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Mcanismes

daction des toxiques

Toxicit dpend de
Dose
Voie dexposition
Organisme expos

TOXIQUE

ETAPE 1

distribution

ETAPE 2

interaction avec
une molcule
cible

ETAPE 3

disfonctionnement
cellulaire
lsions

ETAPE 4

rparation
anormale

T
O
X
I
C
I
T
E

TOXIQUE

ETAPE 1

distribution

ETAPE 2

interaction avec
une molcule
cible

ETAPE 3

disfonctionnement
cellulaire
lsions

ETAPE 4

rparation
anormale

T
O
X
I
C
I
T
E

TOXIQUE

ETAPE 1

distribution

ETAPE 2

interaction avec
une molcule
cible

ETAPE 3

disfonctionnement
cellulaire
lsions

ETAPE 4

rparation
anormale

T
O
X
I
C
I
T
E

TOXIQUE

ETAPE 1

distribution

ETAPE 2

interaction avec
une molcule
cible

ETAPE 3

disfonctionnement
cellulaire
lsions

ETAPE 4

rparation
anormale

T
O
X
I
C
I
T
E

augmentation
de toxicit

Site d'exposition
peau, tractus gastro intestinal,
poumons, injection, placenta...

baisse
de toxicit

TOXIQUE

DISTRIBUTION
VERS LA CIBLE
REABSORPTION
TOXIFICATION

D I S T R I B U T I O N

ABSORPTION

ELIMINATION
PRESYSTEMIQUE
DISTRIBUTION
LOIN DE LA CIBLE
EXCRETION
DETOXIFICATION

TOXIQUE
ULTIME

MOLECULES CIBLES
proteines, lipides
acides nucliques
complexes macromolculaires

1. Distribution du site d'exposition vers la cible

Toxique ultime
espce chimique qui ragit avec la cible:
- rcepteur
- enzyme
- protine
- lipides
- ADN
Intensit de leffet toxique dpend
- dose
- Persistance du toxique

1. Distribution du site d'exposition vers la cible

Toxique ultime
- produit lui-mme
- 1 ou plusieurs mtabolites
- forme ractive de loxygne forme au cours
du mtabolisme
- production dune sustance endogne
Concentration du toxique ultime dpend
- de la dose
- de lintensit du mtabolisme
- de lintensit du catabolisme

1. Distribution du site d'exposition vers la cible

Laccumulation du toxique ultime au niveau de sa cible


dpend
- de labsorption
- de la distribution
- de la rabsorption
- de la transformation en mtabolite toxique
- de la transformation en mtabolite non toxique

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.1. Absorption versus limination prsytmique
1.1.1. Absorption
transfert site dexposition
- peau
- Systme gatro intestinal
- tractus respiratoire
exposition systmique

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.1. Absorption versus limination prsytmique
1.1.1. Absorption
vitesse dabsorption dpend:
- concentration du toxique au site dexposition
- surface dexposition (peau)
- intensit de la micro-circulation au site
- des proprits physico-chimiques
liposolubles >> hydrosolubles
non ioniss >> ioniss

1. Distribution du site d'exposition vers la cible

1.1.

Absorption versus limination prsytmique


1.1.2.limination prsystmique

limination avant exposition systmique


Ex : voie digestive
- liquides digestifs
- passage de la barrires : cellules
- mtabolisme dans la cellule du tractus GI
- passage au niveau du foie
premier passage

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.1.

Absorption versus limination prsytmique


1.1.2.limination prsystmique
ex:
morphine glucuronoconjuge dans les entrocytes
manganse
capt par le SRE du foie
limin par la bile
thanol
mtabolisme hpatique
limination prsystmique
first pass effect (effet de premier
passage)
diminue leffet systmique
toxicit hpatique organe cible
toxicit systmique
mais toxicit locale

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.

distribution vers ou loin de la cible


produits liposoluble diffusion travers
membrane
produits hydrosolubles par les pores de
la cellule
produits ioniss restent hors de la cellules
transport actif
ex : d tubocurarine

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1. mcanismes qui facilitent la distribution
vers la cible
1.2.1.1. porosit des cellules de lendothlium
vasculaire capillaire
rein
sinusodes hpatiques
pores de grande taille : 50-150 nm
facilite accumulation foie et reins

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1. mcanismes qui facilitent la distribution
vers la cible
1.2.1.2.processus de transports transmembranaires
spcialiss
ATPase Na+/K+
entre des ions Thallium
canaux calciques : entre des cations
plomb
baryum

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1. mcanismes qui facilitent la distribution
vers la cible
1.2.1.2.processus de transports transmembranaires
spcialiss
transporteurs
paraquat pneumocyte
amanitine et mycrocystine hpatocyte
ochratoxine et Hg li la cystine
cellules tubule rnal
MPP+ (mtabolite du MPTP) neurones
extrapyramidaux dopaminergiques

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1. mcanismes qui facilitent la distribution
vers la cible

1.2.1.2.processus de transports transmembranaires


spcialiss
endocytose
cadmium mtalothionine
rcepteurs des lipoprotines
produits transport par les lipoprotines
recyclage des membranes :
fixation sur les phospholipides des membranes
aminoglycosides
mtaux lourds

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1.3.
Fixation sur les organites cellulaires
produits liposolubles amines protonables
accumulation dans
- lysosomes
- mitochondries
amine pntre non protone
protonatioin dans le milieu acide de lorganite
sortie impossible accumulation
peut entrainer une oxydation des lipides et
phosphorylation oxydative
ex amiodarone (anti-arythmisant)
accumulation lysosomes et mitochondries foie
phospholipidose
MPP+ (mtabolite du MPTP) saccumule dans
mitochondries neurones dopaminergiques
mort neuronale

