim sendo inferida
a possibilidade destas substncias
apresentarem ao direta sobre a musculatura lisa dos vasos ou ainda serem
dcpendentes de outro mediador que n.o
oEDRF-NO.

Outras aes e Interaes do

EDRF-NO
O EDRF -NO implicado em quase
todas as hmes do endotlio vascular,

CIR VASC ANGIOL 12 : 129- 136, 1996

papel do endotlio vascular na fisiologia circulatria

seJl por ao direta no relaxamento

vascular e na resposta s alteraes do
fluxo ou indireta como na agregao
plaquelna onde, alm de agir sobre as
plaquetas promove aumento da li berao
de prostag landinas que so potente s
antiagregantes plaquetnos 4.1 5.21. 40. 46
A prpria agregao plaquetria libera
ADP e serotonina , os quais estimulam a
produo de EDRF -NO pelo endotlio.
Igualmente a coagulao tambm apresenta relao com o EDRf<'-NO pois a
t rom bina es timula a sua produ04.15.2 1.40,46
Existem ainda relaes no totalmente
esclarecidas como o aumento da liberao de EDRF -NO em baixas temperaturas lG ou ainda durante o uso de
inibidores da enzima de converso da
ang iotensll1a 2o

Interao dos hormnios com

o endotlio vascular
Devido a sua situao anatmica as
clulas endoteliais so alvos bvios dos
hormnios transportados na corren te
sangunea 44
O endot li o vascular tem ao de
inativao de hormnios como ocorre
cbm cerca de 60% do hormnio alrial
natriurtico e 20 a 50 % da norepindrma
circu lante em apenas uma passagem pelo
endot lio vascular. Porm existem hormnios que realmente agem sobre o
endotlio , sendo o princ ipal deles o
estrgeno 1j ,44
O estrgcno o hormnio que mais
potentemente estimula a produo de
EDRF-NO, estando implicado na maior
liberao basal de NO vista nas mulheres
em comparao aos indivduos do sexo
mascu l ino. l-l inclusive o questionamento se no sena esta maior produo de NO o fator que protege as
mu lheres da doena aterosclertica 44
Como j citado, existem outros hormnios com ao sobre o endotlio
vascular. A norepinefrina aumenta a produo de EDRF-NO e prostaglandinas
por estmulo de receptores adrenrgicos
alfa-2 ; a oxitocina eleva a prod uo de
EDRF -NO por mecanismo desconhecido.
Outros honnnios como a eritropoietina,

Luiz Roberto Felizzola e cols.

O fator de hiperpolarizao derivado

do endotlio (EDHF - Endothelium
derived hyperpolarization tctor) uma
substncia ainda no identif cada . Sua
existncla inferida pela hlperpolarizao
das clulas musculares lisas que ocorre
aps o estmul o de alguns vasodilatadores. Esta hi perpolarizao no
bloqueada pelos inibidores da produo
do NO (L-NMMA) , porm pode ser
inibida pela procaina , a qua l potencializa
a vasocons tri o quando associada ao
L-NMMA. Tal fato feda a favor de um
efeito va sod ilatador sinrgico ao NO
produzido pel o EDl-{fi 9, <6.5 1. Es tud os
mais dirigidos sero necessrios para asua completa compreenso.

hipxia mostrou incremento significativo

na produo de prostaglandinas e
vasodilatao dependente das PGE 2, PGI
2 e EDRF -NO, fato que no ocorreu aps
a retirada do endo tlio. Estas observaes nos fazem crer que as fibras
musculares li sas por si so insensveis a
alterao da presso parcial de oxignio
sangunea 37
Aps analisaml0s estes estudos, fica
pat ente que as prostag landinas e o
EDRF-NO exercem/uno imprescindvel
na integrao central e local da regulao
hemodinmica para a manuteno da
presso sa ngunea, controlam o " stress"
sobre o cndotlio vascular e otimizam a
perfuso tecidual 12.37
Todavia no podemos deixar de citar
que a prostaglandina (pG I 2) o mais
potente inibidor endgeno da agregao
p laquelria conhecido. Esta ao asso ciada vasodilatao provavelmente tem
va lor importante durante a hlPxia na
manuteno da perviedade vascular l2 .37

