EIMecri NEUROsesconvulsivas II

ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO
Errores congnitos del metabolismo con crisis epilpticas

en los primeros aos de vida
J. Campistol
CONGENITAL ERRORS OF METABOLISM WITH EPILEPTIC SEIZURES DURING THE FIRST YEARS OF LIFE
Summary. Objective. In this paper we review the main aetiologies of metabolic origin which cause epilepsy in children aged
between 1 and 10 years. Development. There are many aetiological causes of convulsive seizures. Seizures and epilepsies due
to congenital errors of metabolism are a minority but should be known. Their identification is not easy although at present there
is a wide range of diagnostic methods to confirm the diagnosis when this is suspected. In this review we have only considered the
congenital errors of metabolism which start between the ages of 12 months and 10 years, with convulsive seizures. We have divided
the conditions into two subgroups depending on whether epilepsy was one of the main symptoms or only part of a set of neurological
symptoms and signs. Finally we establish the possible diagnoses of congenital errors of metabolism with seizures occurring in this
age group. Conclusions. In neuropaediatrics the paediatrician and epileptolgist must be aware of congenital errors of metabolism
as being responsible for epilepsy , especially in cases of drug-resistant epilepsy or when accompanied by other systemic features,
neurological deterioration or unexplained biochemical alterations. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]
Key words. Children. Congenital errors of metabolism. Diagnostic protocol. Epilepsy.
INTRODUCCIN
La identificacin de una crisis convulsiva carece generalmente de
dificultad, mayores dudas surgen en el momento de clasificarla y
muy especialmente en la investigacin etiolgica. Es frecuente
que las convulsiones sean una manifestacin de una enfermedad
sistmica. Procesos como infecciones del sistema nervioso central, patologa estructural intracraneal, enfermedades degenerativas, enfermedades sistmicas o incluso trastornos hidroelectrolticos pueden ser responsables de la aparicin de crisis convulsivas
en mayor o menor intensidad o preponderancia [1]. Algunas son
fcilmente identificables y tratables como la hiponatremia, hipoglucemia, meningitis o intoxicacin por drogas. A menudo el
tratamiento adecuado permite controlar definitivamente las crisis
sin que reaparezcan.
Las convulsiones pueden tambin tener una base gentica,
como la epilepsia mioclnica juvenil, las convulsiones neonatales familiares benignas o las convulsiones febriles. Encefalopatas estticas secundarias a infecciones congnitas, dao cerebral
perinatal, accidentes vasculares cerebrales o traumatismos tambin pueden presentar como manifestacin principal la epilepsia,
entre otros signos y sntomas neurolgicos [2].
Sin embargo, existen otras muchas causas de crisis convulsivas
cuya identificacin no es tan fcil y, en general, mediante un simple
interrogatorio no pueden sospecharse. Queda como siempre el cajn
de sastre de las epilepsias idiopticas, cuya incidencia se est reduciendo con la aplicacin de nuevas tcnicas de neuroimagen, estudios moleculares o con los nuevos exmenes neurometablicos [3-5].
Dentro del grupo de epilepsias secundarias est el gran grupo
de los errores congnitos del metabolismo (ECM). Sus primeras
descripciones datan de principios del siglo pasado, sin embargo
Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02.

Servicio de Neurologa. Unitat Integrada de Pediatria Hospital Sant Joan de
Du-Clnic. Universitat de Barcelona. Barcelona, Espaa.
Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servei de Neurologia. Hospital Sant
Joan de Du. Passeig Sant Joan de Du, 2. E-08950 Esplugues de Ll., Barcelona.
E-mail: campistol@hsjdbcn.org
2002, REVISTA DE NEUROLOGA
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20
los progresos en los ltimos aos han sido notables y se han

incrementado enormemente el nmero de nuevos ECM [5,6].
Sigue considerndose excepcional que el origen de una epilepsia sea un ECM. Sin embargo, del total de ECM conocidos en
la actualidad, aproximadamente unos 450, entre el 40 y el 60%,
pueden manifestar en algn momento de su evolucin crisis convulsivas aisladas o una verdadera epilepsia. La incidencia de estos
trastornos es baja (1:5.000 recin nacidos vivos), sin embargo
hoy en da se diagnostican y tratan ms precozmente con lo que
aumenta su supervivencia y, por tanto, sus posibilidades de desarrollar a lo largo de los aos complicaciones neurolgicas. El 25%
de los ECM se manifiestan ya en el perodo neonatal [7] y ms del
90% se pueden expresar antes del final de la pubertad. Corresponde pues al pediatra, y muy especialmente al neuropediatra, el
conocer estos trastornos, intentar establecer la relacin entre la
epilepsia que manifiesta el paciente y un posible ECM. Ante la
mnima sospecha de ECM deber buscarlos, identificarlos y proceder al tratamiento oportuno. En algunos casos el tratamiento no
pasa por el empleo de frmacos antiepilpticos (FAE). Sern
precisos otros medios como el empleo de cofactores, piridoxina,
biotina, cido folnico o una dieta especial, para tratar y controlar
las manifestaciones del ECM [5,8].
Fisiopatologa
Los mecanismos por lo cuales se producen las crisis convulsivas
en los ECM, entre otras muchas manifestaciones clnicas, son
variados. Lgicamente las neuronas y las clulas gliales dependen
de un adecuado suministro de energa para su normal funcionamiento. Es de sobras conocido que mnimos cambios en su normal
funcionamiento pueden dar lugar a manifestaciones diversas y,
entre ellas, las crisis convulsivas. Se han implicado como factores
favorecedores de las crisis convulsivas en los ECM las alteraciones
en la membrana neuronal, las alteraciones en el funcionamiento
de la bomba de sodio potasio, defectos energticos, alteraciones
en los neurotransmisores o en las concentraciones de determinados aminocidos en el lquido cefalorraqudeo entre otros mecanismos, algunos an poco conocidos (Tabla I) [8-10].
Lgicamente en esta revisin no podemos hablar de todos y
cada uno de los 450 ECM conocidos, y que en un momento u otro
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J. CAMPISTOL
Tabla I. Mecanismos de produccin de convulsiones en los errores congnitos del metabolismo.
Tabla II. Errores congnitos del metabolismo (ECM) con crisis convulsivas
en nios de 1-10 aos.
Defecto suministro energa
ECM que presentan crisis convulsivas como una de las manifestaciones

predominantes
Alteraciones de la integridad de la membrana neuronal

Trastornos inicos intraextracelular
Alteraciones de la bomba Na+/K+
Alteracin de la permeabilidad de la membrana
Desequilibrio de los neurotransmisores
Desequilibrio de los aminocidos
Alteraciones en el transporte de molculas
Cmulo de polmeros
Alteracin de las caractersticas elctricas de los circuitos neuronales
Desequilibrios hidroelectrolticos
1. Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Alpers
Ceroidolipofuscinosis
2. Trastornos de los metales
Enfermedad de Menkes
Dficit de sulfito oxidasa
3. Enfermedades lisosomales
GM1
GM2
Leucodistrofia de Krabbe
Enfermedad de Schindler
de su evolucin pueden manifestar crisis convulsivas. Nos hemos

limitado a las crisis convulsivas que pueden manifestarse en los
primeros aos de vida secundarias a los ECM.
En una anterior revisin analizamos los ECM implicados en
los sndromes epilpticos del perodo neonatal y de los primeros
meses de vida (sndrome de Ohtahara, EM precoz de Aicardi,
sndrome de West) [7]. Tampoco analizaremos los convulsiones
que se manifiestan en nios mayores y adolescentes debidas a
ECM, incluidas principalmente dentro de las epilepsias mioclnicas progresivas, por corresponder mayoritariamente a un grupo
de edad diferente y a su vez muy numeroso, que requerira prcticamente otro captulo. As pues, nos limitaremos a los ECM que
pueden manifestar crisis convulsivas en el perodo comprendido
entre los 12 meses y los 10 aos de vida aproximadamente.
La distincin entre ECM y enfermedades degenerativas es
algo arbitraria, se solapan a menudo. El clsico trmino degenerativas esconde en realidad la ignorancia sobre la verdadera causa de la mayora de ellas, si bien su carcter habitualmente gentico, la evolucin progresiva y su semejanza con enfermedades de
origen metablico bien establecido hacen sospechar un ECM
[2,5]. El listado de ECM que pueden manifestar convulsiones-epilepsia es muy numeroso y hemos establecido una clasificacin absolutamente arbitraria en ECM que presentan crisis
convulsivas como una de las manifestaciones principales y ECM
que se pueden presentar con convulsiones asociadas a otras manifestaciones neurolgicas o extraneurolgicas ms preponderantes (Tabla II). A su vez, al tratar un ECM nos centraremos
solamente en aquellas formas o subtipos que puedan manifestar
epilepsia.
GRUPO A: ECM QUE PRESENTAN CRISIS
CONVULSIVAS COMO UNA DE LAS
MANIFESTACIONES PREDOMINANTES
Enfermedades neurodegenerativas
Constituyen un amplio grupo de encefalopatas progresivas, de
tipo familiar, con afectacin grave y progresiva del sistema nervioso, que cursan con signos y sntomas neurolgicos y que suelen
abocar a un grado variable de incapacidad o incluso la muerte. El
carcter hereditario es bien conocido en alguna de ellas y de ms
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4. Defectos congnitos de la glicosilacin