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.1.4.
liaisons intracellulaires rversibles
Accumulatioin sur la mlanine : polymre polyanionique
rtine
chlorpromazine
chloroquine
toxicit oculaire
Substance noire
manganse
MPTP
neurotoxicit
peau
HAP
mlanomes cutans

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2.
mcanismes qui s'opposent la distribution vers
la cible
1.2.2.1.
fixation aux protines plasmatiques
DDT et TCDD fixation lipoprotines (HDL)
piges dans capillaires
le plus souvent albumine plasmatique
Diffusion
- fraction libre
- aprs dfixation
retard limination
risque de dplacement (comptition)

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2.
mcanismes qui s'opposent la distribution vers
la cible
1.2.2.2.
barrires spcialises
toutes permables
la plus impermable : hmatoencphalique
- gap junction : jonctions serres
- liquide extracellulaire
- myline
passage accru par inflammation
ex streptomycine
impermable aux produits hydrophiles
sauf si transporteurs

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2.
mcanismes qui s'opposent la distribution vers
la cible
1.2.2.2.
barrires spcialises
cellules germinales
limitation pour les composs hydrophiles
barrires de cellules
oocyte entour des cellules de la granulosa
cellules de la spermatogense:
cellules de Leydig
cellules de Sertoli

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2. mcanismes qui s'opposent la
distribution vers la cible
1.2.2.2.
barrires spcialises
barrire placentaire
limitation pour les composs hydrophiles

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2.
mcanismes qui s'opposent la distribution vers
la cible
1.2.2.3.

distribution dans des sites de stockage


DDT dans les graisses
oiseaux migrateurs
Pb dans les os (remplace le Ca2+)
mobilisation en cas de grossesse
1.2.2.4.
association des protines intracellulaires
Cd fixation la mthalothionine
protine riche en SH
dgrade dans les cellules TCP

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.2.2.
mcanismes qui s'opposent la distribution vers
la cible
1.2.2.5.
limination de la cellule
protines externalisant les xnobiotiques
transporteurs ATP dpendants
MDR
P-glycoprotines
prsentes dans le SNC barrire HE
souris dficientes en gne mdr 1a
toxicit ivermectine x 100 (neurotoxicit)
pesticide et anthelmintique
oocyte possde un P glycoprotine : barrire

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.1. Excrtion
limination du milieu systmique vers le milieu
extrieur
Produits volatiles : poumon : loi de Henry
Non volatiles majoritairement rein et foie
Par les glomrules (< 60 kDa): pores
Par les cellules du tubule rnal
Par les hpatocytes
Transport actif
< 300 Da rein majoritairement
> 400 Da foie majoritairement
Variation avec pH et pKa
rein

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.1. Excrtion
- Rein ultrafiltration que les produits en solution
dans le srum et fixs sur de petites protines
- Rein et foie excrtion des composs hydrophiles
basiques et acides par transporteurs spcialiss
- produits hydrophiles excrts dans lurine et la
bile
- produits liposolubles rabsorbs au niveau
proximal par diffusion

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.1. Excrtion
- pas de mcanisme dexcrtion pour les produits
lipophiles
besoin de rendre hydrophile par
biotransformation
rsistance biotransformation
accumulation

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.1. Excrtion
Autres voies
lait
partie lipidique : lipophiles
eau : hydrophiles
ex morphine risque NN
excrtion gastrique
amphtamine, AINS
intestin : mal connu
bile : liposolubles : micelles de phospholipides
salive : Pb, Delta 9-THC

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.2. Rabsorption
Au niveau du rein
facilit par rabsorption eau
dpend de la liposolubilit au pH urine
urines acides : rabsorption acides
acide salicylique, phnobarbital
urines basiques : rabsorption bases
amphtamine, quinidine,
procainamide
role de certains transporteurs
ex Cr2O4 par transporteurs des sulfates

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.2. Rabsorption
Au niveau du tractus GI
produits excrts par glandes salivaires,
estomac, bile, intestin
rabsorbs si assez liposolubles
diffusion
glucuroconjugus
hydrolyse par glucuronidase des
bactries intestinales
ex HAP, chlordcone, biphnyls
polychlors

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.3. Excrtion versus rabsorption
1.3.2. Rabsorption
Au niveau du tractus GI
conjugus au glutathion
hydrolyse par peptidases intestinales et
pancratiques
formation des conjugus la cystine
ex hexachlorobutadine, trichlorothylne
mtabolites rabsorbs au niveau intestinal
contribue former des mtabolites
nphrotoxiques

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

certains produits : toxiques directs


Acides forts
nicotine
Cyanures
Oxyde de carbone CO
Mtaux lourds
Oxyde dthylne

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4. Toxification versus dtoxification
1.4.1. Toxification
1.4.1.1.Altration du microenvironnement de
processus biologiques ou de structures
certains toxiques par les mtabolites
certains produits mtabolites modification du
microenvironnement cellulaire : physico-chimie
Ex thylne glycol acide oxalique
acidose et hypocalmie

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.2. Formation de faux mtabolites ou de faux


agonistes
insecticide
parathion paraoxon anticholinestrasique
rodenticide
Fluoroactate fluorocitrate inhibition aconitase
blocage du cycle
de Krebs
Antiviral (retir du march pour hpatotoxicit)
phosphorylation triphosphate inhibition Pol-
tox. mitochondries

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.3. Formation de drivs lectrophiles


lctrophile = molcule dficitaire en lectrons qui ragit en
partageant un ou plusieurs lectrons avec une molcule riche en
lectrons : un nuclophile
souvent insertion dun atome oxygne
- aldhydes
- ctones
- poxydes
- arnes oxydes
- sulfoxydes
- nitroso drivs
- phosphonates
Souvent produites par les CYP 450

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.3. Formation de drivs lectrophiles