Importncia das prostaglandinas

derivadas do endotlio

Vasoconstritores derivados do
endotlio vascular - endotelina

O end ot lio vascul a r p roduz pros taglandinas, pnncipalmente PGE 2 e PGr

2, que promovem relaxamento vascular
por mecani smo isolado da EDRF-NO,
alm de promover sinergismo importante
na ao do EDRF-NOI9,26
A importnc ia do relaxamento vas cula r das prostag landinas pode ser
comprovada por experimen tos que
associam bloqueadores do c iclo-oxigen ase, como a indometacina , aos
bloqueadores da prod uo do NO (LNMMA) obtendo vasoconstrio maior
que a obtida com o uso isolado do LNMMA 25,37

Estudos vm sendo realizados 110

intuito de identificar substftncias vasoconstritoras derivadas do endotlio
vascular. Recentemente f()i comprovada
ao constritora em derivados do endot li o como os s uperxidos , endope[xidos, tromboxane A2 e principalmente
a endotelina (ET 1)14.2246.50
Dentre as s ub st ncia s vasoconstritoras produzidas pejo endotllO
vascular a endotelina a mais impol1ante.
O peptdeo endotelina o vasoconstritor
mais potente conhecido, possuindo meia
vida maior que os vasodilatadores EDRFNO e as prostaglandinas 4. 5.1 5,22,46
No processo de produo da endo telina inicialmente produzida a grandeendotelina (Big-endothelin: BET) ao nvel
do ergastop lasma e do eomplexo de
Golgi. Posteriomlente a BET estocada
nos corpsculos de Weibel -Palade e
transportada para a poro apical da
membrana citoplasntica. Durante o
transporte do complexo de Golgi para os
corpsculos de Weibel -Palade e para a
membrana celular a BET sofre li se dando

insulina, LH e GH ainda n.o tm sua ao

esclarecida, embora haja indcios de que
atuem de alguma fomla sobre o endotlio
vascular l5 .44

Fator de hiperpolarizao
derivado do endotlio EDHF

As prostaglandinas e o EDRF -NO

possuem estimuladores comuns, quais
sejam, a alterao do flu xo e a hipxia I2.2S,37 O aumento do "stress" sobre o
endotlio vascular que ocorre com o
incremento do fluxo sanguneo leva ao
aumento da prod uo depro staglandinas em at 16 vezes o va lor basa!' no
t1uxo puls til e oi to vezes no t1uxo
contnuo 12
Estudo submetendo o endot lio

CIR VASC ANGIOL 12 : 129- 136, 1996

papel do endotlio vascular na fisiologia circulatria

origem endotelina. H ainda a possibilidade da transformao da BET em

endotelina ao nvel da membrana citoplasmtica 14.
A endotelina possui dois receptores
conhecidos, o ETA e o EIE. Acredita-se
que o receptor ETA esteja junto s
clulas musculares lisas levando-o
vasoconstr lo. O receptor ETB 'en contra-se na superficie das clulas do
endotho e teria funo vasodilatadora
pelo aumento da liberao de NO e PGI
2, embora possa causar vasoconstno
em detenninados vasos como as artrias
intraparenquimatosas renais 22
EXIstem relatos confinnando a liberao contnua da endotelina pelas
clulas endotel iais , inferindo possvel
ao no controle do tnus vascular 6
Outros estudos relatam o aumento da
produo da endotelina estimulada pela
trombina, plaquetas , cido aracdnico ,
altas concentraes de acetilcolina,
hipxia e inibidores da produo do NO
(L-NMMA). Sua produo minimizada
com o aumento do t1uxo sanguneo, uso
de bloqm:adores dos canais de clcio e
eleva.o da produo de EDRF -N04. 15.46
I-I amda publicaes mostrando um
declnio na produo de EDRF -NO e
aumenta a produo de endotelina nos
vaso,; dc pacientes hiperlipidmicos e
aterosclerticos, 1I1lplicando a endotelina
na gnesc da hipertenso e vaso espasmo, alm de sugeri-la como marcador da leso endotelial'1.50