5. Metabolismo intermediario
Mitocondriales: sndrome de Kearn-Sayre, MELAS, MERRF,
dficit de fumarasa
Transporte de glucosa
Hiperglicinemia no cetsica
Trastorno de purinas y pirimidinas
Defectos de los neurotransmisores
ECM que presentan crisis convulsivas como una manifestacin ms
1. Enfermedades lisosomales
Niemann-Pick
Gaucher
LDM
MPS
Glicoproteinosis
Fucosidosis
Sialidosis
2. Peroxisomales
ADL-X
3. Metabolismo intermediario
Aminoacidopatas: PKU, ciclo urea, leucinosis, homocistinuria,
histidinemia, hiperprolinemia, HHH
Acidurias orgnicas
Dficit vitamnicos
difcil interpretacin en otras. Los progresos en el conocimiento de

la enzimologa y especialmente de la biologa molecular van aclarando el terreno en este grupo de enfermedades, sacndolas del
cajn de sastre donde estaban ubicadas, para encuadrarlas mejor
Figura 1. Enfermedad de Alpers. RM craneal en T 1. Atrofia corticosubcortical difusa con prdida de volumen de la sustancia gris y blanca.
como encefalopatas genticas progresivas metablicas, algunas

de ellas an sin una base bioqumica slida [1-3].
La clnica de estas afecciones, presidida por el deterioro mental y la afectacin neurolgica progresiva, no siempre presenta
caractersticas especficas para sentar un diagnstico exacto; otras
veces es ms difcil definir el cuadro clnico. Las convulsiones y
la demencia se consideran ms caractersticas de la afectacin de
la sustancia gris, mientras que la espasticidad y la ataxia lo seran
de la sustancia blanca, pero a menudo coexisten demencia progresiva, convulsiones, ataxia, trastornos del tono y motricidad,
defectos sensoriales, alteraciones retinianas e incluso afectacin
extraneurolgica [3].
Poliodistrofia cerebral progresiva o sndrome de Alpers
El sndrome de Alpers es un trastorno de carcter multisistmico
y de presentacin infrecuente, caracterizado por la afectacin de
la sustancia gris cerebral y del hgado, conocida tambin como
poliodistrofia infantil progresiva o distrofia glioneuronal espongiforme. El comienzo de esta enfermedad ocurre generalmente
antes de los 2 aos de edad. Las convulsiones y el retraso del
desarrollo aparecen de forma insidiosa en un nio que muestra un
desarrollo y adquisicin de funciones algo lento. La presencia de
mioclonas y la epilepsia parcial continua pueden sugerir el diagnstico. La microcefalia progresiva y la ceguera son hallazgos
frecuentes; esta ltima puede deberse a atrofia ptica, o bien a la
afectacin cortical occipital. La espasticidad y el fallecimiento
antes de los 5 aos constituyen la evolucin natural de la enfermedad. Entre los exmenes complementarios el EEG est siem-
pre alterado con actividad paroxstica multifocal. El electrorretinograma (ERG) no suele mostrar alteraciones mientras que los
PEV estn gravemente afectados. Asimismo puede existir hiperproteinorraquia y signos de disfuncin heptica, que si bien pueden ser mnimos o estar ausentes al inicio de la enfermedad se
hacen ms patentes en el curso de la misma. Desde el punto de
vista neurorradiolgico son constantes los signos de atrofia cerebral progresiva de predominio en sustancia gris, sin grandes cambios de seal en sustancia blanca (Fig. 1) [4,10].
Los hallazgos histopatolgicos constituyen una ayuda diagnstica. El SNC se constata una grave prdida neuronal, cambios
espongiformes y proliferacin astrocitaria. Se ha podido comprobar cierta predileccin por la corteza occipital. Los cambios histolgicos hepticos incluyen esteatosis microvesicular, proliferacin de los conductos biliares, inflamacin focal, fibrosis periportal y necrosis celular. El diagnstico, siempre difcil, se basa
en la ausencia de una patologa previa que justifique el cuadro, los
antecedentes familiares y los datos clnicos de regresin psicomotriz, una epilepsia rebelde asociada o no a hepatopata y una
neuroimagen compatible. Raras veces se recurre a la biopsia cerebral para el diagnstico.
La etiologa del sndrome de Alpers contina siendo una incgnita. Se ha podido comprobar una clara incidencia familiar,
sugirindose un patrn de herencia autosmico recesivo. Han
sido referidos en la bibliografa diversos trastornos metablicos
como dficit de la cadena respiratoria mitocondrial (complejos I
y IV), dficit de PDH y trastornos del ciclo del cido ctrico. Estas
anomalas se detectan mayormente en tejido heptico que en msculo [11]. Debe tenerse presente tambin la posible toxicidad de
la medicacin antiepilptica, en especial el valproato, en la etiologa de la disfuncin heptica que aparece en el curso de la
enfermedad, si bien ha quedado establecido en diferentes publicaciones la afectacin primaria del hgado. El tratamiento es sintomtico de la epilepsia (procurando evitar el valproato sdico),
del deterioro neurolgico y especialmente el consejo gentico.
Ceroidolipofuscinosis
Son encefalopatas progresivas, conocidas tambin como enfermedad de Batten, de herencia autosmica recesiva, caracterizadas
por el cmulo intra y extracerebral de un material ceroidelipofuscinfilo. Se trata de un grupo heterogneo de enfermedades, con distintos genes implicados y expresividad clnica variada. Se distinguen
cuatro formas distintas segn la edad de aparicin, clnica, exmenes complementarios y biologa molecular. En la forma infantil el
defecto se localiza en el cromosoma 1p33-p35, en la forma infantil
tarda en el cromosoma 11p15, en la variante infantil tarda en el
cromosoma 13q12, en la forma juvenil se localiza en cromosoma
16p12 y, finalmente, en la forma del adulto no se ha identificado el
gen (Tabla II). Se han comunicado formas atpicas de la enfermedad con evolucin ms trpida. La distribucin de estas enfermedades es universal, si bien el tipo infantil precoz predomina en
Finlandia. Son afecciones raras con una incidencia comprendida
entre 1/50.000 y 1/100.000 [1,3,6,12].
Cursan con epilepsia rebelde y progresiva acompaada de un
deterioro intelectual ms o menos rpido y afectacin visual con
retinitis pigmentaria precoz. El diagnstico se basa en la clnica,
EEG (desorganizacin del trazado de base, complejos de puntaonda lenta), los potenciales evocados visuales (Fig. 2) y muy
especialmente el ERG, con abolicin progresiva de las respuestas
(Fig. 3) [1,4,12], la presencia de linfocitos vacuolados en sangre
perifrica y sobre todo por la existencia de inclusiones en la piel,
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J. CAMPISTOL
conjuntiva o apndice cecal, autofluorescentes y apreciables con la microscopa

electrnica (Tabla III). No existe un cmulo especfico para cada subtipo; se han
descrito algunos cuadros atpicos de evolucin lenta, de aparicin posiblemente
tarda (enfermedad de Kufs) con crisis epilpticas, mioclonas y deterioro intelectual.
En ellos solamente la biopsia apendicular
y rectal visualiza inclusiones anmalas. La
TC/RM suelen demostrar atrofia progresiva del vermis cerebeloso y cortical especialmente [4,12]. La patogenia es desconocida y se sospecha una alteracin lisosomal del metabolismo de los cidos grasos
no saturados o menos probablemente de
las glucoprotenas; se ha demostrado en
algn caso el defecto enzimtico (Tabla III).
No existe tratamiento definitivo, se ha propuesto el tratamiento con antioxidantes con
pobres resultados; para la epilepsia suelen
ser ms eficaces el valproato sdico, clonacepam, lamotrigina, valproato ms clonacepam y lamotrigina ms clonacepam.
En general, la carbamacepina y la fenitona
pueden exacerbar las convulsiones y se
deben evitar. Se postula una seleccin del
FAE segn el tipo de crisis y la fisiopatologa de las neuronas afectadas por las diferentes mutaciones. Para el cuadro distnico se ha empleado con relativo xito el
trihidroxifenidrilo. Se est trabajando en
terapia enzimtica sustitutiva y reemplazamiento enzimtico, con algunos resultados preliminares bastante esperanzadores
[12]. Es posible el diagnstico prenatal en
la forma infantil, infantil tarda y juvenil.
En algunos casos (forma infantil) puede
realizarse estudio de portadores.
Trastornos de los metales
Enfermedad de Menkes
Figura 2. A la izquierda, potenciales evocados visuales (PEV) por flash normal, y a la derecha, PEV
de una paciente con lipofuscinosis ceroidea, donde se evidencia una respuesta anmala de alto
voltaje al estmulo visual en crtex occipital.
Figura 3. Electrorretinograma de un paciente con lipofuscinosis ceroidea abolicin de la respuesta
Se trata de una enfermedad ligada al cro- (derecha), comparado con un electrorretinograma normal de la misma edad (izquierda).
mosoma X resultado de un defecto en la
absorcin del cobre. Con ello las enzimas dependientes del cobre
(citocromo c oxidasa, entre otras) muestran una actividad enzimtica deficiente, y repercuten negativamente en la produccin
de energa. Se inicia en los primeros meses de vida, pero puede
empezar ms tardamente, a partir del primer ao. No siempre se
manifiesta la enfermedad con convulsiones neonatales o con un
sndrome de West [1,3,7]. Suelen iniciar crisis mioclnicas, que
pueden evolucionar a espasmos infantiles, crisis parciales o generalizadas. Otra caracterstica de la enfermedad son las anomalas
del cabello, que se vuelve ensortijado, quebradizo y adquiere una
coloracin griscea [13]. Con un simple examen del cabello mediante microscopio se demuestra pili torti, tricorrexis y moniletrix, hallazgos muy sugestivos de esta enfermedad y fcilmente
evidenciables. El trazado electroencefalogrfico traduce paroxismos multifocales (Figs. 3 y 4) y el diagnstico se confirma con la
Figura 4. EEG de un paciente de 5 aos con enfermedad de Menkes, tratado
disminucin plasmtica de cobre y ceruloplasmina. El gen alte- con sulfato de cobre. Actividad de base irregular y desorganizada. Anomalas
rado es una ATPasa transportadora de cobre y se localiza en paroxsticas casi continuas bilaterales y asncronas de muy alto voltaje.
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Tabla III. Ceroidolipofuscinosis que comienzan antes de los 10 aos.
Ceroidolipofuscinosis infantiles
Infantil
(Hagberg-Santavuori)
NCL1
Infantil-tarda
(Jansky-Bielchowsky)
NCL2
Variante
infantil-tarda
NCL5
Juvenil
(Spielmeyer-Vogt)
NCL3
Edad de inicio
8-18 meses
2-4 aos
5-7 aos
4-7 aos
Primeras manifestaciones
Hipotona
Regresin psicomotriz
Excitabilidad autismo
Epilepsia
Deterioro
Regresin psicomotriz
Dficit visual
Ataxia
Dficit visual
Trast. psiquitricos
Microcefalia
+/
Dficit visual
++ (precoz)
++ (precoz)
++
+++
Epilepsia
+/-
+++
++ (tarda)
Mioclonas
++ (precoz)
++
+ (tarda)
+/
Ataxia
++
++
++
Semiologa extrapiramidal
+ (disartria)
Exitus
3-10 aos
5-15 aos
15-20 aos
20 aos
Deterioro intelectual
++
+++
++
+ (tardo)
Retinopata
++, no pigmentaria
++, no pigmentaria
++, no pigmentaria
++, pigmentaria
EEG
Tendencia hacia
el aplanamiento
Punta-onda lenta,
ondas lentas
Aumenta con +/ ELI
Punta-onda lenta,
ondas lentas
Aumenta con +/ ELI
Punta-onda lenta,
ondas lentas
Linfocitos vacuolados
++
Biopsia piel, conjuntiva,