Ex : amines aromatiques
-NH2
-NHOH -NHOAc -N+ + AcOH
CYP 450
actyl transf. coupure htrolytique
Oxydation de Hg en Hg 2+
Rduction Cr0 2- Cr3+
Rduction As04 3- As 2+/ As 3+

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


Rappel des formes actives de loxygne

Formes actives de lO2


Oxygne singulet

mode de formation

1O
2

excitation O2

Radical anion superoxyde O


Radical perhydroxyl

.O-OH

Anion peroxyde

O2 2-

Radical hydroxyl

OH

rduction O2 par lectron


protonation dun radical
anion superoxyde
rduction dun radical
anion superoxyde par un
lectron

H20 + radiations
dsintgration H 202
catalys par mtaux Fe2+

Anion
radical
superoxyde

eO2
oxygne

e-

Anion
peroxyde

eO2 2+ 2H +

H202
Eau
oxygne

. + O 2-

+ 2H +

+ H+

OH

Radical
hydroxyl

H20

e O-2

+ 4H +

2 H20

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


Gain dun lectron
o Paraquat
o Doxorubicine
transfert e- suplmentaire O2

NADPH+H+

PQ++
DOXOR

.
2

CYP 450
Rductase

NADP+

PQ+

DOXOR

O2

Production du radical anion superoxyde

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


o formation partir de NAD(P)H oxydase
macrophages, granulocytes
transport de la chane de- mitochondries

Radical hydroxyl

OH

NO
ONOO-

O2
HOOH

Oxyde nitrique

CO2

Eau oxygne

Fe(II), Cu(I), Cr(V), Ni(II)

H+

Raction de
Fenton
Fe(III), Cu(II), Cr(VI), Ni(III)

ONOOCO2 -

. NO

CO

Anion radical
Oxyde nitrique

nitrosoperoxyde
carbonate

Anion radical
carbonate

[HOOH] -

HO

Radical
hydroxyl

- OH

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


xnobiotiques nuclophiles
- phnols
- hydroquinones

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


Coupure homolytique dune liaison covalente
CCl4

Cl3C.

par CYP 450 ou la chane de transport e- des


mitochondries
Cl3

.+ O2 Cl COO.

C.

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


quinones
peu lectrophiles
accepteurs deinitient des cycles redox ou des oxydations
des thiols et des NAD(P)H
HAP ( Benzo[a]pyrne)
oxydation par les peroxydases ou CYP450
formation cation radical cancrogense
Aminophnols + Hb-FeII-O2
quinones et semiquinones
MetHb (Hb-FeIII

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


Fusion homolytique de leau oxygne

.
Radical hydroxyl H2O2 OH + OHraction de Fenton
prsence Fe(II), Cu(I), Cr(V), Ni(II),
Mn(II)

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.4. Formation de radicaux libres


Formation radicaux libres partir de drivs
nuclophiles
Formation de ractifs redox actifs
- aminophnols
- amines
- hydrazines
- phnothiazines
- thiols
perte facile dun e- radicaux libres

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.5.Formation de drivs nuclophiles


rare
formation de CN partir damygdaline
catalys par la glucosidase dans
intestin
partir dactonitrile
poxydation conjugaison GSH
partir de nitroprussiate
dcomposition induite par les -SH

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.5.Formation de drivs nuclophiles


formation de CO
mtabolisme du dihalomthane
formation dhydrogne slni
slnite + GSH ou autres -SH

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.

Toxification versus dtoxification

1.4.1.6.Formation de ractifs redox


formation de nitrites
NO3- NO2- bactries (bouche, intestins)
mtHb
formation doxydants
primaquine 5-hydroxy primaquine
mtHb

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2.
Dtoxification
biotransformatioin qui limine le toxique ultime ou
lempche de se former
parfois plusieurs voies pour un mme toxique
1.4.2.1. Dtoxification des toxiques sans groupement
fonctionnel
2 phases
v Fonctionnalisation svt CYP 450
v Puis conjuguaison
avec acide endogne
- acide glucuronique
- acide sulfurique
- acide actique
avec un acide amin
Gnralement produit inactif et plus hydrosoluble

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2.

Dtoxification

1.4.2.2. Dtoxification des nuclophiles


Gnralement conjugaison sur la fonction nuclophile
- OH sulfates, acides gluc, rarement CH3
- -SH mthyls ou glucuroconjugus
- amines ou hydrazines actyles
- alcool aldhyde acide
- CN- SCN- (thiocyanates) par rhodanse

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2. Dtoxification
1.4.2.3. Dtoxification des lectrophiles
- conjugaison aux SH

- ex: GSH
- Gluthation S-transfrase
- Ex ions mtalliques : Ag+, Cd2+, Hg2+, CH3Hg+

- Epoxides epoxydes hydrolase diols et


dihydrodiols
- Ex oxyde thylne thylne glycol

- Fixation covalente aux protines dtoxification !!!


- Carboxyl estrase hydrolyse les organophosphates et se lie de
faon covalente

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2.
Dtoxification
1.4.2.4. Dtoxification des radicaux libres

O2. : Anion radical superoxyde


limination importante
Superoxyde dismutase
dans le cytosol (Cu,Zn-SOD)
dans les mitochondries (Mn-SOD)
O2. H2O2
Prise en charge de H2O2
Cytosole: glutathion peroxidase contenant une selenocystine
Peroxysomes: catalase

.
OH

aucun systme du courte dure de vie prvenir formation

petites molcules GSH, ac. Ascorbique, tocophrol inactifs

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2. Dtoxification
1.4.2.4. Dtoxification des radicaux libres

.
ONOO- (1/2 vie 1s) plus stable que OH
petites molcules GSH, ac. Ascorbique, acide urique,
tocophrol peu actifs
Ragit avec C02 nouveaux radicaux libres
glutathion peroxidase contenant une selenocystine
plus active NO2-

