HemoPilias

Paula Ribeiro Villaa

Jorge David Aivazoglou Carneiro

Elbio Antonio D'Amico

A hemofilia A (hemofilia clssica) e a hemofilia B (doena

de Christmas) so doenas hemorrgicas hereditrias, de

Erica Okazai

so causados pela inverso do intron 22 do gene do fator

VIII.1.2.4 Como o gene do fator IX tem aproximadamente

correntes de deficincias quantitativas ou qualitativas dos

um

fatores VIII e

nticas so mais facilmente identificveis, no havendo

IX, respectivamente.1.2 As hemofilias so her

dadas como condies recessivas ligadas ao cromossomo

X, acometendo quase que exclusivamente indivduos do

sexo masculino.

tero do tamanho do fator VIII, suas mutaes ge

relatado nenhuma mutao recorrente como observado

para hemofilia A .14
Em indivduos do sexo masculino que no possuam
o alelo normal, a deficincia manifesta-se clinicamente

EPIDEMIOLOGIA

como hemofilia (Figura 66.1, gerao I, n

A hemofilia A corresponde a 89% dos casos e sua preva

lncia de cerca de 1/5.000 nascimentos do sexo masculino.
A prevalncia da hemofilia B estimada em 1/30.000 nasci
mentos do sexo masculino.3 No existe um grupo tnico que
apresente uma maior ou menor incidncia dessa doena.1
De acordo com o Registro de Coagulopatias Heredi
trias do Ministrio da Sade (http://portal.saude.gov.
br/saude), no ano de

2007, 8.172 pacientes hemoflicos

(6.881 hemoflicos A e 1.291 hemoflicos B) estavam
cadastrados no Brasil. Em 2010, aps a criao de um

cadastro com controle nacional, o HemovidaWeb Coagu

lopatias, esse nmero de pacientes ultrapassa 10 mil casos
cadastrados no Brasil.

indivduo

afetado no ir transmitir a doena aos filhos (Figura 66.1,

gerao II, nm 2 e

3)

porque o cromossomo Y normal.

Contudo, todas as suas filhas sero portadoras de um alelo

alterado (mulheres portadoras de hemofilia), uma vez que
herdam o cromossomo X paterno (Figura

66.1, gerao

II, nm 1 e 4). A maioria dessas mulheres ser clinicamente

normal por causa da presena do alelo normal materno.
A mulher portadora poder transmitir a doena para 50%
dos seus filhos (Figura

66.1, gerao III, n.QS. 4 e 5) e o

estado de portadora para 50% de suas filhas (Figura 66.1,
gerao III, n"" 3 e 8).
As mulheres quando portadoras do gene mutante so

habitualmente assintomticas. A proporo com a qual o

gene anormal suprimido pelo alelo normal nas mulheres
portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenmeno

GENTICA

da ina.tivao randmica dos cromossomos X (hiptese de

As hemofilias so doenas de transmisso recessiva liga

da ao cromossomo

1). O

Lyon).2 Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem

sendo transmitidas a indivduos do

grandes variaes, muitas vezes sobrepondo-se aos valores

sexo masculino atravs de mes portadoras da mutao. No

normais. Os estudos mostram que os ensaios de atividade

entanto, em cerca de 30% dos casos, a doena origina-se a

do fator VIII detectam

partir de uma mutao de

fenmeno que pode ocorrer

modo, a demonstrao de niveis plasmticos subnormais

na me ou no feto.1.2 Portanto, nem sempre a histria da pre

do fator VIII, atravs dos mtodos usuais, sugere forte

X,

novo,

35 a 75% das portadoras. Desse

sena de outros casos na familia observada, como acontece

mente a presena do estado de portadora. Por outro lado,

nos casos chamados espordicos, ou isolados da doena.

a presena de valores plasmticos normais no exclui essa

Os genes que codificam os fatores VIII e IX esto

localizados no brao longo do cromossomo X. Os de
feitos genticos da hemofilia A compreendem delees,
inseres e mutaes por todo o gene do fator VIII.4
Aproximadamente

40% dos casos de hemofilia A grave

condio.2 Portanto, a quantificao isolada do fator VIII

coagulante plasmtico no permite fazer o diagnstico pre
ciso da situao de portadora.1
Para a ocorrncia de mulheres hemoflicas, existem as
seguintes possibilidades:

11---0
1

li
2

Ili
1

IV
.
figura 66.1

Homem hemoflico

Homem com a/elos normais

Mulher com a/elos normais

Mulher portadora

Mulher hemoflica

Herana da hemofilia A e B: ambas as doenas apresentam o mesmo padro de herana porque tanto o gene do fator VIII

como o do fator IX esto no brao longo do cromossomo X. Como a mulher tem dois cromossomos X. ela pode ter os dois alelos normais,
pode ser portadora (ou seja, heterozigota) ou muito raramente hemoflica (quando homozigota). O homem. tendo apenas um cromosso
mo X, somente pode ser normal ou hemoflico. O homem hemoflico transmite o gene anormal para todas as suas filhas, enquanto a mulher
portadora pode transmitir o gene alterado para metade de seus descendentes. ou seja, das filhas. 50% podem ser portadoras e dos filhos.