apndice cecal
Inclusiones curvilneas
y formas granulosas
Formas granulosas
Dficit enzimtico
PPT 1
TPP 1
Desconocido
Desconocido
Gentica. Localizacin cromosmica
1p 32
11 p 15
13 q 12
16 p 12
PPT1: palmitoil-protena tioesterasa 1; TPP1: tripeptidil-peptidasa 1.
Xq12-q13. El tratamiento con histidinato de cobre puede mejorar

algo el pronstico, especialmente en las primeras fases de la enfermedad [14].
una acidosis lctica, con aciduria fumrica muy caracterstica. No

existe tratamiento especfico de la enfermedad.
Enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales debidas a defectos del ADN
mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) se pueden
presentar con manifestaciones multisistmicas que incluyen sntomas neurolgicos. Dentro de stos, las convulsiones no constituyen el sntoma principal [1,15-17]. La mayora de las citopatas mitocondriales no suelen presentar convulsiones como
manifestacin comn y solamente cuatro tienen como una de sus
caractersticas clnicas la epilepsia. Predominan en la segunda
dcada de la vida (MERRF, MELAS y Kearns-Sayre), por lo que
no las trataremos en este captulo. Todas ellas son debidas a defectos del ADNmt [8,19,20]. La otra enfermedad es el dficit de
fumarasa (fumarasa hidratasa; enzima del ciclo de Krebs, codificada por ADNn), que puede presentarse a cualquier edad, especialmente en edades tempranas, con una epilepsia rebelde en forma
de crisis parciales, espasmos infantiles y mioclonas. El trazado
electroencefalogrfico muestra anomalas multifocales y complejos punta-onda. La neuroimagen puede en algunos casos demostrar alteraciones estructurales del sistema nervioso de origen
prenatal y desde el punto de vista bioqumico es frecuente hallar
Existe un grupo de enfermedades debidas a una incapacidad

gentica para sintetizar las enzimas indispensables para la degradacin de las macromolculas. Estas enzimas se hallan localizadas en el lisosoma y su dficit trae como consecuencia el
cmulo intralisosomial de un conjunto de sustancias, muchas
de las cuales sern perjudiciales para la clula y darn lugar a
diferentes enfermedades denominadas lisosomiales. Actualmente se conocen unas 50 enfermedades dentro de este grupo, aun
cuando su incidencia es escasa. Algunas son muy raras como la
aspartil glucosaminuria (prevalencia de 0,047 por 100.000 recin nacidos); otras son ms frecuentes, como la gangliosidosis
GM2 (prevalencia de 0,41 por 100.000 recin nacidos) [21].
Suelen presentarse como encefalopatas progresivas, con inicio
en diferentes edades de la vida. En muchas de ellas se asocia un
deterioro mental y motor junto a crisis convulsivas y visceromegalia. Algunas comportan una mayor afectacin motora y en
otras la afectacin es mayoritariamente cognitiva. La progresin de la enfermedad es muy variable y el empeoramiento suele
ponerse en evidencia tras cuadros infecciosos respiratorios o
digestivos [1,3,8].
Enfermedades lisosomales
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J. CAMPISTOL
Se deben sospechar estas enfermedades en funcin de los

hallazgos clnicos, radiolgicos y neurofisiolgicos, pero son los
datos bioqumicos los que nos permitirn identificar el dficit
enzimtico correspondiente. Es importante el diagnstico precoz
de estos trastornos para establecer un pronstico, un consejo
gentico, ofrecer la posibilidad de un diagnstico prenatal (a
excepcin de las enfermedades de Salla) y especialmente para
intentar una terapia que hoy en da, en fase an experimental, pasa
por el tratamiento enzimtico sustitutivo, el trasplante de mdula
sea alognica, el trasplante heptico e incluso la implantacin de
clulas epiteliales amniticas. Sin embargo, hasta el momento
ninguna de estas tcnicas ha dado lugar a mejoras espectaculares
y muchas de ellas se encuentran en estadio muy inicial [22].
Tabla IV. Enfermedades que pueden presentar mancha rojo cereza en

mcula.
Gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs, Sandhoff)
Gangliosidosis GM1 infantil
Esfingomielinosis (Niemann-Pick tipo A)
Sialidosis I (cherry-red spot myoclonus)
Sialidosis II
Leucodistrofia metacromtica
Galactosialidosis
Gangliosidosis GM1
Es debida a un dficit de la enzima lisosomial beta-galactosidasa.
Se trata de una enfermedad hereditaria, autosmica recesiva (prevalencia de 0,23 por 100.000 recin nacidos) [21]. Existen diferentes formas de presentacin de la enfermedad, si bien la forma
infantil o tipo I es con mucho la ms comn. En ella la sintomatologa aparece al nacer, con disnea, infecciones de las vas areas
superiores, succin dbil, junto a una hipotona y escasa actividad
espontnea. El fenotipo va adquiriendo rasgos ms toscos, con
orejas de implantacin baja, hipertrofia de encas, macroglosia e
infiltracin cutnea con edema subcutneo, que se traduce con un
tacto especial de la piel. Lentamente se va instaurando una hepatomegalia y en la mitad de los casos se demuestra la presencia de
una mancha rojo cereza en la retina. Suelen aparecer anomalas
radiolgicas con disstosis mltiple de predominio en cuerpos
vertebrales, huesos largos, pelvis y silla turca [1,3,5]. El deterioro
neurolgico es evidente con una tetraparesia espstica grave, crisis epilpticas (mioclnicas especialmente) e hiperacusia, para
posteriormente evolucionar hacia un estado de rigidez de descerebracin con ceguera y sordera aadidas. Suelen fallecer estos
pacientes antes de los 2 aos por problemas respiratorios [1,3,5].
En la forma juvenil o tipo 2 el inicio es ms tardo (6-20
meses), con aparicin de hipotona axial, regresin motora e intelectual, y desconexin ambiental progresiva que evoluciona
hacia una tetraparesia espstica y un estado vegetativo. A diferencia de la anterior forma no existen rasgos toscos, visceromegalia
ni mancha rojo cereza, y las anomalas radiolgicas son menos
marcadas localizndose especialmente en la columna lumbar
(L1 -L2 ) [23].
El diagnstico se basa en la clnica, los hallazgos radiolgicos, oftalmolgicos y neurofisiolgicos; en las dos formas se
pueden hallar clulas espumosas en la mdula sea muy caractersticas. La sobrecarga en ganglisidos en los lisosomas en una
muestra de piel o conjuntiva evidencia la presencia de cuerpos
membranosos citoplasmticos que adoptan el aspecto de cebra al
microscopio electrnico. Los ganglisidos se acumulan especialmente en el cerebro e hgado. El patrn anormal de excrecin de
oligosacridos puede ser un dato bioqumico orientativo. La confirmacin se efecta mediante la determinacin de la actividad de
la beta-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos, que est muy
disminuida o ausente.
El diagnstico prenatal es posible en estas enfermedades y no
existen alternativas teraputicas eficaces en la actualidad [22,24].
Gangliosidosis GM2
Se trata de un grupo de enfermedades lisosomiales debidas al cmulo
del ganglisido GM2, especialmente en el cerebro y el hgado.
S8
La enfermedad de Tay-Sachs es la de mayor incidencia dentro

de las gangliosidosis (1:2.000 en judos ashkenazis) (prevalencia
en la poblacin general 0,41 por 100.000 recin nacidos) [21]. Es
debida al dficit de hexosaminidasa A, mientras que la otra enfermedad de este grupo (Sandhoff) es debida al dficit de hexosaminidasa A y B.
La enfermedad de Tay-Sachs empieza entre los 3 y 6 meses
de vida con hipotona, prdida de las adquisiciones y desconexin
progresiva. La alteracin del tono evoluciona hacia una hipertona con tetraparesia espstica grave, amaurosis y megacefalia. En
el 95% de los pacientes se puede observar una mancha rojo cereza
en la regin macular; otro hallazgo bastante caracterstico es la
presencia de clonas audigenas (muy espectaculares) ante el mnimo ruido. Las crisis convulsivas suelen manifestarse a partir de
los 12 meses de vida (Tabla IV), inicialmente en forma de crisis
sutiles, parciales complejas o en forma de ausencias o crisis predominantes mioclnicas, cada vez ms frecuentes y rebeldes a la
medicacin. El trazado electroencefalogrfico puede mostrar
paroxismos multifocales.
Alrededor de los 3 aos sobreviene la muerte debido a infecciones intercurrentes. Los estudios anatomopatolgicos ponen
de manifiesto una sobrecarga lipdica en las neuronas del crtex
(responsables de la megacefalia progresiva), en el sistema nervioso autnomo y en los plexos nerviosos del tubo digestivo. Pueden
evidenciarse por microscopio electrnico, en fibroblastos y clulas endoteliales, la presencia de cuerpos membranosos lamelares
compuestos por ganglisidos. La forma juvenil se inicia a los 2-6
aos con ataxia, trastornos del lenguaje, deterioro intelectual,
distonas y espasticidad progresiva junto a crisis convulsivas de
tipo mioclnico, focales o clonas audigenas; en esta forma es
mucho ms frecuente la atrofia ptica que la mancha rojo cereza.
La enfermedad de Sandhoff por dficit de hexosaminidasa A y
B es menos frecuente (prevalencia de 0,23 por 100.000 recin nacidos). Se presenta como un cuadro clnico superponible a la enfermedad de Tay-Sachs, si bien la afectacin visceral es ms evidente [24].
La afectacin neurolgica y la evolucin final son similares [23].
Se han descrito formas de Sandhoff juvenil con inicio a los
3-5 aos con un sndrome cerebeloso progresivo, deterioro intelectual, convulsiones y signos piramidales. Algunos presentan
mancha rojo cereza. Existe una gangliosidosis GM2 por deficiencia de la protena activadora de la hexosamisidasa, que se manifiesta por un cuadro semejante al de la enfermedad de Tay-Sachs.
En todas estas enfermedades la herencia es autosmica recesiva, se ha localizado el genHEXA en el cromosoma 15q23-q24.
El diagnstico se confirma tambin mediante la determinacin de
la actividad de la hexosaminidasa A y B en leucocitos o fibroblas-
tos. No existe terapia eficaz a pesar del trasplante de mdula sea