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2. Dtoxification
1.4.2.5. Dtoxification des protines
toxiques
protases inactivation
protines fonctions ponts disulfures
Venins, toxines bactriennes
et bengarotoxine
rabutoxine
phospholipases
thiordoxine protine dithiols rduit les
ponts disulfures

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2.6. Dfection de la dtoxification
v par dbordement du systme de dtoxification
quantit denzyme
quantit de substrat
dpltion en antioxydants (GSH, vitC, vitE)
accumultion du toxique ultime
v inactivation denzymes de dtoxification
ex ONOO- inactive la Mn SOD

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.4.2.6. Dfection de la dtoxification
v par la reversibilit de certaines conjuguaisons
naphtylamine N-OH naphtylamine
glucuronogonjugaison dans le foie
glucuronide hydrolys dans la vessie
pH acide
(bactries)
-NHOH protonation + dehydration
-N+ ion arylnitronium
v par la gnration de produits secondaires
toxiques
chlorpromazine

chlorpromazine

CPZ

Thiyl radical

GS-

GS .
GSSG- .

O2

peroxydase

O2- .
Anion radical superoxyde

CPZ + .

GS-

1. Distribution du site d'exposition vers la cible


1.5. Toxicit rsultant de la distribution
1.5.1. Modification de la concentration en ions
Acides
Chlatants du calcium
EDTA, Acide oxalique, fluorures
1.5.2.
1.5.3.

Solvants et dtergents
membranes lipidiques dsorganises
par occupation dun site ou dun espace
Sulfonamides dplace bilirubine (NN)
CO2 occupe lespace pulmonaire
asphyxie

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.1. Cibles
TOUS LES COMPOSES ENDOGENES SONT DES
CIBLES
liste impossible
les plus frquentes
- macromolcules
. Protines
. ADN
- petites molcules
. Lipides
. Cofacteurs (coenzymes A,
pyridoxal, mtaux)

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.1. Cibles
dpend de :
- ractivit
- accessibilit
- configuration strique
Souvent
- enzyme produisant le toxique ultime
- structure cellulaire proche
ex thyroperoxidase (synthse hormones thyrodienne)
convertit amitrole et resorcinol en radicaux libres
inactives thyroperoxidase

Parfois transport plus loin


BaP poxyde dans le cytoplasme raction
dans noyau

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.1. Cibles
ractivit toxicit
CO se fixe sur Fe2+
sur Hb arrt transport O2
sur cytochrome P450 sans consquence
Fixation covalente aux protines peut tre une
dtoxification
ex oxyde thylne Hb
Si on identifie

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.1. Cibles
Si on identifie une cible potentielle:
Dmontrer
1. Raction du toxique ultime avec la cible et
affecte son fonctionnement
2. Le toxique ultime atteint une concentration
suffisante au niveau de la cible
3. Le toxique ultime altre la cible de faon que le
mcanisme est compatible avec les effets
toxiques observs
effet = cause ou consquence??

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.2. Types de raction


2.2.1. Liaisons non covalentes
Interaction apolaire ou liaisons hydrogne ou
liaisons ioniques

Toxicit = arrangement strique de la molcule telle


quelle se combine de faon complmentaire avec le
site de la molcule endogne
Gnralement rversible
Cibles

rcepteurs membranaires
intracellulaires
Canaux ioniques
certaines enzymes

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.2. Types de raction


2.2.1. Liaisons non covalentes
Strychnine rcepteurs glycine motoneurones
moelle pinire convulsions
TCDD ( dioxine ) rcepteur arylhydrocarbure
saxitoxine canaux sodiques blocage
Warfarine vitamine K 2,3 poxyde rductase

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.2. Types de raction
2.2.2.
Liaisons covalentes
Pratiquement irrversibles altration permanente
2.2.2.1. lectrophiles
nombreuses cibles
raction avec atomes nuclophiles
dpend du rapport charge/rayon
lectrophiles faibles nuclophiles faibles
rapport charge/rayon faible
lectrophiles forts nuclophiles forts

mtaux :
Ag, Hg lectrophiles faibles thiols nuclophiles faibles
Li, Ca, Ba lectrophiles forts nuclophiles forts
Cr, Zn, Pb lectrophiles intermdiaires ractivit universelle

lectrophiles

faible

nuclophiles

Carbone dans une double


liaison polarise
(ex: quinone)

Soufre dun thiol


(ex: -SH cystine de protine ou
GSH)

Carbone dun poxyde


Lactone

Soufre dune mthionine

ions aryl carbonium

Azote dune amine primaire ou


secondaire dune protine

ions benzyl carbonium,


ions nitrniums

N dun groupe amine dune purine


(acide nuclique)

ions alkyl carbonium

O dune purine ou dune


pyrimidine ou O phosphate (acide
nuclique)

fort

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.2. Types de raction
2.2.2.
Liaisons covalentes
Pratiquement irrversibles altration permanente

. . NO

2.2.2.2.radicaux libres HO Cl3C


liaisons covalentes

Cl3C + lipides acide gras chloromthyl

HO + bases ADN nombreux produits

8-OH purines
5-OH pyrimidines
glycols de thymine
glycols de cytosine

2.2.2.3.nuclophiles
sites lectrophiles rares dans les molcules biologiques
CO, CN-, H2S, azide Fe 2+, 3+ hmoprotines
amines, hydrazines aldhyde pyridoxal (cosubstrat
des dcarboxylases)

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.2.3. limination dun hydrogne
radicaux libres peuveent liminer un H
thiols