50% podem ser hemoflicos.

a)

a forma mais comum a observada numa minoria

do5. Nos pacientes com mais de 20% do fatorVIII, o TIPa

de mulheres heterozigotas, onde a "lyonizao" ex

est discretamente prolongado ou no limite superior da

trema, resultando na inati.vao do alelo normal na

normalidade. O prolongamento do 1TPa normalizado ao

maioria das clulas e, consequentemente , emvalores

se adicionar igual volume de plasma normal. Na presena

extremamente baixos do fatorVIII coagulante;

b)

resultado da unio de um hemoflico com uma mu

lher portadora, o que umevento poucofrequente;

e)

presena de um alelo mutante emuma mulher com

somente um cromossomo X, como no mosaicismo
para a sndrome de Turner (gentipo XX/X0),14 e

d)

raros casos de hemofilia A transmiti.da como doen

a autossmica dominante, decorrente de uma nova
mutao, devendo a hemofiliaA ser diferenciada da
doena de von Willebrand subtipo 2N.1

de inibidor para fator VIII, ou mais raramente para fator

Ix,

a mistura do plasma normal ao plasma teste pode no

normalizar o TIPa, embora a incubao da mistura por 2

horas a 37 C possa ser necessria para detectar esse pro
longamento, no caso do inibidor para o fator VIII5.

.,,_ Classificao
A frequncia e a grvidade do quadro hemorrgico
esto, geralmente, relacionadas com as concentraes
plasmticas do fator deficiente, de modo que a gravi
dade da doena diretamente proporcional ao grau de

DIAGNSTICO E CLASSIFICAO DAS

HEMOFILIAS
O diagnstico confirmatrio da hemofilia A eJ3 ba
seia-se na quantificao da atividade coagulante dos fa
tores VIII e. IX, respectivamente. A suspeita diagnstica
baseia-se na histria clinica hemorrgica e/ou anteceden
te familiar.

.,,_ Exames laboratoriais

deficincia do fator.12 De modo geral, as hemofilias A

e B so classificadas em graves, moderadas e leves, cor
respondendo a nveis plasmticos do fator VIII ou IX
inferiores a 1 %, entre 1 e 5% e> 5 at 40%, respectiva

mente6 (Tabela 66.1).

O paciente hemoflico grave ter histria de hemor

ragias desde a infncia, com o aparecimento posterior de
sangramentos intra-articulares,

hematomas musculares

ps-traumticos e mesmo espontneos. A presena de

sangramentos ps-exodonti.as e procedimentos cirrgi

Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanis-

cos, principalmente amidalectomia, outro sintoma ca

1110 intrnseco da coagulao, os testes que avaliam essa via

racterstico. As formas leves de hemofilia podem trazer

estaro anormais, havendo normalidade da contagem pla

problemas diagnsticos, especialmente se o paciente nun

quetria, do tempo de sangramento e do Tempo de Pro

ca foi submetido a cirurgia. A histria de manifestaes

trombina (TP).2 Contudo, a intensidade do prolongamento

hemorrgicas nos indivduos do sexo masculino da famlia

do Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (ITPa) ir

materna importante para a orientao diagnstica e para

depender da gravidade da hemofilia e do reagente utiliza-

a avaliao da gravidade da doena.

fm

Tratado de Hematologia

Tabela 66.1
Classificao clnica das hemofilias e freqUncia das manifestaes hemorrgicas.

a) Sangramentos epontneos desde a infncia

b) Hemartroses e o utras manifestaes

hemorrgicas espontneas frequentes

1-5%
(0,01-0,05 U/ml)

a) Hemorragia secundria a trauma pequeno ou

cirurgica

15%

30%

15%

20%

b) Hemartroses espontneas
>5-40%
(>0,05-0,40 U/ml)

a) Hemorragias secundrias a traumatismos e

cirurgias

b) Raramente sangramento espontneo

ves, as quais, quando no tratadas adequadamente, evoluem

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
As hemofilias A e B rngem diferenciao especfica entre

elas para o tratamento adequado. A diferenciao com a he

mofilia B feita atravs das dosagens dos fatores VIlI e IX.