Ao anticoagulante do
endotlio vascular
Uma das peculiaridades mais conhecidas da coagulao a propriedade
de tamponar leses do endotlio sem que
o cogulo progrida ocluindo o vaso, fato
que no ocorre "in vitro" Este fenmeno
se deve aos mecanismos de controle da
coagulao existentes no endotho
vascular e que sabidamcnte pendem para
a tnuo anticoagulante 8 ,
Para cxercer a anti coagulao existem
dois mecanismos prll1Clpms: a produo
de heparan-sulfato e outros glicosaminoglicanos heparina-similes que
aumentam a atividade da antitrombina UI ,

Luiz Roberto Felizzola e cols.

O Olro mecanismo dependente da

trombomodulina, Porm existem ainda
outras substncias como as prostaciclinas
e o ativador do plasminognio que interagem no equilbrio coagulao-anti coagulao- f brinlise4.s,33.
O heparan -sulfato e as substncias
heparma-similes s.o glicosaminoglicanos
presentes na membrana das clulas do
endotlio vascular que tem baixa ao
anticoagulante quando comparadas
heparina comercial. A ao destas substncias se d pela potencializao da ao
da antitrombina III em dezenove vezes na
sua atnidade pela trombina, O complexo
heparansuUi:tto-antitrombina III tambm
mativa os fittores VII, IX e X Impedindo a
ativao da cascata da coagula04 . 35
A trombomodulina (fM) Ullla glicoprotena da membrana celular que tlmciona
como receptor com grande atnidade pela
trombina", Esta substncia est presente
em diversos tecidos do organismo, porm
sua ao conhecida e de interesse decorre
da sua presena na superficie do endotlio
vascular4'.
Aps ligar -se trombina, a trom bomodulina forma um complexo que ativa
a proteina C, vinte mil vezes mais potente
que a ativao decorrente da trombina
Isoladamente. A protena C por sua vez
combina -se com a protena S junto
supertlcie endotelial em presena de clcio.
Este novo complexo ir inativar os fatores
Va e VllIa, bloqueando a cascata de
coagula os, 9.33.''' .
A alta concentrao de trombomodulina
presente na mlcrocirculao provavel mente um fator de proteo contra a
depOSIo de trombina que poderia levar a
ocluso destes vasos, Outro mecamsmo
pelo qual a trombomodulina evitaria a
trombose da microcirculao seria por
aumentar em 3 a 4 vezes a atnidade da
antitrombina III pela trombime.
Existem relatos de que o comp lexo
tromb~)modulina- trombina seria capaz de
inativar a uroquinase en dgena apresentando caracterstica antifibrinoltica que
celtamente tem lugar no equilbrio tsiolg ico da coagulao-anticoagu laofibrinli se4.J 9 ,41.
Pouco sabido sobre os moduladores

da trombomodulina, Sabe-se que a sua

produo celular diminuda pelo Il1cremento do fluxo sanguneo, pela ao das
cininas que mediam o processo inf1amatrio, interleucina 1, tator de necrose
tumoral e pela endotoxina da E. COli 32.JW
Os estimula dores conhecidos so o AMP
cclico, o cido retinico e trombina 33. 4 '.
Tambm relevante citar a ao dos
inativadores da protena C que so o alfa I
antitripsina e o inativador da protena C9
Embora o "stress" sobre o endotlio
induza a uma diminuio da produo de
tromb011l0dulina, () que podena ser considerado pr-coagulante, o mesmo causa
incremento de 3 a 22 vezes n concentrao
do ativador do plasm111ognio, fazendo
com quc o endotlio passe de um estado
alltitrom btico para um estado fibrinoltico" ,

Ao pr-coagulante do
endotlio vascular
Estudos mostraram que o endot lio
vascular sadio resistente trombose
mesmo em condies de f1uxo zero ,
porm existem alteraes do endotlio
que podem levar a rpida trombo se
10cal o 2
Existem algumas substllnclas que,
quando em contato com o endotlio
vascular, desequilibram a balana coa gulao-anticoagulao para o lado da
coagulao, So elas a in[erleuc111a I, o
filtor de necrose tumoral e o endotoxina
da E, coli 4 . 9,32
Estes trs agentes tm a propriedade
de, junto ao endotlio, induzir a produo de interleucina I, fator de von
Willebrand e inibi dores do plasmino- .
gnio, diminuir a produilo de prostaglandinas e principalmente de induzir a
produo de fator tissular, um potente
desencadeante da cascata da coagulao
e supressor da trombomodulina4 . 9