R-SH R-S Radicaux thiyl


gnre autres produits oxydation
R-SOH
R-S-R
fonction CH2 dun acide amin ou dune protine
carbonyl ragissent avec NH2
pontages dans ADN ou protines
carbone en 4 dun dsoxyribose
ouverture du cycle cassure ADN
lipides
radicaux libres peroxydation lipidique

limination dun hydrogne


THIOLS

OH
R-SH

R-S-S-R
R-S
H2O

R-S0H

Inhibition denzymes
Dnaturation de protines

limination dun hydrogne


Fonction CH2

OH
-CH2-

-CHH2O

Inhibition denzymes
Dnaturation de protines

limination dun hydrogne


C en 4 du dsoxyribose (ADN)
P -CH2
4

C
H

P -CH2

OH

OH

H2O

P -CH2

0
cassures de brins
clastogense

limination dun hydrogne


Acides gras insaturs

H H

OH

H2O

ion carbonyl
dnaturation de membranes
peroxydation lipidique

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.2.4. transfert dlectrons
Fe2+ Fe3+ Hmoglobine mthmoglobine
- nitrites
- N-hydroxyl aryl amines
- drivs phnoliques
- hydrazines
2.2.5. Ractions enzymatiques
Ricine fragmentation hydrolytique des
ribosomes
Toxine cholrique activation protine G

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3. Effet du toxique sur la molcule cible
2.3.1. Dysfonctionnement de la molcule cible
2.3.1.1. Activation de la molcule cible
liaison au rcepteur activation
morphine activation rcepteurs
endorphines
plomb, esters de phorbols
stimule protine kinase C

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3. Effet du toxique sur la molcule cible
2.3.1. Dysfonctionnement de la molcule cible
2.3.1.2. Inhibition de la molcule cible
liaison au rcepteur inactivation
Atropine rcepteurs cholinergiques
Curare rcepteurs cholinergiques
Strychnine rcepteurs glycine
Ttrodotoxine et saxitoxine
inhibe ouverture canaux sodiques
DDT inhibe fermeture canaux sodiques

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3.

Effet du toxique sur la molcule cible

2.3.1.3. Blocage des transports ioniques


ttrodotoxine
2.3.1.4. Inhibition du transport dlectrons au
niveau mitochondrial
dinitrophnol
2.3.1.4. Liaisons aux protines du cytosquelette
Tubuline : Vinblastine, Colchicine, Taxol
Actine: Cytochalasine B, phallodine

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3. Effet du toxique sur la molcule cible
2.3.1.5. Liaisons aux groupements fonctionnels des
protines
-SH altration structure ou activit
- signal aberrant
- altration production nergie cellulaire
- altration de lhomostasie

Ex nitrosation des tyrosines


R
R

NO2
OH

. NO

. NO

HNO2

.
.
O

OH

Altration
Tyrosines kinases
phosphatases

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3.

Effet du toxique sur la molcule cible

2.3.1.5.liaisons covalentes ADN


- mthyl mthane sulfonate
O6 guanine
rplication GC AT
- aflatoxine B1
8,9- Oxyde N7 guanine
rplication incorpore G au lieu de C
- doxorubicine
mutation frameshift
2.3.1.6. Induction derreurs de la rplication de
lADN
AZT

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.3. Effet du toxique sur la molcule cible


2.3.2. Destruction de la molcule cible
2.3.2.1 adduits, pontages
CS2, acroline, moutardes nitres
pontage
- protines
- ADN
- ADN-protines

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible

2.3. Effet du toxique sur la molcule cible


2.3.2. Destruction de la molcule cible
2.3.2.2 fragmentation
peroxydation lipidique
coupure des chanes carbones
cassure de brins dADN par les radiations

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.3. Effet du toxique sur la molcule cible
2.3.3. Formation dun no-antigne
liaison directe :
pnicilline, Ni2+ , Cr3+
liaison mtabolites :
Halothane (CYP450)
trifluoroactyl
adduits aux protines hpatotoxicit
Nuclophiles :
- amines aromatiques : procanamide,
sulfonamide
- hydrazines : hydralazine, izoniazide
- thiols : captopril, propylthiouracil

2.Ractions du toxique ultime avec la molcule cible


2.4.

Toxique nagissant pas sur une molcule cible

- altration du pH
acides, mthanol, thylne glycol
- solvants et dtergents
altration physique des lipides
- occupation despace
acide oxalique tubules rnaux
sulfamides dplace la bilirubine de
lalbumine
- gaz carbonique

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation cellulaire
- altration de lexpression des gnes
- modification des protines
3.1.1. Drgulation de lexpression des gnes
3.1.1.1. Drgulation de la transcription
rgulation expression du gne =
interaction facteur de transcription avec la rgion promotrice
ou rgulatrice du gne
interaction avec
- facteur de transcription
- rgion promotrice ou rgulatrice du gne
- autres composants du complexe de prinitiation

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation cellulaire
3.1.1. Drgulation de lexpression des gnes
3.1.1.1. Drgulation de la transcription
- toxique mimant le ligand
clofibrate sur PPAR
baisse des triglycrides
prolifration des peroxysomes
TCDD et rcepteur Ah
prolifration foie
Oestrognes, rcepteurs des estrognes
DDT, PCB, atrazine, Zaralnone
prolifration foie, glandes mammaires
organes gnitaux femelles

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation cellulaire
3.1.1.2.Drgulation du signal de transduction
phosphorylation protines kinases
dphosphorylation phosphatases
v Drgulation du signal avec prolifration
esters de phorbols ou fumonisine B
activation de la proteine kinase C en mimant
le diacyl glycrol
plomb Pb2+
activation de la proteine kinase C en mimant
le Ca2+
TCDD
liaison la MAPkinase sur expression des
cyclines et des kinases cyclines dpendantes

Hormones thyrodiennes
Inhibiteur Catabolisme
de la
phnobarbital
Peroxydase
amitrole