y es posible el diagnstico prenatal [5,23,24].
Leucodistrofias
Leucodistrofia de Krabbe
La leucodistrofia de clulas globoides o enfermedad de Krabbe es
debida al dficit de la enzima beta-galactocerebrosidasa y se hereda con carcter autosmico recesivo [25]. Se presenta bajo dos
formas que corresponden a mutantes allicas diferentes. Se ha
localizado el gen(GALC)en el cromosoma 14q31; existen mltiples mutaciones del gen, de las cuales cinco son comunes en casi
el 65% de los pacientes [22,25,26].
La forma infantil precoz suele iniciarse alrededor de los 4
meses (1-12 meses), con aumento progresivo del tono muscular,
deterioro global, signos piramidales y arreflexia. Aparecen espasmos tnicos desencadenados por estmulos variados. La epilepsia suele empezar tempranamente, incluso con espasmos infantiles, o en fases ms avanzadas en forma de mioclonas o sobresaltos. Es muy caracterstico de la enfermedad la irritabilidad extrema
que presentan estos pacientes junto al estancamiento pondoestatural, del permetro craneal y la atrofia ptica. Contribuyen a la sospecha diagnstica una disminucin de la velocidad de conduccin
motora y la existencia de una hiperproteinorraquia. La baja actividad de la enzima beta-galactocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos es confirmativa de la enfermedad [1,26-28].
Los estudios anatomopatolgicos demuestran la desmielinizacin en el plano del centro semioval y de los oligodendrocitos,
con presencia de macrfagos de origen mesodrmico multinucleado que acumulan en su interior galactocerebrsido y que se denominan clulas globoides, que han dado nombre a la enfermedad
[28,29]. En el nervio perifrico no suelen encontrarse clulas globoides pero en cambio aparecen cambios degenerativos axonales,
fibrosis endoneural y cmulo de histiocitos. No existe tratamiento para la enfermedad y es posible el diagnstico prenatal [30].
Enfermedad de Schindler
Se conoce que la causa etiolgica de esta enfermedad es el dficit
lisosomial de alfa-N-acetilgalactosaminidasa. El cuadro clnico se
inicia alrededor de los 8 m eses con regresin, epilepsia mioclnica
o incluso con crisis tonicoclnicas generalizadas, ceguera cortical y
visceromegalia [31,32]. El trazado electroencefalogrfico demuestra la presencia de complejos punta-onda multifocales. Los pacientes
contraen una grave hipotona con hiperreflexia, espasticidad y atrofia ptica. El cuadro recuerda al de la distrofia neuroaxonal de Seitelberger. No existe tratamiento y el diagnstico se confirma en leucocitos o fibroblastos. La enfermedad se hereda con carcter
autosmico recesivo y es p osible el diagnstico prenatal [31,33].
Dficit de biotinidasa
El dficit de biotinidasa, tambin denominado dficit mltiple de
carboxilasas, se puede presentar de dos formas [34]. La forma
precoz empieza en el perodo neonatal, y la forma de inicio algo
ms tardo se caracteriza por un inicio a partir de los primeros
meses de vida, con un cuadro de crisis generalizadas tonicoclnicas, focales o mioclonas multifocales refractarias a los tratamientos antiepilpticos habituales [35]. El trazado electroencefalogrfico muestra un patrn de puntas multifocales o en ocasiones
de salvas-supresin. El diagnstico se basar en la sospecha clnica, las determinaciones analticas con acidosis lctica y un patrn
anormal de cidos orgnicos en orina [36]. Cuando no se sospecha y trata con rapidez la enfermedad se produce un rpido dete-
rioro neurolgico con dficit auditivo asociado [24,37]. Por ello,

ante la mnima duda, deberemos recoger muestras de sangre y
orina e iniciar aun sin diagnstico el tratamiento con 20 mg de
biotina por va oral. La confirmacin de la enfermedad se efecta
mediante la determinacin en suero de la actividad de la biotinidasa. El genBTD se ha localizado en el cromosoma 3p25 [38]. La
respuesta al tratamiento con biotina oral es espectacular y los
pacientes, con el suplemento vitamnico, pueden mantenerse
asintomticos toda la vida [39].
Dficit de transporte de glucosa
Se trata de un sndrome descrito recientemente, que se inicia en el
perodo de lactante con crisis mioclnicas o generalizadas, ausencias
atpicas o estados confusionales. Se afecta el desarrollo psicomotor,
el lenguaje y aparecen problemas de comportamiento, junto a
microcefalia. El hallazgo ms comn es una disminucin de la
concentracin de glucosa en lquido cefalorraqudeo (LCR), con
valores normales en plasma. El trazado electroencefalogrfico puede
ser normal en las primeras etapas y rpidamente se altera con presencia de anomalas punta-onda generalizadas o puntas multifocales.
Puede manifestarse tambin con crisis focales. El diagnstico se
efecta con los datos clnicos y bioqumicos y mediante el estudio
del transporte de glucosa en hemates, recientemente se ha localizado el gen responsable de la enfermedad. Las crisis son refractarias a los FAE pero pueden mejorar con la dieta cetgena [40].
Deficiencia de sulfito oxidasa
Entre las alteraciones del metabolismo de los aminocidos sulfurados hay que citar el defecto de sulfito oxidasa, que puede presentarse
aislado o combinado (debidos a una deficiencia de una pterina especfica dependiente de molibdeno) [1]. Se diagnostica por la elevacin
de sulfito en orina y el cmulo de aminocidos sulfurados, particularmente S-sulfocistena en plasma y orina. Es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva, con una frecuencia de presentacin
muy baja; sin embargo, muestra sntomas neurolgicos graves en su
formaneonatalconconvulsionesrebeldesenausenciadeantecedentes y trazado electroencefalogrfico de salvas-supresin.
Existe una forma de inicio ms tardo con cuadros repetidos de
pseudoencefalitis y hemiparesia, junto a la afectacin extrapiramidal, crisis convulsivas de tipo atnico y luxacin del cristalino [1,3,5].
El mecanismo patognico no se conoce bien, pero se ha demostrado que el sulfito es muy txico para el sistema nervioso y
que posee propiedades neuroexcitadoras notables. No existe un
tratamiento especfico para disminuir la concentracin de sulfito;
se ha ensayado dextrometorfano con resultados dispares [5].
Hiperglicinemia no cetsica
La hiperglicinemia no cetsica es causada por un defecto de actividad del sistema de degradacin de la glicina, complejo multienzimtico presente en hgado y cerebro pero no en fibroblastos [2].
Existen dos formas de presentacin: la forma neonatal y otra de
inicio tardo. La forma tarda se presenta despus de un perodo
neonatal normal y a partir de los 6-12 meses aparece retraso del
desarrollo en la primera infancia, epilepsia o problemas intelectuales
[1,5,41]. Existe una forma de inicio ms tardo con afectacin cognitiva, delirio, corea, parlisis de la mirada vertical y crisis convulsivas. Por ltimo, se ha descrito una forma de inicio tardo con dipleja espstica, atrofia ptica, sin afectacin cognitiva ni epilepsia.
Se diagnostica la enfermedad por el aumento de glicina en
plasma y particularmente en lquido cefalorraqudeo (LCR), de
forma que la relacin de las concentraciones de glicina en LCR
S9
J. CAMPISTOL
y en plasma (valor de referencia: 0,02) puede estar incrementada