Interao do endotlio
vascular com a agregao
plaquetria
A mterao do endotl io va,cular
com a agregao plaquetria complexa,
envolvendo por vezes mecan Ismos
antagnicos, Porm .i ustamente esta

CIR VASC ANGIOL 12 129-136,1996

papel do endotlio vascular na fisiologia circulatria

complexidade de efeitos pr-coagulantes

e antiagregantes que mantm o controle
eficaz da hemostasia primria realizada
pelas plaquetas.
O endotlio vascular sabidamente
produz EDRF -NO que age sobre as
plaquetas elevando a produo de AMP
cclico (cAMP) e inibindo sua agregao. A prostaglandina PGI 2 tem ao
semelhante estimulando a produo de
cAMP porm de forma mais vigorosa,
sendo o mais potente antiagregante
plaquetrio
endgeno
conheci do 12.15.37.40,46.51.
Antagonicamente, o endotlio vascular tem a capacidade de produzir
fatores que incrementam a agregao e a
adesividade plaquetria como o fator de
von Willebrand 4 ,48, em resposta elevao do fluxo sanguneo", interleucina
I, tromboxane A 2, endotelina, vas~
pressina e ti:ltor de agregao plaquetria
(PAF)4,42
Algumas condies clnicas tm ao
llllportante neste controle, como a
hipxia , que aumenta a produo de
superxidos os quais por sua vez causam
maior produo de PAF e agregao
plaquetria42 No so de menor importncia, a infeco por E. coli com
liberao de endotoxinas e o fator de
necrose tumoral, elevando a produo
de interleucina I, minimizando a liberao
de prostaglandinas e aumentando a agregao plaquetria 32
Talvez a poro mais complexa d~ ste
mecanismo seja o metabolismo transcelular que ocorre entre as plaquetas e
as clulas endote1iais. Metabolismo
transcelular o nome dado situao
em que uma detenninada clula se utiliza
de substncias precursoras ou intenlledirias de outra clula para produzir
um novo metablito ativ046 Desta forma,
a agregao plaquetria responsvel
pela liberao de serotonina, endoperxidos, precursores do cido aracdnico e nucleotdeos de adenosina que
estimulam as clulas endoteliais a
produzir EDRF -NO e prostaglandinas,
sabidos antiagregantes plaquetrios 15,46
Ressalva deve ser feita ao estudo de
Searle 46 que descreve ao vasodila-

Luiz Roberto Felizzola e cols.

FATORES RELAXANTES

EDRF - Fator de relaxamento derivado do endotllo

NO - xido ntrico
EDHF - Fator hlperpolarlzante derivado do endotllo
PGI 2 e PGE 2 - Prospaglandlnas

FATORES CONSTRICTORES

Endote\lna
Vasopressina

FATORES ANTI-TROMBTICOS

Anlllromblna 111
Trombomodulna
Slbstnclas heparlna-slmlles
Heparan-sultato
PA - Allvador do plasmlnognlo

FATORES PR-TROMSTlCOS

Interleuclna I
Fator Hssular
Fator de von Willebrand
PAI - Inlbidlr da ativao do plasmlnognlo

FATORES ANTI-AGREGANTES

EDRF-NO
Prostaglandlnas

FATORES PR-AGREGANTES

Fator de von Willebrand

Interleuclna I
Tromboxane A 2
Vasopressina
Endotellnal
PAF - Fator de agregao plaquetrla

Quadro 1: Substncias produzidas pelo endotllo vascular.

tadora dos produtos da agregao

plaquetria apenas nos vasos com
endotlio ntegro, pois quando o endotlio foi retirado ou lesado as substncias em questo induziram vasoconstrio.