O diagnstico diferencial entre a hemofilia A e a doena de

von Wtllebrand feito atravs do estudo da atividade antig
nica e funcional do fator von Wtllebrand (vide Captulo 67).14

As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das outras

deficincias da via intrnseca, que causam prolongamento

do ITPa. A deficincia do fator XI acomete homens e mu
lheres, apresentando ditese hemorrgica mais leve do que
as hemofilias. As deficincias dos fatores XII, precalicrena

e cininognio de alto peso molecular, embora apresentem

prolongamento do ITPa, no cursam com manifestaes

hemorrg1cas.2

No caso da deficincia combinada dos fatores V e WI,

alm do prolongamento do TTPa h prolongamento do TP
e reduo dos nveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15-

20%), no associados doena heptica. A hemofilia B

diferenciada da deficincia de vitamina K atravs da normali

dade das concentraes plasmticas dos fatores II, VII e X.1.2

para artropatias crnicas e incapacitantes. Esses pacientes

esto sujeitos a hemorragias graves, que podem compro
meter rgos vitais.1.2

Na hemofilia moderada, os hematomas e hemartroses

nem sempre esto associados a traumatismos evidentes.

Embora essas ltimas manifestaes no sejam to intensas

quanto na hemofilia grave, se no tratadas adequadamente

podero evoluir com instabilidade articular, resultando

em

sangramentos importantes e frequentes, fazendo com que

a doena se expresse de maneira mais grave do que po

deria indicar o nvel plasmtico do fator deficienteY Nas

formas leves de hemofilia, os sangramentos somente ocor

rem aps traumas ou cirurgias, porm podem apresentar

hemartroses espontD.eas, especialmente

em

articulaes

onde previamente ocorreu hemorragia ps-traumtica no

tratada corretamente.1 Muitas vezes, essa forma de hemo
filia diagnosticada somente

na

idade adulta.4 Quando o

nvel plasmtico do fator deficiente superior a

h manifestaes hemorrgicas.

40% no

No perodo neonatal somente surgem sangramentos se

o recm-nascido submetido a traumatismos ou cirurgias
(por exemplo, postectomia). As manifestaes hemorrgi

MANIFESTAES CLNICAS

cas surgem quando comeam a engatinhar. Nessa ocasio

Como as hemofilias apresentam manifestaes hemor

os sangramentos orais so frequentes, principalmente os

A da hemofilia B somente atravs de critrios clnicos. As

ser intermitentes e podendo persistir por semanas. Quando

rgicas semelhantes, no possvel distinguir a hemofilia

hemofilias caracterizam-se clinicamente pelo aparecimen

originados da mordedura da lngua e dos lbios, tendendo a

a criana comea a andar, surgem as hemorragias articu

to de sangramentos, que ocorrem aps traumatismos de

lares e musculares, alm das equimoses ps-traumticasY

morrgicas peculiares s hemofilias, como as hemartroses e

varia de famlia para famlia, porm, numa mesma familia, a

intensidade mnima. Contudo, muitas manifestaes he

os sangramentos mus]Jlares, muitas vezes acontecem sem

A expressjio clnica do defeito gentico da hemofilia A

gravidade das manifestaes clnicas e das alteraes labo

associao com traurrias evidentes. Uma vez que a funo

ratoriais so relativamente constantes.1.2 O aparecimento de

ferimentos cortantes.

lia, faz pensar no desenvolvimento de inibidor ou de leso

plaquetria normal, no h sangramentos aps pequenos

Os pacientes com deficincias graves apresentam

ma

nifestaes hemorrgicas de repetio e hemartroses gra-

mnifestaes clnicas mais graves, dentro da mesma fam

anatmica que predispem a sangramentos frequentes ou

graves.

Captulo 66

Hemofilias

lffi

..,_

.....

Hemartroses

Hematomas

As hemartroses constituem as manifestaes hemor

Os hematomas musculares constituem a segunda causa

rgicas mais omuns dos hemoflicos, principalmente na.

mais comum de sangramento em pacientes hemoflicos gra

forma grave2 (Figura

ves, podendo ocorrer espontaneamente ou aps pequenos

66.2).

As articulaes mais acometi

das so os joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxo

traumatismos (Figura 66.4). Quando pequenos e superficiais,

femorais e punhos:1 Nos pacientes com hemofilia grave,

os hematomas so autolimitados

as hemartroses usualmente comeam aos 2 ou 3 anos de

significado clnico, exceto o desconforto local.1 Contudo, em

no apresentam maior

id;Je. As hemartroses sao, geralmente, espontneas ou sem

pacientes com hemofilia grave eles. pdem aumentar pro

traumatismo evidente.

gressivamente e dissecar em todas as direes, acarretando

Muitos pacientes iro apresentar uma articulao com

sangramentos mais frequentes, por causa das alteraes cr
nicas que resultam na artropatia hemoflica78 (Figura 66.3).