TSH
Prolifration
Cellules
folliculaires

hypophyse

Stimulation
thyrodienne

T3,T4
T4,T3

Hypothtyrodie
Tumeurs

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation cellulaire
3.1.1.2.Drgulation du signal de transduction
v Drgulation du signal avec antiprolifration
glucocorticodes
synthse I B
I B se lie NF B empche le transfert
NF B dans le noyau
inhibition de prolifration
contribue lapoptose des lymphocytes

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation cellulaire
3.1.1.3.Drgulation du signal extracellulaire

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation
cellulaire
3.1.2. drgulation des cellules excitables
lectriquement

recapture

Dgradation
enzymatique

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques

3.1. Toxiques qui induisent une


drgulation cellulaire
3.1.2. drgulation des cellules excitables
lectriquement
o altration de la quantit de neuromdiateur
- synthse (GABA): hydrazides
- stockage (NAd, 5-HT,Dopamine):
rserpine
- libration (Ach): toxine botulique
- prolongation de leffet du mdiateur
(organophosphates, carbamates):
anticholinestrasiques
- recaptage (NAd): cocane, amphtamine,
antidpresseurs tricycliques

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation
cellulaire
3.1.2. drgulation des cellules excitables
lectriquement
o

interaction avec le rcepteur


agonistes
antagonistes
activateurs
inhibiteurs
nicotine, Agoniste rcepteurs ACh
benzodiazpine, thanol
activateur rcepteurs GABA
strychnine,
Antagoniste rcepteurs glycine
morphine, Agoniste rcepteurs opiacs
naloxone Antagoniste rcepteurs opiacs

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.1. Toxiques qui induisent une drgulation
cellulaire
3.1.2. drgulation des cellules excitables
lectriquement
o interaction avec la transduction du signal
DDT stimule les canaux dentre Na+
excitation
ttrodotoxine inhibe les canaux dentre Na+
anesthsie, paralysie
o Interaction avec larrt du signal (sortie de
cations par des transporteurs)
Ions Ba2+ paralysie

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.2. Toxiques qui altrent la maintenance cellulaire
3.2.1.Altration de la maintenance cellulaire interne
3.2.1.1. Altration de la synthse dATP
q inhibition de la fourniture dions H+ la chane de transport
des lectrons :

arsenic, iodoactate

q inhibition de transport dlectrons :


CN -, H2S, CCl4
q inhibition de la fourniture doxygne la chane de
transport des lectrons
CO, cocane, dpresseurs du SNC
q inhibition de la phosphorylation de lADP :
dinitrophnol
q lsions de la mitochondrie ou altration de production des
protines
antiviraux(AZT, Ddi), thanol (chronique)

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques

3.2. Toxiques qui altrent la maintenance


cellulaire
3.2.1.2. Maintien de la concentration intracellulaire en
Ca2+
3 Na
2+
Ca = 1000 M
1/10 000
Ca2+ = 0.1M
ATP
ATP

Ca2+
ADP + - + RE
+

+- +
ADP
M
+
- -+ +
+

Efflux Ca2+ memb. cell.


captage Ca2+ par RE

ATPase
memb. cell.

A
capture
de Ca2+
travers
memb. cell.

capture
de Ca2+
par la
mitochondrie

Ca2+
dans
cytoplasme

respiration

influx Ca2+
dans
mitochondries

o ,H2O2, OH
2

Proxydation lipides
Lsions membranes

synthse
ATP
par la
mitochondrie

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.2. Toxiques qui altrent la maintenance cellulaire
3.2.1.2. Maintien de la concentration intracellulaire en
Ca2+
q
Comment les toxiques augmentent lentre de
calcium
Agents qui induisent linflux de calcium
-

Agents qui inhibent la sortie de calcium


-

mthylmercure
CCl4
dtergents
paractamol
bromobenzne

Inhibition de la synthse dATP

Consquences de laltration des


mitochondries
Lsions des mitochondries
ATP Ca++ ROS

Dans quelques
mitochondries

autophagie
des mitochondries

survie

Dans la plupart
des mitochondries

activation
des caspases

apoptose

Dans toutes
les mitochondries

Dpltion en
ATP

ncrose

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.2. Toxiques qui altrent la maintenance cellulaire
3.2.1.2. Maintien de la concentration intracellulaire en Ca2+
lexcs de Ca2+ est dltre pour la cellule
q Par la diminution dATP dans les mitochondries
q Par la dissociation des filaments dactine
destruction du cytosquelette
dcrochage des filaments de la membrane
dformation de la membrane
rupture de la membrane
q Activation denzymes hydrolytiques
protases : dgradation des protines
phospholipidases : dgrdation des phospholipides
rupture de la membrane
endonuclases : coupure de lADN
topoisomrases (clvage mais pas la ligation) : coupure de
lADN

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.2.Toxiques qui altrent la maintenance cellulaire
3.2.1.3. Autres mcanismes
q Lsions des membranes cytoplasmiques
- solvants
- enzymes hydrolytiques des venins
q Lsions des lysosomes
- aminoglycosides
q Destruction du cytosquelette
- phalodine
- colchicine
q Inhibition de la synthse protique
- amanitine
- ricine

3. Dysfonctionnement cellulaire et consquences toxiques


3.2.Toxiques qui altrent la maintenance cellulaire
3.3.2.Altration de la maintenance cellulaire
externe
interfrence avec les cellules qui produisent un
substrat pour un autre tissu
warfarine
hypoglycmiant
Rgulation du pH
acides, bases

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

Rparation
molculaire

protines
lipides

cellulaire

ADN

tissulaire
apoptose

cellulaire

prolifration
Matrice
Extra
cellulaire

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1. Rparation molculaire
4.1.1. rparation des protines
4.1.1.1. fonctions thiols
Thiordoxine
Glutardoxine
petites protines ubiquitaires riches sen SH
cofacteur NADPH
4.1.1.2. hmoglobine oxyde en mthmoglobine
mthmoglobine rductase (cytochrome b5)
transfert 1e4.1.1.3. Dgradation des protines modifies
conjugaison avec lubiquitine reconnaissance
par le protosome (complexe de protases
contenues dans le cytoplasme)
dgradation