ms de 10 veces en los pacientes afectos. Es la nica forma de
poder llegar al diagnstico, y ante la mnima sospecha de la forma
tarda de esta entidad deberemos proceder a la cuantificacin de
aminocidos en plasma y en LCR [42]. El anlisis de cidos
orgnicos en orina es necesario para el diagnstico diferencial
con las hiperglicinemias cetsicas (acidurias orgnicas), en las
que el aumento de glicina plasmtica (normal en LCR) se produce
por inhibicin del sistema de degradacin heptico de la glicina
a causa del cmulo de cidos orgnicos txicos (acidurias propinica, metilmalnica, isovalrica, tratamiento con VPA) [1,5].
El tratamiento pasa por la disminucin de la concentracin
plasmtica de glicina mediante restriccin proteica, reduccin de
la ingesta de glicina y serina, benzoato para favorecer la eliminacin renal y exsanguinotransfusin. Tambin se han empleado
estricnina, dextrometorfano, diacepam, suplementos de metionina o colina con pobres resultados. El diagnstico enzimtico se
realiza en biopsia heptica y el diagnstico prenatal es posible en
biopsia de corion (no en amniocitos), y tambin mediante la valoracin de la relacin glicina/serina en lquido amnitico [41,42].
Sndrome de glicoprotenas deficientes en carbohidratos
Los defectos congnitos de la glicosilacin (CDG) son un grupo de
enfermedades genticas de reciente conocimiento, causadas por
diversos trastornos en la biosntesis o procesamiento de glicoprotenas. En ellos un amplio nmero de glicoprotenas que incluye
protenas sricas, enzimas lisosomales y glicoprotenas de membrana muestran estructuras y funciones anmalas. Todo ello explicara las manifestaciones multisistmicas de este grupo de enfermedades. La transferrina es la glicoprotena ms ampliamente
utilizada para la deteccin de los sndromes CDG, pudindose
estudiar las isoformas por isoelectroenfoque o por inmunoturbidimetra [1-3,42]. Los sndromes CDG tipo Ia son los ms frecuentes
y mejor conocidos. Peridicamente se estn descubriendo nuevos
sndromes relacionados con la glicosilacin de las protenas del
organismo que tiene lugar en el retculo endoplsmico y en el
aparato de Golgi. Es interesante sealar que en la forma de CDG
tipo Ia los pacientes pueden presentar ya en el perodo neonatal
accidentes vasculares cerebrales isqumicos o hemorrgicos y
desarrollar posteriormente epilepsia. Sin embargo, existen otras
formas del sndrome, que aparte de un notable retraso psicomotor,
hipotona, microcefalia y trastornos de coagulacin, pueden presentar sndrome de West con mala respuesta teraputica. Lgicamente, frente a un paciente con sndrome de West y retraso psicomotor, hipotona y microcefalia deberemos pensar en otras causas
mucho ms frecuentes, pero en ausencia de antecedentes claros de
agresin sobre el sistema nervioso o ante la mnima duda es relativamente sencillo determinar la disialotransferrina en suero. Pueden aparecer tambin alteraciones de la coagulacin y disminucin
de la ceruloplasmina [5,7,8]. En muchas de estas formas no se
conoce bien el defecto enzimtico ni gentico y en estos casos se
prefiere denominarlas CDG-x. Mejor conocida es la forma CDG
Ib, debida al dficit de fosfomanomutasa (PMM), cuyo gen se ha
cartografiado en 22q13 y que no suele cursar con epilepsia.
Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas
El conocimiento de este grupo de enfermedades se inicia a partir
de la descripcin del sndrome de Lesch-Nyhan. Su diagnstico
se basa en el estudio de metabolitos en orina por HPLC-espectrometra de masas. Muchas de estas enfermedades pueden dar lugar
a convulsiones en los primeros aos de vida, y destaca el mismo
S 10
sndrome de Lesch-Nyhan, la forma grave del dficit de adenilosuccinasa, el dficit de dihidropirimidina deshidrogenasa o de
dihidropirimidasa y finalmente el dficit de beta-alanina alfacetoglutarato aminotransferasa [5,42]. Pueden asociar microcefalia, retraso mental, autismo, ataxia, afectacin heptica y renal (litiasis) y alteraciones inmunolgicas, entre otras variadas
manifestaciones.
Trastornos de los neurotransmisores
Las alteraciones del metabolismo monoaminrgico no suelen
cursar con epilepsia como sntoma principal excepto en las anomalas del metabolismo de las biopterinas y en la aciduria N-acetilasprtica. Los trastornos del metabolismo de los neurotransmisores aminoacidrgicos incluyen la hiperglicinemia no cetsica
tratada en otro apartado.
Por ltimo cabe citar los errores innatos del metabolismo del
GABA, que incluyen el dficit de glutamato descarboxilasa (convulsiones sensibles a piridoxina), de GABA transaminasa (convulsiones rebeldes, hipotona, retraso mental, coreoatetosis y elevacin del GABA en LCR) y succnico semialdehdo deshidrogenasa o aciduria 4-hidroxibutrica [1,3,59].
GRUPO B: ECM QUE PUEDEN
MANIFESTAR EPILEPSIA
Hemos establecido este segundo subgrupo de ECM en los cuales
las convulsiones no son el sntoma ms frecuente. Se trata de
ECM que en algn momento de su evolucin pueden manifestar
entre otros sntomas neurolgicos convulsiones o una verdadera
epilepsia (Tabla II).
Enfermedades lisosomales
Enfermedad de Niemann-Pick
Esta enfermedad es debida al cmulo de esfingomielina en diferentes tejidos. Su heterogeneidad clnica es notable ya que se han
descrito hasta cinco subtipos.
El fenotipo C de la enfermedad suele empezar ms all de los
5 aos con ataxia, distona, deterioro neurolgico con signos piramidales, oftalmopleja supranuclear vertical y epilepsia, que se
hace ms rebelde a partir de la segunda dcada de la vida [43].
Muchos de los pacientes afectos tienen antecedentes de ictericia
colosttica prolongada en el perodo neonatal y primeros meses
de vida asociada a visceromegalia. La sobrecarga de esfingomielina es moderada y el dficit de esfingomielinasa slo se evidencia en el 80% de los casos en fibroblastos [5,43].
En las tres formas descritas de la enfermedad existen clulas
de depsito en la mdula sea, que nos pueden ayudar al diagnstico [44,45].
El dficit enzimtico para el tipo C no es conocido y en las
clulas cultivadas se detectan alteraciones especficas del metabolismo del colesterol exgeno [46]. Se han descrito dos genes implicados en la enfermedad. El ms comn es elNPC1 localizado en
18q11-q12, que corresponde al 95% de los pacientes afectos, y el
gen NPC2, localizado en 14q24.3 en el 5% restante. Es posible el
diagnstico prenatal por tcnicas de biologa molecular [46-48].
Enfermedad de Gaucher
Junto a la GM2 es una de las esfingolipidosis de presentacin ms
frecuente (l:2.000 en los judos ashkenazis), si bien es menos
frecuente en otras etnias (prevalencia de 1,16 por 100.000 nacimientos) [21].
Es debida al dficit de la actividad de la beta-glucocerebrosidasa y se presenta bajo tres tipos distintos [49].
El tipo II o forma neuronoptica aguda afecta principalmente
a lactantes de 4-8 meses y se inicia con hipotona axial que se
convierte en poco tiempo en una hipertona de miembros, con
visceromegalia enorme (a expensas del bazo especialmente) y
epilepsia de difcil control. El cuadro evoluciona con rapidez y los
pacientes fallecen antes de los 2 aos de vida [49].
El tipo III tiene una clnica muy heterognea, afecta a nios
mayores y adolescentes. Se presenta con visceromegalia, lento
deterioro intelectual, y signos cerebelosos y extrapiramidales,
adems de una epilepsia rebelde. Es caracterstico de esta forma
la apraxia oculomotriz y la parlisis de la mirada vertical. Son
frecuentes las deformidades esquelticas y las fracturas espontneas. El cuadro se complica con la afectacin respiratoria y hemorragias debidas a trombocitopenia por hiperesplenismo [50].
El diagnstico se sospecha por la forma clnica de presentacin, la elevacin de las fosfatasas cidas en suero y por la presencia en mdula sea de las clulas espumosas de Gaucher; se confirma el dficit enzimtico en leucocitos o fibroblastos. Son posibles la deteccin de heterocigotos y el diagnstico prenatal. No
existe tratamiento especfico, pero es importante vigilar el hiperesplenismo, la epilepsia y prevenir las fracturas seas. Se debera
posponer el mayor tiempo posible la esplenectoma pues al extirpar el bazo aumenta el depsito de galactocerebrsido en esqueleto, hgado y pulmn, con lo que la enfermedad progresa an
ms rpidamente [1,5,8].
Leucodistrofia metacromtica
El dficit de arilsulfatasa A en los lisosomas da lugar a un cmulo
de sulftidos con alteracin del metabolismo de la mielina y a una
enfermedad denominada leucodistrofia metacromtica.
Existen dos formas de presentacin. La forma infantil tarda,
que es la ms frecuente (1:40.000) [21], suele comenzar una vez
adquirida la marcha, entre los 12 y 24 meses, con un trastorno
progresivo de la deambulacin, hipotona y arreflexia, para desarrollar posteriormente una clara espasticidad de predominio en
miembros inferiores. Posteriormente aparece un deterioro intelectual, atrofia ptica, irritabilidad con dolor a la manipulacin de
las piernas y dificultades de alimentacin [51]. El cuadro progresa con rapidez hacia una tetraparesia, epilepsia con crisis focales,
anomalas electroencefalogrficas inespecficas y estado vegetativo; el fallecimiento se produce entre los 3 y 7 aos [52].
La forma juvenil suele iniciarse entre los 4 y 15 aos con
disminucin del rendimiento escolar junto a trastorno progresivo de la deambulacin, con cadas frecuentes, crisis focales,
regresin del lenguaje y aparicin de signos piramidales y arreflexia. El cuadro tiene una progresin ms lenta que en la forma
infantil [53].
En ambas formas se encuentra una disminucin de la velocidad
de conduccin motora e hiperproteinorraquia. Los exmenes neurorradiolgicos suelen ser poco especficos hasta muy avanzada la
enfermedad, en que se pueden apreciar imgenes TC/RM de atrofia
y desmielinizacin especialmente en centro semioval [51].
El diagnstico se confirma en cultivo de fibroblastos o leucocitos al demostrar una baja actividad de la enzima arilsulfatasa A.
Sin embargo, existen formas de la enfermedad con actividad normal in vitro de la enzima y que son debidas a un dficit de la
protena activadora. En ocasiones es difcil determinar la diferencia entre homo y heterocigotos para la enfermedad por el solapamiento de valores de la arilsulfatasa A.
Se trata de enfermedades con herencia autosmica recesiva.