consequncias muito srias, devido compresso de estru

turas nobres.48 Os hematomas, quando no tratados ade
quadamente, podem resultar em organizao fibrosa, com
contratura muscular.8 Hematomas de faringe e de retrofa
ringe podem ser secundrios a faringites Virais. Hematomas
musculares no antebrao podem: causar paralisia dos nervos
mediano ou ulnar ou a contratura isqumica da mo (Sn
drome de Volkmann). Sangramentos na panturrilha podem
levar paralisia do nervo fibula.r, ou outros nervos, ou a de
formidade fixa em equinovaro do tornozelo.1.2.8
Um hematoma particularmente importante o que
ocorre no msculo ileo-psoas, o qual se delimita com a
pelve, na face posterior, e com

forte fscia muscular, na

face anterior, local por onde passa o nervo femoral. Desse

modo, mesmo hematomas de pequeno volume causam dor,
de intensidade varivel, no quadrante inferior do abdmen,
acompanhada de flexo da coxaI,2 O comprometimento do
nervo femoral causa dor na face anterior da coxa e, com o
aumento da presso sobre o nervo, parestesia, hiperestesia,
Figura 66.2

Hemartrose em joelho direito em hemoflico A grave.

diminuio da fora muscular do quadrceps e, eventual

mente, paralisia dos msculos flexores da coxa.1 A presso
sobre as fibras musculares pode levar morte celular, com
presena de leuccitos polimorfonucleares, clulas mono
nucleares fagociticas e clulas imaturas do tecido conectivo,
terminando com a ocorrna de fibrose. Hemorragias re
troperitoniais e intraperitoniais tambm so comuns.2

Figura 66.3

Artropatia hemoflica (joelhos, cotovelos e tornozelos).

Tratado de Hematologia

Figura 66.4

Hematoma em coxa direita, aps trauma, em hemo

flico A moderado.

afi

mi

entos espontneos ou ps-traumticos da ln

gua, da musculatura ou de partes moles do pescoo ou da

garganta pode!ll levar rpida obstruo das vias areas

superiores,1;z o que exige tratamento rpido e adequado (Pi-

gura 66.5).

Sangramento gastrintestinal
A presena de sangramento gastrintestinal, na forma de

hematmese e/ou melena, no incomum. Na maioria dos

casos em que o sangramento persistente, ou recorrente

existe uma leso anatmica, mais comumente gastrite ou
lcera pptica, que dez vezes mais frequente

na

popu

lao hemoflica,9 porm, em razo das hepatites crnicas

secundrias ao vrus e, a presena. de varizes de esfago
deve ser investigada.2

Sangramento em sistema nervoso central

O sangramento intracraniano o evento hemorrgico

mais perigoso paq. o paciente hemoflico, ocorrendo aps

traumatismos ou espontaneamente. Pode ocorrer em

qual

quer faixa etria, no entanto a pfevalncia. do sangramento

intracraniano apresenta dois picos, na infncia, sobretudo
em recm-nascidos, e aps os 50 anos de idade.41 Os sin
tomas comumente surgem logo aps o evento traumtico,

mas s vezes podem aparecer depois de dias ou semanas,

principalmente nos hematomas subdurais. Todo hemoflico
com cefaleia no habitual, especialrriente se intensa ou com
durao superior a 4 horas, deve ser investigado quanto
presena de sangramento intracraniano e, na sua suspeita,
deve ser imediatamente tratado com reposio de fator se
guido de avaliao com tomografia computadorizadaY A
puno lombar somente pode ser realizada aps reposio
de fator para 50% (0,5 UI/mL).

Outros sangramentos
Ferimentos superficiais, geralmente, no apresentam

sangramento anormal. Os ferimentos mais extensos e

profundos podem, inicialmente, no sangrar, visto que a
hemostasia primria normal. Porm, tendem a apresen
tar sangramento tardio, se no h tratam ento de reposio
adequado.1
As punes venosas, feitas cuidadosamente, no apre
sentam perigo;
Figura 66.5

Hematoma em cavidade oral e pescoo em hemofli

quando traumticas, podem-se

evitar

complicaes posteriores exercendo-se presso no local

puncionado. Injees subcutneas, intracutneas e intra

co A grave com inibidor de alta resposta.

musculares, desde que de pequenos volumes, raramente

produzem hematomas se a presso digital mantida por 5

minutos. Devem ser evitadas as injees intramusculares de

Hematria
A hematria uma manifestao comum, ocorren

do em

2/3

dos hemoflicos, em geral aps os

12

anos de

idade.1 Sua intensidade varivel, desde leve alterao da

grandes volumes.2

TRATAMENTO

colorao urinria hematria franca, com eliminao de

O tratamento habitualmente realizado em centros de

. cogulos. Em geral, a hematria no se associa a alteraes

tratamento com equipe multiprofi.ssional capacitada e com

do sistema geniturinrio, mas, se persis tente e, principal

treinamento no manejo desses pacientes. A ab ordagem

mente, ps-traumtica deve ser investigada.2 Usualmente a

,

hematria autolimitada, podendo persistir por dias a se

complexa e inclui o uso de terapia de reposio de concen

trado do fator deficiente, tratamento adjuvante, preventivo

manas, independentemente do tratamento de substituio

e o' tratamento das complicaes associadas hemofilia. O

com concentrado de fator.12 Aparentemente, a presena de

uso difuso de concentrados de fatores da coagulao per

hematria de repetio no leva alterao significante da

funo renal, a longo prazo.