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.1. Rparation molculaire


4.1.2. rparation des lipides
acides gras peroxyds
rduction des peroxydes dAG par
- glutathion reductase
- glutathion peroxydase
phospholipides peroxyds
AG peroxyds
- hydrolyse prfrentielle par
phospholipidase A2

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.1. rparation directe
u Alk B

Mcanisme de AlkB
u O6 alkyl transfrase

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.1. rparation directe

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.2. rparation par excision de nuclotides

uvrB

uvrA

uvrC

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.2. rparation par excisionde nuclotides

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.2. rparation par excision de nuclotides

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.2. rparation par excision de base

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.2. rparation par excision de base

doxyribophosphodiesterase

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.1.3. rparation de lADN
4.1.3.3. recombinaison ou rparation postrplicative

4.1.3.4. Principe de la rparation double brins par NHEJ


Non Homologous end joining
ADN non endommag

Cassure double brin

Protection et liaison
des extrmits
Flap

gap

gap Micro-homologies

Alignement de
Micro -homologies

Gap -filling et
Ligation

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.2.

Rparation cellulaire

division cellulaire sauf neurones


rgnration axonale
Neurones periphriques uniquement
- macrophages liminent dbris
- macrophages produisent des cytokines +
facteurs de croissance
- activation de la cellule de Schwann synthse
de molcules dadhsion cellulaire
- cellule de Schwann servent de guide

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3. Rparation tissulaire
4.3.1. apoptose et ncrose
Apoptose
empche la ncrose
sans effet sur les autres cellules
pas inflammation
permet prolifration cellulaire rapide
Ncrose
libration des constituants cellulaires
Attraction de cellules inflammatoires

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3. Rparation tissulaire
4.3.2. prolifration : rparation des tissus
Tissu = cellules + matrice extra cellulaire
Liaison par des protines cellulaires transmembranaires
cadhrines liaison des cellules entre elles
connexines liaison des cellules par des
connexions internes gap junctions
intgrines liaison des cellules matrice extra
cellulaire

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3. Rparation tissulaire
4.3.2. prolifration : rparation des tissus
4.3.2.1. Remplacement des cellules par division cellulaire
et migration
cellules en G0 + facteurs de croissance G1
Foie max : 36-48h
cellules souches cellules ovales
diffrenciation
- hpatocytes
- canalicules bilaires
Molle
cellules souches pluripotentes
Poumon :
cellules de Clara cellules bronchiques cilies
Pneumocyte II pneumocytes I

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3.2.2. Remplacement de la matrice extracellulaire
constitution de la matrice
o
Protines
o
Glycosamino glycanes
o
Glycoprotines
o
Protoglycanes glucuroconjugus
exemple: Foie :
lsion du foie
secrtions des constituants de la matrice par
les cellules stellaires de lespace de Disse actives
par PDGF et TGF-
TGF- produit par : macrophages, cellules de
Kupffer

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3.3. Consquences de la rponse tissulaire
4.3.3.1. Inflammation
secrtions par les macrophages
o TNF-
o Interleukine 1
permabilisation + vasodilatation de la
micro vascularisation
afflux de leucocytes
production par macrophages et leucocytes
o Anion superoxyde
o ion oxyde nitrique : NO
o protases lysosomales (polynuclaires)
lsions oxydatives radicalaires tissu adjacent
raction inflammatoire

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.3.3. Consquences de la rponse tissulaire
4.3.3.2. Altration de la synthse protique
par les cytokines libres par macrophages
- IL-6, IL-1 et TNF-
secrtion de la C-ractive protine
diagnostic de lsions hpatiques
4.3.3.3. Ractions gnralises
- IL-6, IL-1 et TNF- modification
rgulation thermique (hypothalamus)
- IL-1 hypophagie, sommeil, malaise
- IL-6, IL-1 libration ACTH cortisol

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.4. Dfection de la rparation

Origine
- dbordement: ex:
- thiols oxyds plus vite que la capacit de
rduction
- dbordement de O6 mthyl transfrase
- dficience gntique (xeroderma pigmentosum)
- altration des protines par liaisons covalentes
inactivation de facteurs de croissances
- consommation de cofacteurs empche le bon
fonctionnement cellulaire
ex: thanol consomme NAD
- contribution la toxicit
ex: prolifration cellulaire facteur favorisant cancer

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5. Toxicit rsultant dune rparation anormale
Immaturit enzymatique
ex methmoglobinisants chez le nouveau n
4.5.1. Ncrose tissulaire
normalement contrecarre par
- apoptose: empche la raction inflammatoire
souvent apoptose df et ncrose DF
- et prolifration cellulaire: survient quelques
heures aprs
blocage prolifration sensibilit la ncrose
le dbordement de la capacit apoptose et
prolifration ncrose

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5. Toxicit rsultant dune rparation anormale
4.5.2. Fibrose
Exemples :
- cirrhose du foie thanol
- fibrose pulmonaire O2, poussires minrales,
amiodarone
- fibrose cardiaque doxorubicine
Dsquilibre prolifration production de matrice
extracellulaire
- absence de prolifration production
- absence darrt de production de matrice
extracellulaire

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5. Toxicit rsultant dune rparation anormale
4.5.2. Fibrose
production de matrice extracellulaire
- cellules stellaires du foie
- cellules fibroblasts-like peau et poumons
Facteurs impliqus
o facteur majeur TGF-
o facteurs complmentaires TNF et PDGF
TGF- agit
- stimule la production de matrice
- inhibe sa dgradation
Production autocrine de TGF- par les cellules produisant
la matrice