Es posible el diagnstico prenatal por tcnicas enzimticas o
moleculares [1,5,8].
Mucopolisacaridosis
El defecto de actividad de las enzimas que intervienen en el catabolismo de los mucopolisacridos (dermatn sulfato, heparn
sulfato o keratn sulfato) da lugar a un grupo de enfermedades
lisosomiales denominadas mucopolisacaridosis (MPS). Se han
descrito siete formas principales, cuatro de las cuales se acompaan indefectiblemente de retraso mental. Pocas formas de MPS
suelen manifestar epilepsia: la enfermedad de Sanfilippo en sus
diferentes subtipos y la enfermedad de Hurler (prevalencia de
0,71 por 100.000 recin nacidos) [21], de la que hemos descrito
recientemente una observacin con inicio de la enfermedad en
forma de epilepsia tipo sndrome de West [7,54]. La prevalencia
de la enfermedad es de 0,36 por 100.000 recin nacidos [21].
La enfermedad de Sanfilippo es la forma de mucopolisacaridosis con ms variantes (cuatro subtipos: A, B, C y D), y que a su
vez condiciona un mayor dficit intelectual. Por el contrario, los
rasgos dismrficos tan caractersticos de este grupo de enfermedades pueden ser mnimos o no existir. En ms de la mitad de los
pacientes afectos se manifiestan crisis convulsivas generalizadas,
sin un patrn electroencefalogrfico caracterstico. Desde el punto de vista clnico es difcil distinguir las cuatro formas. Todas
ellas cursan con grave deterioro intelectual, rasgos dismrficos,
visceromegalia y sin opacidades corneales. Los pacientes afectos
suelen fallecer alrededor de la segunda dcada de la vida y no
existe tratamiento especfico, si bien se est trabajando en trasplante
de mdula sea y en terapia gnica. En todas ellas se encuentra en
orina heparn sulfato y solamente el dficit enzimtico nos permitir diferenciar los cuatro subtipos [56].
Todas las MPS se heredan con carcter autosmico recesivo,
excepto la enfermedad de Hunter (recesiva ligada al sexo). No
existe tratamiento especfico para ninguna de ellas y s paliativos
en funcin de algunas de las complicaciones asociadas. El trasplante de mdula sea en edades tempranas puede ser una opcin
teraputica en algunas formas. Otra futura va de solucin podra
residir en la terapia gnica a nivel de mdula sea [1,5,56].
Glicoproteinosis
Las glicoprotenas estn constituidas por pptidos enlazados con
los oligosacridos. Estn distribuidos por todo el organismo y
predominan especialmente en el sistema nervioso. Las alteraciones en el catabolismo de estas sustancias debidas a un dficit
enzimtico dan lugar a su acumulacin en los tejidos y a la excrecin de oligosacridos en orina. Son enfermedades poco frecuentes y se heredan con carcter autosmico recesivo.
Fucosidosis
Existen dos formas de presentacin, I y II. La forma tipo I empieza
antes del ao con deterioro neurolgico progresivo, fenotipo hurleriano, hipotona en las fases iniciales que evoluciona hacia una
hipertona con posterior rigidez de descorticacin, epilepsia, cardiomegalia, disstosis mltiple y estancamiento pondoestatural.
Suelen fallecer por cuadros respiratorios antes de los 6 aos.
En ambas formas existe un cmulo de glucolpidos en hgado,
piel y linfocitos. Las concentraciones de cloro y sodio estn elevadas en el sudor en la forma tipo I. El funcionalismo de la vescula biliar se afecta progresivamente y el diagnstico se confirma
en leucocitos/fibroblastos al hallar disminuida la actividad de la
S 11
J. CAMPISTOL
alfa-fucosidasa. El gen responsable de la enfermedad FUCA se ha

localizado en 2q 24-q32 [50,55,56].
Sialidosis
Debido al dficit de la enzima alfa-neuraminidasa se produce esta
enfermedad con muy diferente expresividad clnica. Se han descrito dos formas, tipo I y II. La prevalencia estimada es de 0,02 por
100.000 recin nacidos [21].
La sialidosis tipo I o sndrome mioclono-mancha rojo cereza
inicia los sntomas a partir de los 8 aos, con disminucin progresiva de la agudeza visual, mioclonas generalizadas desencadenadas por estmulos acsticos y afectacin de la marcha [58-60].
Suele aparecer una neuropata perifrica desmielinizante, opacidades en cristalino y la caracterstica mancha de color rojo cereza
en la retina (Tabla IV). No hay afectacin intelectual. Pueden
aparecer tambin crisis epilpticas generalizadas y afectacin renal
[56]. El trazado electroencefalogrfico demuestra una notable
lentificacin del ritmo de base.
La sialidosis tipo II, tambin conocida por mucolipidosis tipo
I, se presenta con un fenotipo hurleriano, mioclonas, disminucin progresiva de la agudeza visual, mancha rojo cereza en retina, retraso mental, visceromegalia y anomalas esquelticas. La
forma infantil se inicia antes de los 10 meses mientras que la
forma juvenil tiene un curso ms lento [56].
Enfermedades peroxisomales
Constituyen un grupo de enfermedades genticas, recientemente identificadas, en las cuales es deficiente la formacin o la
funcin del peroxisoma. ste es un rgano intracelular limitado
por una sola membrana, desprovista de ADN y presente en todas
las clulas de los mamferos y de las plantas [58]. Predominan
en el hgado y rin. En el sistema nervioso central son particularmente abundantes en la glia, clulas de Schwann, neuronas
corticales y clulas de Purkinje. Sus funciones bioqumicas son
numerosas y an mal conocidas; entre stas destacan especialmente: biosntesis de plasmalgenos, beta-oxidacin de los
cidos grasos de cadena muy larga, oxidacin del cido fitnico,
degradacin del cido pipeclico, sntesis de cidos biliares, respiracin peroxisomal y sntesis de colesterol y dolicoles [61,62].
Las enfermedades del peroxisoma han sido objeto de diversas
clasificaciones en funcin de los datos disponibles en cada momento. Nos limitaremos a las enfermedades del peroxisoma que
pueden manifestar convulsiones en pacientes de 1-10 aos.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
Es una de las ms frecuentes enfermedades degenerativas del
SNC. Su forma de presentacin es muy variada, incluso dentro de
una misma familia [61].
En la forma infantil, la ms frecuente, el deterioro se inicia
entre los 4 y 8 aos de vida, con disminucin del rendimiento
escolar y de la memoria seguidos de trastornos de la marcha, del
lenguaje y dificultades en la deglucin. Es frecuente la afectacin
sensorial. El cuadro progresa con aparicin de crisis convulsivas
(que en ocasiones pueden ser el primer sntoma de la enfermedad); predominan las crisis generalizadas, focales o incluso el
estado de mal epilptico. El trazado electroencefalogrfico evidencia la presencia de ondas lentas hipervoltadas. Se instaura un
sndrome cerebeloso y piramidal; los pacientes suelen fallecer en
2-4 aos despus del inicio de los sntomas [62,63].
El diagnstico bioqumico se basa en el estudio de los cidos
grasos de cadena muy larga en plasma o fibroblastos. En la ma-
S 12
Figura 5. RM en T 2 de un paciente de 11 aos con ADL-X. Afectacin de

la sustancia blanca de predominio occipital.
yora de estos pacientes se demuestra una disminucin de la respuesta del cortisol plasmtico al ACTH. En la mitad de los casos
puede aparecer una hiperproteinorraquia oligoclonal. Los exmenes neurorradiolgicos confirman la desmielinizacin de predominio parietoccipital y en centro semioval. Mediante TC puede visualizarse una mayor captacin del contraste que traducira
la presencia de la reaccin inflamatoria [61,62]. La RM craneal
demuestra la afectacin de la sustancia blanca (Fig. 5) [4].
Los estudios familiares sistemticos han demostrado una variable expresividad intrafamiliar de la enfermedad, con casos presintomticos, y por el contrario, familiares con el dficit bioqumico evidente y totalmente asintomticos [63,64]. No existe tratamiento eficaz y solamente el trasplante de mdula sea en fases
muy precoces puede ser una alternativa [61,63].
Kemp revis las mutaciones en la adrenoleucodistrofia ligada al
cromosoma X y no hall correlacin entre genotipo y fenotipo [64].
En heterocigotos obligados la determinacin de cidos grasos de
cadena muy larga dio falsos negativos, los anlisis mutacionales son
los nicos disponibles para la identificacin de heterocigotos [64].
Aminoacidopatas
Lgicamente en este captulo no podemos referirnos a todos los
ECM de los aminocidos que en un momento u otro de su evolucin puedan presentar crisis epilpticas. Por ello nos limitaremos
a los que tienen una mayor incidencia y repercusin sobre el
sistema nervioso.
Fenilcetonuria
La hiperfenilalaninemia es causada por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa heptica, que transforma la fenilala-
Figura 6. EEG de un paciente de 3 aos con fenilcetonuria. En sueo se