mite que os hemoflicos sejam tratados prontamente, inclu

sive em casa, permitindo uma vida praticamente normal. A

Captulo 66

Hemofilias

1%11

1--

terapia de substituio envolve a educao e treinamento de

.,.. Terapia de substituio

tcnicas de autoinfuso de concentrado de fator ao pacien

As manifestaes hemorrgicas dos pacientes hemofili

te e sua familill;, o pilar do tratamento domiciliar.

cos devem ser tratadas com a .infuso do fator deficiente.

o maior objetivo do tratamento da hemofilia a pre

Diferentes concentrados liofilizados comerciais de fator

veno das hemartroses, uma vez que a artropatia hemo

VIII ou IX so disponveis na atualidade, obtidos a partir de

flica a maior caus de morbidade nesses pacientes.7 A

plasma humano, os quais so submetidos a processos para

reposio com concentrados de fator da coagulao o

inativao vital, ou obtido por tecnologia recombinante.3413

componente mais importante da terapia. O tratamento

Ao se planejar o tratamento de um padente hemofilico A

pode ser feito sob demanda ou de maneira profiltica.4 O

ou B com concentrado de fator VIII e

tratamento sob demanda deve ser institudo na presena

das primeiras evidncias de uma hemorragia, enquanto a

canado varia com o tipo e a localizao do sangrainento ou

profilaxia feita visando evitar um quadro hemorrgico.

com o procedimento a ser realizado (Tabela 66.2).

Dessa maneira, a profilaxia pode ser feita antes de um pro

Devido a caractersticas moleculares, a infuso de 1 U

cedimento, que pode resultar em hemorragia; como uma

fator VIII/kg de peso corpreo resulta em incremento

medida temporria, de curta durao, para reduzir uma ten

plasmtico de 2 U/dL ou 2%, e ai meia-vida do fator VIII

dncia hemorrgica aumentada, ou, por perodo prolonga

de aproximadamente 8 a 12 horas. A infuso de 1 U fator

do, permanente, a fun de serem evitadas as hemartroses e o

IX/kg de peso resulta num incremento plasmtico de 1 U/

desenvolvimento das artropatias.411

dL ou 1 % e a meia-vida do fator IX de 18 a 24 horas.1.2

A profilaxia primria. consiste na reposio contnua, re

Vrias diretrizes para terapia de reposio foram deter

gular e prolongada de fator, em crianas com menos de dois

minadas empiricamente ao longo dos anos. As sugestes

anos de idade, iniciada depois da primeira hemartrose ou

da Federao Mundial de Hemofilia podem ser encontra

mesmo antes de qualquer sangramento articular clinicamen

das no site

te evidente.11 Algumas vezes a profilaxia pode ser iniciada

wfh.org. No site http://portal.saude.gov.

www.

br/saude encontramos as recomendaes do Ministrio

aps um sangramento grave. As maiores dificuldades para

da Sade, como guia de diagnstico e tratamento des

a implementao dessa modalidade teraputica so a dificul

dade de acesso venoso e o alto custo.4 Os benefcios dessa

IX, respectivamente,

deve-se considerar que o nvel hemosttico do fator a ser al

se gpo de pacientes (http://bvsms.saude.gov.br/bvs/

publicacoes/06_1132_M.pdf).

modalidade teraputica foram evidenciados recentemente

A reposio dos concentrados de fatores pode ser rea

em um estudo prospectivo, randomizado, onde foi observa

lizada atravs da infuso intermitente (em

da reduo de 83% na ocorrncia de sangramentos.12

bolus)

ou atravs

da infuso contnua.14 A desvantagem da reposio intermi

No Brasil, desde novembro de 2011 foi disponibilizada

esta modalidade teraputica, cujo protoloco pode ser acessa
do no site http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/
protocolo_profilaxia_primaria.pdf

tente, para qualquer modalidade teraputica, inclui a grande

variao no nvel plasmtico da droga, dificuldade em se

medir o valor que represente

um

estado estvel, alm do

inconveniente para a enfermagem. Enquanto a infuso in-

Tabela 66.2
. ..,.. Nveis hemostticos de fator VIII e fator IX para diferentes condies hemorrgicas.