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5. Toxicit rsultant dune rparation anormale
4.5.2. Fibrose
anomalies quantitatives
anomalies qualitatives
production normale
membrane bsale
o Collagne type IV
o Laminine
o Collagnes type I et III rigidifie
fibrose quantit anormales de Collagnes type I et
III

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5. Toxicit rsultant dune rparation anormale
4.5.2. Fibrose
consquences de la fibrose
- rigidification compression des cellules et des
vaisseaux
- constitution dune barrire empchant la nutrition
cellulaire
- rigidification affecte flexibilit et elasticit du
tissu et de lorgane (poumons, cur)
- affecte le fonctionnement des intgrines (protines
transmembranaires et couplage la transduction du
signal) modifie le comportement cellulaire
- polarit,
- mobilit
- expression de gnes

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense
comprend
- dfaut de rparation de lADN
- dfaut dapoptose
- dfaut darrt de prolifration

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense
4.5.3.1. Dfaut de rparation de lADN
o mutation provient de lsions primaires
- adduit lAdn
- lsions oxydatives
- intercalation
- cassures de brins dADN
o normalement lsions rpares
o multiplication = lsion mutation

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense

4.5.3.1. Dfaut de rparation de lADN


o mutations : initiation des vnements de
cancrogense
mutations de proto-oncognes
Proto-oncognes protines stimulent la cellule dans sa
progressionn dans le cycle cellulaire
-Facteurs de croisssances
-Rcepteurs transmembranaires
-Transducteurs intracellulaires : protine G, protine
kinases, cyclines, potines kinases cyclines dpendantes
-Facteurs nuclaires de transcription
Communication avec le milieu extracellulaire
Module lexpression de gnes
Signal mitotique

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense
4.5.3.1. Dfaut de rparation de lADN
mutations de proto-oncognes
inactivation de lactivit
ex mutation codon 12 ras GTPase
surexpression de la protine
Acclration du cycle cellulaire
Contribution transformation cancreuse

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense

4.5.3.1. Dfaut de rparation de lADN


mutation de gnes suppresseurs de tumeur
gnes suppresseurs de tumeur : codent pour des protines
qui inhibent la progression de la cellule dans son cycle
cellulaire.
Ex: p53
-bloque en G1 les cellules prsentant un ADN ls
-Permet la cellule de rparer son ADN
-Provoque lapoptose des cellules gravement lses
-Mutation empche effets

Transformation de lsions en putations


Survie d cellules mutes

Contribution transformation cancreuse

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense
4.5.3.1. Dfaut de rparation de lADN
coopration des gnes suppresseurs de tumeur et des
proto-oncognes

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3. Cancrogense
4.5.3.2. Dfaut dapoptose : promotion des mutations et
de la croissance cellulaire clonale
-apoptose limine les cellules prsentant des lsions ADN
- cellules prnoplasiques activit apoptotique leve
-Apoptose soppose lexpansion clonale rgression
tumorale
ex dprivation de facteurs dhormones de tumeurs
hormonodpendantes

-Inhibition apoptose favorise

-Survenue des mut ations


-Expansion clonale prnoplasique

Ex: phnobarbital

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3.3. Dfaut darrt de la prolifration :


promotion des mutations des proto-oncognes et de la
croissance clonale promotion cancrogense
1 augmentation de prolifration mutations
-moins de temps pour la cellule pour rparer
- DNA monocatnaire et non compact taille de la
cible ADN
2 au cours de la division
- expression de proto-oncognes
- Coopration avec des oncognes
- moins de temps pour la mthylation
- sous mthylation expression de gnes
(proto-oncognes)

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3.3. Dfaut darrt de la prolifration :


promotion cancrogense par la prolifration
3 augmentation de prolifration expansion clonale de
cellules mutes
4 communicatiions intercellulaires par les gaps junctions
sont supprimes pedant la division cellulaire
contribution linvasivit des cellules tumorales

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation

4.5.3.4. Cancrogense non gnotoxique

Promoteurs de la croissance cellulaire et inhibiteur


dapoptose : cancrogense pigntique
cancrognes non gnotoxiques ou pigntiques
1.Xnobiotiques mitognes
Phnobarbital, esters de phorbols, DDT, dioxines

2. Mitognes endognes

- facteurs de croissance: TGF-


- hormones effet sur cellules spcialises:
. TSH cellules folliculaires thyrode
. oestrognes cellules mammaires foie
. LH cellules de Leydig (testicule)
3. Produits induisant des lsions cellulaires chroniques
. Limonne rein rat mle
. Chloroforme foie

4. Rparation et dysfonctionnement de la rparation


4.5.3.4. Cancrogense non gnotoxique
Cancrognes pigntiques promeuvent des cellules
tant intities par des mutagne ou par des lsions
spontannes du foie
Produits provoquant une inflammation chronique
production de radicaux libres par les cellules
inflammatoires (macrophages, leucocytes)
Lsions des cellules adjacentes
Ncrose rgnration prolifration
cellulaires
Lsions oxydatives de lADN
Ex : esters de phorbols:
mitogne
activateurs des leucocytes radicaux libres

ADN

Cancrognes
chimiques

Cancrognes
physiques

Lsions
primaire
ADN
intercalation
adduits

Cassures
Lsions
oxydatives de brins

Lsions
REPARATION
SURVIE
CELLULAIRE

MORT
CELLULAIRE

Dfaut de
rparation

Rplication de lADN
Rparation post rplicative

Cancrognes
pigntiques

Dfaut de rparation
SILENCIEUSE

MUTATION

Activation
doncogne

NON VIABLE

inactivation
gne suppresseur
de tumeur

Transformation cellulaire noplasique


Expansion clonale
TUMEUR