Participao do endotlio
vascular na adeso
leucocitria
Como j vimos anteriormente, o
endotlio vascular est envolvido em
diversas funes as quais se interrelacionam das mais variadas maneiras.
No poderia ser diferente no que tange
adeso leucocitria, tendo papel fundamental no controle da mesma, principalmente durante a lsquemia e reperfuso ou ainda no processo int1alnatno1.17.18,36.
Em condies nom1ais o endotlio age
minimizndo a adeso leucoci tria
atravs da ao do EDRF -NO secretado
continuamente, porm com mecanismo
de ao desconhecid0 27 .31 .42 Tal ao
pode ser comprovada por estudos onde
a inibio do NO pelo L-NMMA causou
aumento de 15 vezes na adeso leucocitria, o qual no ocon'eu quando a Larginina foi administrada previamente27.

CIR VASC ANGIOL 12: 129-136, 1996

Sabe-se ainda que durante a isquemia

e reperfuso ocorre a produo de
substncias no endotlio que diminuem
a produo do NO ou o inativam como
os superxidos, leucotrienos , principalmente o LTB4, e pelas substncias
liberadas pelos leuccito s que esto
aderidos ao endotlio. Tal fato leva ao
aumento da adeso leucocitria durante
a hipxia e reperfuso l ,18,3S.47.48
Outro fator implicado na diminuio
do NO e incremento da adesividade
leucocitria a diminuio intensa do
fluxo sanguneo que geralmente acompanha a isquemia nas doenas vasculares perifericas 27
Relatos referem a dimll1u io da
adesividade leucocitria na isquemia e
reperfuso com o uso de inativadores
de superxidos como o alopurinol e a
superxldo-dismutase e ainda pelos
inibidores da ciclo-oxigenase 1.17.18,38
O endotlio vascular por si s possue
molculas em sua superfcie que estimulam a adeso leucocitna porm, em
condies normais, estas so inibidas
pelo EDRF-NO. As molculas em questo so CD 11, CD 18, ICAM 1, Ese\ectina e P-selectina 27.31 Estas molculas, pnncipalmente a P-selectina,

Luiz Roberto Felizzola e cols.

papel do endotlio vascular na fisiologia circulatria

foram relacionadas com a maior adesividade leucocitria nas vnulas que nas
arterolas , tendo em vista que foi
encontrada menor concentrao de Rselectina nos corpsculos de WeibellPala de das arterolas 31 .
A adeso leucocitria leva a uma
reao em cadeia pois quanto mais
leuccitos forem ativados e aderidos,
principalmente polimorfonuc leares ,
maior a produo de superxidos ,
leucotrienos e mediadores do processo
inflamatrio, perpetuando o processo.
Assim sendo, no a isquemia, mas sim a
adeso leucocitria tem sido implicada

THE ROLE OF THE ENDOTHELlUM

IN ClRCULATORY PHYSIOLOGY
For the pas t 15 years , the
endothelium has been increasingly
seen as playing a major role in
circulatory physiology, especially in the
microcirculation. In 1980, the first

como principal responsvel pela leso

de reperfuso e pelas alteraes da
permeabilidade do endotlio. Tal fato
comprovado pela menor leso de reperfuso vista em neutropnicos1.l 8
Acredita-se atualmente que a adeso
leucocitria basicamente controlada
por trs fatores:
Molculas especficas do endotlio
vascular.
Fora hidrodinmica para o "clearence" do endotlio pelo fluxo sanguneo.
Carga eletrosttica, interao do
leuccito com o endotlio vascular.

studies leading to the discovery of the

Endothelium -Derived Relaxing Factor
(EDRF) were carried ou!. Today, EDRF
is known to be nitric oxide (NO), that is
regarded as the most important
vasoactive agent produced by the
endothelium . Recently, many other
functions of the endothe!ium have been
discovered. The most up-to-date studies
show that the endothelium contrais the
vascular tonus by producing EDRF,

prostaglandins and constricting factors;

modulates coagulation by producing
thrambomodulin and heparan sulphate;
and controls platelet aggregation and
leukocyte adhesion by producing
prostaglandins , leukotrienes and
Platelet Aggregation Factor (PAF).

Keywords: Endothelium , vascular;

Nitric Oxide ; Prostaglandins .

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