Nvel de fator
(Ul/dl)

FVlll

Hemartrose

30-50

Hematoma muscular
Epistaxe

Frequncia das doses

FIX

{horas)

Durao {dias)

15-25

30-50

24

1-2

30-50

15-25

30-50

24

12

30-50

15-25

30-50

24

At resoluo

50

15-25

30-50

12-24

At resoluo

Lngua/Retrofaringe

80-100

40-50

80-100

12

7-10

Hemorragia SNC

80-100

. 40-50

80-100

12

7-10

Hematria

30-50

15-25

30-50

24

At resoluo

Pequenas hemorragias

20-30

10-15

20-30

24

At resoluo

Local da hemorragia

Hemorragia digestiva

lifj

Tratado de Hematologia

termitente requer picos elevados de fator a fim de manter

ticular ou dentro da dilise .ou epfise ssea. A presena do

um nvel mnimo, abaixo do qual existe risco iminente de

sangue na regio intra-articular, associada ao espasmo mus

sangramento, a infuso contnua se caracteriza por mant

-lo constante; ligeiramente acima desse valormnimo. A

infuso contnua utilizada sobretudo em situaes em
que h necessidade de internao (por exemplo, em ps

cular, faz com que ocorra aumento da presso no espao

sinovial. Aps

um

primeiro episdio de hemartrose, a arti

culao pode retornar ao estado funcional normal,1.2 porm,,

mais comumente, no h absoro completa do sangue,

-operatrios e grandes hemorragias.14

qual induz alteraes inflamatrias crnicas e proliferati

..- Outras

permanea edemaciada e dolorosa por perodo prolongado,

A desmopressina (DDAVP) pode ser utilizada como

modalidade teraputica nos pacientes com hemofilia A leve
e moderada, na mesma dose utilizada para doena de von
Willebrand (0,3 g/kg de peso)1.2 (vide captulo 67). O grau

vas da membrana sinovial, fazendo c9m que a articulao

mesmo na ausncia de novas hemorragias (sinovite).2.8
Com a recorrncia dos sangramentos, a membrana si
.novial torna-se progressivamente mais espessada e mais
vascularizada, formando-se dobras e vilosidades, as quais

de resposta individual deve ser determinado antes de sua

predispem a novas hemorragias, secundrias aos mnimos

utilizao nos episdios hemorrgicos.

traumatismos.2.7 As vilosidades mostram-se maiores do que

As drogas antifibrinolticas tm sido usadas como tera

pia adjuvante nos sangramentos de mucosas, sendo muito
teis nos procedimentos odontolgicos. A dose usual do
cido tranexmico de 1 O mg/kg/dose, por via intraveno
sa, e 20 mg/kg/dose, por via oral, trs vezes ao dia. O cido
psilon amicocaproico usado na dose inicial de 50 a 60

o normal, com hiperplasia das clulas superficiais, infiltra

o de linfcitos e plasmcitos, e aumento de tecido fibro
so. Esse ciclo vicioso de ressangramentos estabelece uma
articulao-alvo.7 A patologia progressiva da artropatia he
mofilica propagada por alteraes moleculares induzidas
pelo ferro, mediadas pela expresso aumentada de oncog

mg/kg, cada 4 horas por via intravenosa, seguida da mes

nese c-myc e mdm2

ma dosagem por via oral. As drogas antifibrinolticas esto

produo de citocinas inflamatrias (interleucina 1 e fator

formalmente contraindicadas na presena de hematria12

de necrose tumoral a)Y A proliferao da membrana sino

(vide captulo 67).

Medicamentos contendo cido acetilsaliclico devem ser
evitados por causa da ao antiplaquetria. Como analgsi

(uma protena ligadora do p-53) e pela

vial, frequentemente, preenche e distende a articulao, que

permanece edemaciada e aumentada de volume, mesmo
na ausncia de sangramento e de dor (sinovite proliferativa

co, pode ser empregado o paracetamol, em algumas oca

crnica).2 Por causa da adeso entre vilosidades adjacentes

sies, associado codena. Para os adultos, com dor mais

h reduo do volume da cavidade articular e diminuio da

intensa, o dextropropoxifeno pode ser utilizado. Anti-in

sua mobilidade. Esses processos, associados ao enfraqueci

flamatrios, como o ibuprofeno e o naproxeno, podem ser

mento das estruturas periarticulares, aumentam a suscep

teis em algumas situaes. Os inibidores da COX-2, por

tibilidade a novos episdios hemorrgicos, resultando na

no interferirem com a funo plaquetria, representam

perda progressiva da cartilagem hialina, principalmente, nas

outra opo teraputica.15

margens articulares. 2 A cartilagem articular evolui com fo

cos de degenerao fibrilar, eroses, crescimento irregular

COMPLICAES
Entre as complicaes observadas na hemofilia, esto
as decorrentes dos sangramentos, como a artropatia hemo
filica, e decorrentes do tratamento, como as doenas trans
missveis por transfuses sanguneas (ex. hepatites B e C
e

HIV)

e o desenvolvimento de aloanticorpos (Inibidores)

contra o fator deficiente.