evidencia la presencia de descargas generalizadas de elevado voltaje, sin
clnica acompaante.
nina en tirosina. Cuando el bloqueo enzimtico es suficientemente importante se producen metabolitos alternativos, como el cido fenilactico, que confiere a la orina un olor peculiar a moho/
ratn, y el cido fenilpirvico, que reacciona con el cloruro frrico dando un color verde caracterstico (prueba de Flling). Fue
este autor quien describi por primera vez la enfermedad en 1934,
denominndola idiocia fenilpirvica, aunque posteriormente
fue denominada fenilcetonuria (PKU), y como tal se la conoce en
la actualidad [65]. Al principio solamente se consideraba la PKU,
pero existen otras causas menos comunes de hiperfenilalaninemia, cuyo diagnstico diferencial hay que considerar, ya que de
l depende el tratamiento y el pronstico [66-69].
La hiperfenilalaninemia causada por mutaciones en el gen
que codifica la fenilalanina 4-monoxigenasa representa un amplio espectro de fenotipos metablicos debido a la posible combinacin de un elevado nmero de mutaciones allicas. La forma
grave o fenilcetonuria clsica no tratada causa retraso mental y
motor graves junto a epilepsia [65,67,68].
Estos trastornos se ponen de manifiesto a partir de los 6-8
meses de vida, por lo que actualmente en un gran nmero de
paises existen programas de deteccin precoz en el perodo neonatal aplicables a toda la poblacin, que permiten el diagnstico
y el tratamiento precoz, indispensable y efectivo para evitar la
aparicin de los sntomas. La PKU clsica no diagnosticada y no
tratada cursa con un retraso mental progresivo, microcefalia,
epilepsia, eccema y rasgos psicticos en forma de hiperactividad,
tendencias destructivas, automutilaciones, impulsividad, ataques
incontrolados de agresividad y aislamiento social [8]. Los pacientes presentan epilepsia generalizada (25% de casos) o sndrome de West, junto con anomalas en el EEG (70-95%), rasgos
fsicos caractersticos y olor corporal especial. Los estudios patolgicos en estos pacientes demuestran una alteracin en la mielinizacin, con microcefalia y atrofia cerebral [65].
Por su parte, los nios tratados tempranamente siguen una evolucin normal, con un cociente intelectual (CI) en los lmites de la
normalidad, pero algo inferior a los hermanos sanos o grupos control, y con pequeas dificultades en los aprendizajes, hiperactividad, trastornos del sueo, torpeza motriz e incluso anomalas electroencefalogrficas (Fig. 6) as como epilepsia en algn caso excepcional [66,67,69]. Cuando no siguen una dieta estricta y por
tanto las cifras plasmticas de Phe se elevan, manifiestan sntomas
neurolgicos en forma de hiperactividad, problemas de comportamiento y finalmente deterioro neurolgico; tambin pueden aparecer en la RM craneal imgenes de aumento de seal en T 2 en la
sustancia blanca periventricular, que desaparecen en unos meses
despus de reanudar la dieta. Esta elevada concentracin de Phe en
el sistema nervioso central tambin puede evidenciarse mediante
RME, siempre que las cifras de Phe sean superiores a 900mol/L.
El tratamiento de la PKU es para toda la vida y se basa en la
reduccin del aporte de alimentos que contienen fenilalanina, junto
a suplementos de tirosina y de carnitina si fuera preciso. La interrupcin del tratamiento hacia los 8-10 aos conduce a una disminucin
del CI en 6 puntos, junto a problemas de carcter y comportamiento
en forma de agitacin, trastornos del sueo y temblores [65,69,70].
Finalmente, existe una variante de hiperfenilalaninemia, que
no responde al tratamiento restrictivo en Phe. Se trata de un trastorno del metabolismo de la tetrahidrobiopterina, cofactor que
interviene en la hidroxilacin de la Phe, tirosina y triptfano
[71,72]. Su defecto puede estar en la sntesis o en el proceso de
reciclaje de la BH4 . Los pacientes afectos (1% de los casos con
PKU) manifiestan, a pesar de un adecuado tratamiento, sntomas
de deterioro neurolgico debido al dficit de neurotransmisores
(catecolaminas y serotonina) [72]. La clnica puede ya iniciarse
en los primeros meses de vida con microcefalia, retraso del desarrollo y deterioro neurolgico progresivo, con dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclono, corea, distona, signos piramidales, epilepsia rebelde (espasmos infantiles o epilepsia generalizada) e hipertermia. En estos casos el tratamiento se basa en la
restriccin diettica junto a los suplementos en levodopa, 5 hidroxitriptfano y en ocasiones cido folnico [73,74].
La confirmacin del defecto de la actividad enzimtica de
fenilalanina hidroxilasa slo es posible en biopsia heptica. Se ha
localizado el gen que codifica la enzima en el cromosoma 12
(12q22-q24), sin embargo las mutaciones encontradas son muy
numerosas (ms de 300) [73,74]. El anlisis molecular permite
conocer mejor el genotipo y establecer correlaciones con el fenotipo, el diagnstico prenatal y la deteccin de portadores
[67,68,73,74]. La deficiencia de dihidropteridina reductasa puede determinarse mediante la valoracin de la actividad enzimtica en eritrocitos, fibroblastos y linfocitos.
Defectos del ciclo de la urea y alteraciones
relacionadas causantes de hiperamonemia
La alteracin de la ureagnesis, tanto por enzimopatas del ciclo
de la urea como por otras causas secundarias que interfieren en
este proceso, provoca una hiperamonemia. Es importante el diagnstico bioqumico diferencial de las alteraciones causantes de
hiperamonemia ya que ste no puede realizarse desde el punto de
vista clnico ni por la gravedad de la hiperamonemia, sino nicamente en funcin de los metabolitos acumulados o excretados en
fluidos biolgicos antes del tratamiento. El anlisis de metabolitos se puede llevar a cabo rpidamente; evita la realizacin de
biopsias hepticas, que pueden ser fatales en pacientes con hiperamonemias graves, y permite la instauracin del tratamiento
especfico que depender del proceso desencadenante de la hiperamonemia [75]. El anlisis enzimtico es importante en algunos
casos para la confirmacin del diagnstico y la caracterizacin de
la enzima deficiente, pero no siempre es necesario para establecer
el diagnstico [76].
Considerando los procesos que causan un notable incremento
del amonio plasmtico destacaremos en primer lugar los defectos
de actividad enzimtica del ciclo de la urea. Tres de ellos pueden
S 13
J. CAMPISTOL
distinguirse por el perfil caracterstico de aminocidos en plasma

u orina (citrulinemia, aciduria argininsuccnica e hiperargininemia), y la deficiencia de ornitina carbamil transferasa. Esta ltima
por la presencia en orina de un metabolito especfico, el cido
ortico, que constituye la clave del diagnstico diferencial con la
deficiencia de carbamil fosfato sintetasa (ambos defectos tienen
un perfil de aminocidos similar: aumento de glutamina y lisina,
y disminucin de los niveles de citrulina, arginina y ornitina). Los
estudios enzimticos slo son indispensables para diagnosticar
las deficiencias de carbamil fosfato sintetasa y N-acetil glutamato
sintetasa, cuyo perfil de aminocidos es menos especfico; sin
embargo, en todos los casos estar indicado llegar hasta el final
con todas las posibilidades diagnsticas disponibles [76,77].
Las manifestaciones clnicas son muy variadas, aunque suelen
presentarse en el perodo neonatal (una tercera parte de los casos),
con sntomas de intoxicacin e hiperamonemia, o bien ms tardamente coincidiendo con infecciones, ingesta proteica exagerada o
situaciones de estrs. Las primeras manifestaciones a cualquier edad
consisten en el rechazo del alimento, vmitos, alteraciones del tono
muscular, convulsiones, letargia y coma. Por su parte, en pacientes
con un curso ms crnico los sntomas neurolgicos dominantes son
retraso mental, ataxia y estados confusionales. En la acidemia arginosuccnica se detectan alteraciones del cabello (50% casos) en forma de tricorrexis nodosa, y los pacientes manifiestan irritabilidad,
hipertona muscular, convulsiones rebeldes, ataxia y atetosis [1,8].
Se han comunicado casos de accidentes cerebrovasculares isqumicos en la deficiencia de carbamil fosfato sintetasa [76,77].
La deficiencia de ornitina carbamil transferasa es el defecto del
ciclo de la urea ms comn; su herencia est ligada al cromosoma
X. Existe un defecto total de la actividad enzimtica en los varones
hemicigotos, mientras que las hembras heterocigotas muestran
diferentes grados de deficiencia, dependiendo de la inactivacin al
azar del cromosoma X. La deteccin de portadoras, ms o menos
asintomticas, es muy importante, por el riesgo de crisis de hiperamonemia, para el consejo gentico y diagnstico prenatal. Como
el amonio y la excrecin de cido ortico en condiciones basales
pueden ser normales, se recurre a la prueba de sobrecarga proteica
para poner de manifiesto la alteracin de ambos parmetros. La
prueba de sobrecarga de alopurinol se utiliza para elevar la excrecin urinaria de cido ortico inhibiendo su catabolismo, lo que
evita el peligro de la hiperamonemia causada por la sobrecarga
proteica en las heterocigotos de esta deficiencia [77,78].
Alteraciones del metabolismo de los aminocidos ramificados
Leucinosis. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
La sintomatologa clnica de la enfermedad del jarabe de arce o
leucinosis es debida al cmulo de leucina, isoleucina, valina y de
2-oxoisocaproato, 2-oxoisovalerato y 2-oxometilvalerato en plasma y tejidos. Existe una forma grave de presentacin durante la
primera semana de vida y formas intermitentes que aparecen en
los estados catablicos, manifestadas por vmitos cclicos, convulsiones generalizadas y afectacin del sensorio junto a un olor
especial de la orina, y por ltimo una forma ms moderada. En
estas formas intermitentes y moderadas, sin un tratamiento adecuado los pacientes pueden fallecer en el curso de la descompensacin, especialmente en los primeros aos de vida [76,79].
El diagnstico de la leucinosis se basa en el estudio de los
aminocidos plasmticos y de los cidos orgnicos en orina, ya
que muestra un perfil caracterstico, junto a las anomalas bioqumicas: acidosis metablica con aumento del anin gap, cetonuria,
cetoacidosis, hipocalcemia moderada, hiperlactatemia, hipo o hi-
S 14
perglucemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, etc. El

tratamiento en la fase aguda debe ser radical, con dilisis peritoneal o exsanguinotransfusin para eliminar rpidamente los
aminocidos ramificados acumulados, al tiempo que se debe
aportar energa en forma de glucosa y lpidos; posteriormente se
reintroducen las protenas (con bajo aporte de aminocidos ramificados) muy lentamente y con estricta monitorizacin de las
concentraciones plasmticas de los aminocidos implicados [79].
La confirmacin del defecto enzimtico se realiza en general con
la incorporacin de leucina marcada con C14 en leucocitos, fibroblastos y mediante la determinacin de la actividad enzimtica en
fibroblastos. El diagnstico prenatal es posible en muchos casos
mediante anlisis de los metabolitos en lquido amnitico y estudio enzimtico en amniocitos o biopsia de corion.
Defectos del metabolismo de los aminocidos sulfurados
Homocistinuria
La alteracin ms frecuente del metabolismo de los aminocidos
sulfurados es la homocistinuria, que puede ser causada por bloqueo
enzimtico a diferentes niveles. La incidencia aproximada de la homocistinuria clsica, causada por defecto de la actividad de la enzima
cistationina beta sintetasa, es de 1:335.000 recin nacidos vivos.
La fisiopatologa es an poco conocida y la afectacin intelectual, ocular o esqueltica tienen un origen oscuro. En todo caso se
trata de un trastorno multisistmico con manifestaciones progresivas, siendo la ms constante la luxacin del cristalino a partir de los
2 aos, tambin presentan atrofia ptica, desprendimiento de retina,
cataratas y opacidades corneales. Son hallazgos frecuentes la osteoporosis, escoliosis u otras deformidades esternales, pies cavos o las
anomalas vertebrales. La enfermedad afecta al sistema nervioso con
retraso mental como manifestacin frecuente (un tercio de los pacientes tienen un CI normal y la media del CI de la poblacin de
pacientes con la enfermedad es de 80, siendo ms bajo en las formas
que no responden a vitamina B 6 ), epilepsia (21%) y trastornos psiquitricos (cuadros obsesivocompulsivos) (76,81). Los accidentes
cerebrovasculares son frecuentes en estos pacientes y pueden manifestarse en varias esperas, en especial en ojos y cerebro con sntomas como hemiparesia, distona, epilepsia o temblor. El riesgo de
los fenmenos tromboemblicos parece superior despus de infecciones, estrs o intervenciones. El cuadro clnico y el tratamiento
variarn en cada caso, por lo que ser necesario realizar el diagnstico diferencial. La valoracin de la homocistena total es indispensable, ya que incluye las diferentes formas de este aminocido que
se hallan en equilibrio en el plasma: homocistena ligada a protenas
(hasta un 70-80% de la total), cisten:homocisten disulfuro y homocistena libre (en muy baja concentracin en el individuo sano), que
es rpidamente oxidada a homocistina [1,5,76,81].
La confirmacin del defecto enzimtico de la cistationina
beta-sintasa se realiza en fibroblastos y linfocitos estimulados
con fitohemaglutinina. La deteccin de heterocigotos es posible
mediante sobrecarga oral de metionina y por anlisis molecular;
es posible establecer el diagnstico prenatal [82].
El tratamiento pasa por disminuir la concentracin plasmtica
de homocistena al tiempo que se aumenta la cistina. Los pacientes
que responden a vitamina B 6 (100-500 mg/da) tienen un mejor
pronstico. Por el contrario, cuando no responden a la piridoxina
requieren entonces dieta baja en metionina con suplementos de
cistena y betana. Es muy importante la prevencin de los fenmenos tromboemblicos mediante un control diettico estricto, una
buena hidratacin y en ocasiones el empleo de antiagregantes plaquetarios [83].
La deficiencia de metileno tetrahidrofolato reductasa es el ms