_...

Artropatia hemoflica crnica

A artropatia hemoflica crnica a sequela mais fre

e alterao da forma ssea. O osso adjacente articulao

pode apresentar reas de rarefao ou cistos, decorrentes
de degenerao cartilaginosa ou ssea ou, ento, de hemor
ragias intrasseas.8

fundamental que se

avalie a progres

so clnica da doena articular em seus estgios precoces,

atravs da ultrassonografia e da ressonncia nuclear magn
tica, uma vez que as alteraes iniciais no so visualizadas
nas radiografias. 7
A gravidade dessas alteraes degenerativas , no raro,
proporcional ao nmero de hemartroses ocorridas, mas,
ocasionalmente, um nico sangramento intra-articular, gra

quente e incapacitante em pacientes hemofilicos, e acomete

ve, pode resultar em intensa leso da articulao. As ca

principalmente os joelhos, tornozelos, cotovelos e coxofe

ractersticas mais proeminentes da artropatia hemofilica

morais.7

crnica so a perda da movimentao articular, as contratu

As hemartroses recorrentes causam danos articulares

que ocorrem na membrana sinovial (hiperplasia e hipere
mia) e causam instabilidade articular, resultante da hipo/
atrofia da musculatura periarticular.78 Admite-se que o san
gramento intra-articular tenha origem nos vasos sinoviais,

ras fixas em flexo e a intensa atrofia muscular, secundria

ao desuso. Nos casos mais graves e avanados, a articulao
pode estar anquilosada, com completa perda da movimen
tao (Figura 66.3). Nos casos em que ainda h um pouco
de movimentao articular, a dor crnica muito comum.8

espontaneamente ou aps traumatismos no evidentes ou

As sinovectomias radioisotpica ou por via artroscpi

triviais, com a hemorragia dirigindo-se para a cavidade ar-

ca so indicadas para remover a sinvia anormal e se mos-

Captulo 66

Hemofilias

traram eficazes na "reduo da frequncia das hemorragias

articulares.8 Nos estgios avanados da doena articular,

quando so evidentes as leses sseas, com deformidades

esquelticas, e

paciente cursa com dor constante, est

indicada a substituio articular por uma prtese.78 Tais

procecliffientos ortopdicos podem ser realizados com se

gurana com o auxlio da terapia de reposio.

li--

resposta alguns evoluem com remisso espontnea e so

classificados como inibidores transitrios.

cientes esto sujeitos a maiores complicaes, com subsequen

sangue em um hematoma muscular grande e a sua reab

soro . incompleta, de modo que o hematoma persiste
como a leso stica encapsulada, contendo B.uido se
rossanguneo ou material viscoso. Nos adultos os pseudo
tumores, geralmente, localizam-se na pelve, fmur e tfbia,
enquanto nas crianas, embora sejam eventos mais raros,
ocorrem, predominantemente, nos pequenos ossos das
mos e dos ps.2 Os pseudotumores so indolores e ten
dem a aumentar de tamanho durante um perodo de anos,
causando compresso e destruio dos msculos adjacen
tes, nervos e ossos. Seu tratamento inicialmente se baseia
na reposio intensa com o fator deficiente e, caso no re
grida, dever ser removido cirurgicamente.8

te aumento da morbidade e piora na qualidade de vida.16

Os dois componentes do tratamento so o controle do

sangramento e a erradicao do inibidor.1617 Em situaes

de hemorragia, esses pacientes podem ser tratados com
concentrados de fator em altas doses (pacientes com ini
bidores de baixo tltulo), ou protjutos

"t!Jpass,

como o con

centrado de Complexo Protrombnico ativado (CPPa), e o

fator VII ativado recombinante (FVIla-r). As doses habi

tualmente utilizadas para o tratamento com CCPa so de 75

a 100 U/kg a cada 8 a 24 horas, respeitando a dose mxima

de 200U/kg, enquanto a dose do FVIIar de 90 a 120 g/

kg a cada 2 a 3 horas.16 Para a escolha do produto, conside

ra-se o tltulo e o momento histrico do inibidor, a gravida

de do sangramento, a presena de resposta anamnstica e a

resposta hemosttica do paciente ao uso de cada produto.

Deve-se ressaltar que hemoflicos B que apresentam anafi

laxia devem ser tratados exclusivamente com FVIIar, uma

Inibidores contra fator VIII ou fator

vez que o complexo protrombnico contem fator IX.1

IX

O desenvolvimento de inibidores constitui atualmente

a principal complicao decorrente do tratamento da he
mofilia.16 O risco cumulativo de inibidores varia de 20 a

30% entre os pacientes com hemofilia A e de 1 a 5% entre

pacientes com hemofilia B.17 Alguns pacientes com inibidor

contra o fator IX desenvolvem anafilaxia e/ou sndrome
nefrtica quando so expostos ao fator IX.1

No site http://portal.saude.gov.br/saude encontramos

as recomendaes do Ministrio da Sade, como guia de

diagnstico e tratamento das manifestaes hemorrgicas

emhemofilicos com inibidor (http://bvsms.saude.gov.br/

bvs/publicacoes/hemofilia_congenita_inibidor_diagnosti
co_tratamento.pdf).

A Terapia de Induo de Imunotolerncia (ITI) o

nico tratamento capaz de erradicar o inibidor e se baseia

Os anticorpos neutralizadores resultam de

uma

resp6sta

imune complexa, multifatorial, envolvendo tanto fatores de

risco genticos quanto ambientais.16 Fatores genticos que

foram relacionados a maior risco de desenvolvimento de ini

bidor incluem histria familiar positiva para inibidor, defeito

molecular de alto risco (Inverses - em especial a do intron
nonsense

caracteristicamente apresentam uma resposta anamnstica

aps estimulao antignica.6 Entre os inibidores de baixa

O tratamento do paciente hemoflico com inibidor mais

O pseudotumor hemoflico uma complicao pouco

22 do gene do fator VIII, mutaes

aqueles com um titulo> 5 UB/rnL em qualquer ocasio e

difcil Por serem resistentes ao tratamto habitual, esses pa

Pseudotumor hemoflico ou cistos

hemorrgicos

frequente, porm grave.2.8 Ele ocorre quando o volume de

..,_

tentemente 5 UB/ mL apesar do estnulo constante com

infuso do fator deficiente. Inibidores de alta resposta so

e grandes dele

es), etnia (raa negra) e polimorfismos em genes do siste

ma imune (mterleucina 10, fator de necrose tumoral

a).

Os

fatores ambientais relatados incluem tipo de concentrado de

na administrao regular, contlnua e prolongada do fator

deficiente a fim de induzir uma tolerncia do sistema imu

nolgico.1618 Altas taxas de sucesso (60-80%) foram relata

das utilizando diferentes regimes de tratamento. Apesar de

mais de 30 anos de experincia clnica, ainda hoje so deba

tidos o regime ideal bem como os preditores de sucesso.18

O regime utilizado no Brasil o de baixa dose e o proto

colo de imunotolerncia pode ser acessado no site http://

portal.saude.gov. br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.
cfm?idttt=38386.

fator, idade primeira exposio, intensidade do tratamento,

dentre outros.16 O periodo de maior risco de desenvolvimento
de inibidor encontra-se nos primeiros 50 dias de exposio ao
fator, estando bastante reduzido aps 150 dias de tratamento.16
De acordo com a resposta

anamn stica,

isto , o tltu

lo do anticorpo que alcanado aps a reexposio aos

concentrados de fator deficiente, os pacientes so classi
ficados como tendo alta ou baixa resposta anamnstica
(altos e baixos respondedores, respectivamente). Ttulos

> 5 UB/mL (unidades Bethesda) so definidos como alto

ttulo. Inibidores de baixa resposta mantm nveis persis-

i@I

Tratado de Hematologia

CONSIDERAES FINAIS
O tratamento das hemofilias evoluiu consideravelmente
nas ltimas dcadas. Aps o surgimento da AIDS, vrias
medidas foram institudas para melhorar a qualidade e se
gurana do tratamento de reposio, incluindo o desenvol

vimento de produtos recombinantes.313 O acesso terapia

ideal, incluL.-:ido o tratamento de profilaxia, embora predo

minante em pases desenvolvidos, tem proporcionado o au

mento na expectativa de vida e reduo das morbidades.15

Com a maior longevidade dessa populao, outros desafios

11

1
1

esto 'surgindo no manejo desse grupo de pacientes, que

apresentam, alm das comorbidades tipicamente associa
das com a hemofilia (artropatia, dor crnica, infeces), as
d oenas reladonadas a o envelhecimento, tais como doen
cas cardiovasculares e neoplasas.1519 So doenas que em
geral requerem tratamento com drogas que interferem na
hemostasa, aumentando o risco hemorrgico.15 Alm dis-

to, grande investimento tem sido realizado para o desen

volvimento de novas drogas, com o principal objetivo de
prolongar a vida mdia do concentrado de fator infundido
e, portanto, reduzir a frequncia das infuses. Diferentes
estratgias esto sendo avaliadas para o desenvolvimento
desses produtos de longa durao, at que seja possvel o
sucesso de tratamento alternativos, como terapia gnica.13.20

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Captulo 66

Hemofilias