comn de lo trastornos del metabolismo del folato y se caracteriza
por un deterioro neurolgico progresivo de inicio en los primeros
aos de vida, microcefalia y convulsiones que van desde espasmos
infantiles a crisis generalizadas atnicas, mioclnicas o motoras
focales. El registro electroencefalogrfico demuestra un enlentecimiento difuso, complejos puntaonda y puntas multifocales. Los
hallazgos bioqumicos ms notables son la elevacin de la homocistena y metionina plasmtica, y la presencia de homocistinuria
elevada en orina. Los defectos de la biosntesis de la metionina
tambin pueden asociarse a convulsiones generalizadas, mioclnicas e incluso espasmos infantiles. Su diagnstico se realiza por la
presencia de una anemia megaloblstica, homocistinuria y disminucin de lametionina en ausencia de aciduria metilmalnica [84].
La malabsorcin del folato debido a un problema digestivo se acompaa de un defecto del transporte de folato y en este caso las dosis
elevadas de folato o de cido folnico pueden mejorar el cuadro. Es
importante el diagnstico diferencial entre stas y otras entidades
causantes de homocistinuria, ya que el tratamiento ser muy distinto (vitamina B 6 en CBS y folato en MTHFR) [82].
Histidinemia e hiperprolinemia
Se trata de dos trastornos del metabolismo de los aminocidos
que pueden manifestar crisis convulsivas refractarias. La histidinemia debida a una deficiencia de histidinasa (enzima citoslica
que cataliza la primera reaccin del catabolismo de la histidina,
cuyo gen se ha localizado en 12q22-q23) y la hiperprolinemia
tipo I, que pueden cursar con deterioro neurolgico, mioclonas,
espasmos infantiles, crisis focales e incluso reaccin de sobresalto; el trazado electroencefalogrfico puede mostrar desde un trazado hipsarrtmico a la presencia de ondas delta irregulares. La
elevacin en plasma de la histidina y de la prolina orientarn el
diagnstico. El tratamiento es sintomtico, con restriccin de
histidina en la primera situacin [5,76,77].
Otra causa rara convulsiones y epilepsia es la tirosinemia de
tipo III debida al dficit de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa [5].
Defectos del transporte
Dentro de los defectos de transporte, hay que diferenciar el sndrome de HHH (hiperornitinemia, homocitrulinuria e hiperamonemia), causado por un defecto de transporte intramitocondrial
de la ornitina, de la hiperornitinemia con defectos de visin por
la atrofia girada de coroides y retina, debido a una deficiencia de
actividad enzimtica de ornitina amino transferasa, que cursa sin
hiperamonemia ni homocitrulinuria [76,77]. Finalmente, el dficit de serina que cursa con microcefalia, deterioro neurolgico
progresivo y epilepsia rebelde, incluso sndrome de West si no se
instaura un tratamiento sustitutivo con este aminocido.
Acidurias orgnicas
Las acidurias orgnicas (AO) son trastornos bioqumicos del
metabolismo intermediario que afectan a diferentes vas metablicas de los aminocidos, cidos grasos, cetognesis, cetlisis, va
del piruvato, carbohidratos y del ciclo de Krebbs [75,85].
El nmero de enfermedades identificadas ha aumentado mucho en los ltimos aos gracias al empleo de nuevas tcnicas
bioqumicas. Se trata de un grupo de enfermedades genticas de
carcter autosmico recesivo en las que la disminucin o ausencia de actividad de la enzima dar lugar a un cmulo de cidos
orgnicos con las consiguientes manifestaciones clnicas [75]. Su
incidencia es variable, se calcula entre 1:5.000-10.000 recin na-
cidos vivos segn las series. El diagnstico se efecta por la

alteracin en el perfil de los cidos orgnicos en los lquidos
corporales (orina, plasma, LCR, lquido peritoneal, etc.), mediante cromatografa de gases y posterior identificacin de los
metabolitos anmalos mediante espectrometra de masas. Es muy
importante disponer de un protocolo de estudio para recoger
muestras y proceder al anlisis de las mismas ante la sospecha de
una AO. Muchos pacientes con ECMI fallecen y en la mayora de
las ocasiones los estudios post mortem no ofrecen datos positivos
de inters para llegar al diagnstico definitivo. Por ello es imprescindible disponer de un protocolo de recogida de muestras en
caso de fallecimiento de causa desconocida [75].
Una caracterstica comn de estas enfermedades es la pobre
especificidad clnica; la mayora se presentan en los primeros das
o semanas de vida, pero pueden manifestarse en edades ms avanzadas e incluso de forma intermitente, con lo que el diagnstico
es an ms complicado.
Si la clnica es poco definida y difcil de identificar, los hallazgos post mortem son inespecficos, de ah que el diagnstico deba
efectuarse siempre a partir de las muestras biolgicas. Existen un
conjunto de signos clnicos y bioqumicos que nos pueden ser
tiles para sospechar que estamos delante de una aciduria orgnica, y a partir de estos datos se deber proceder a una serie de
exmenes complementarios, bien pautados, que se completarn
finalmente con el anlisis cualitativo y posteriormente cuantitativo de los cidos orgnicos en orina/plasma/LCR. La expresividad clnica de una misma enfermedad es variada y depende en
parte del dficit enzimtico, de la edad de presentacin, de los
metabolitos acumulados y del factor desencadenante. Atendiendo a la edad de presentacin, las acidurias orgnicas se pueden
dividir en las de inicio neonatal, del lactante, formas intermitentes
y finalmente formas de lenta evolucin [1,6,8,85,86].
En las formas intermitentes es comn la fluctuacin con perodos
de descompensacin coincidiendo con infecciones, traumatismos e
intervenciones, alternando con fases de aparente normalidad clnica
[1,86]. En la fase aguda aparecen vmitos, convulsiones generalizadas o parciales y mioclonas, afectacin del estado general con alteracin progresiva del sensorio, estado confusional, letargia y coma,
o episodios de ataxia intermitente con acidosis metablica. En las
fases de descompensacin puede aparecer pancitopenia, acidosis
metablica y cetonuria. Por ello, algunos de estos episodios son
etiquetados de vmitos cclicos acetonmicos cuando en realidad
corresponden a formas intermitentes de una aciduria orgnica.
Es importante conocerlas y ante la mnima duda recoger una
muestra de orina y proceder a su anlisis por cromatografa de gases
[85]. Las formas de lenta evolucin se caracterizan por la prctica
ausencia de perodos de descompensacin y por la poca especificidad en los sntomas neurolgicos: retraso mental, microcefalia,
crisis convulsivas rebeldes a la medicacin y deterioro lento [86].
Otro dato caracterstico de estas enfermedades es el olor peculiar de los lquidos biolgicos, en particular el sudor y la orina,
que aparece especialmente en las fases de descompensacin de
alguna de ellas.
La terapia debe iniciarse lo antes posible, aunque no se disponga de la confirmacin diagnstica definitiva. Es importante
previo al inicio del tratamiento recoger muestras para los estudios
bioqumicos y proceder inmediatamente a las medidas de desintoxicacin, al tiempo que se aconseja reducir el aporte proteico al
mnimo, suministrando energa no proteica, corrigiendo la acidosis con bicarbonato y empleando cofactores que puedan aumentar
la actividad enzimtica [37,85,87]. En todas las formas, emplea-
S 15
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mos inicialmente una mezcla de cofactores que incluyen biotina,

tiamina, riboflavina y piridoxina; una vez confirmado el diagnstico se selecciona el cofactor adecuado. Si a pesar de estas medidas no se logra una mejora clinicobiolgica debe procederse a la
exsanguinotransfusin o dilisis peritoneal como ltimo recurso.
Se pueden ensayar suplementos minerales, la extraccin del sustrato con algn producto como la L-carnitina (100-500 mg/kg/
da), para favorecer la excrecin de los cidos conjugados con la
misma en forma de acilcarnitinas [87].
Una vez estabilizado el cuadro y confirmado el diagnstico
debe procederse al tratamiento diettico especfico y al empleo
selectivo de cofactores procurando al mismo tiempo evitar las
descompensaciones o tratndolas enrgicamente de entrada. A
pesar de estas medidas algunas de estas enfermedades siguen un
curso trpido, como por ejemplo la acidemia glutrica tipo I en la
que los dficit neurolgicos (extrapiramidales) suelen ser permanentes, o algunas formas de acidemia propinica, en la que las
descompensaciones pueden conducir alexitus. En cambio otras,
y en funcin especialmente de una mayor actividad enzimtica
residual, pueden evolucionar muy favorablemente.
La mayora de las acidurias orgnicas diagnosticadas hasta el
momento se heredan con carcter autosmico recesivo. Es posible efectuar el diagnstico prenatal en muchas de ellas mediante
estudios en vellosidades corinicas o por amniocentesis valorando el cmulo de cidos orgnicos y la actividad enzimtica, e
incluso mediante anlisis moleculares.
No podemos entrar en detalles con todas y cada una de las ms
de 80 AO identificadas, algunas de ellas sin manifestaciones en el
sistema nervioso. Nos limitaremos a citar las AO que con mayor
frecuencia pueden dar lugar a convulsiones en el perodo de 1-10
aos de vida. Estas AO, que por su especial repercusin y manifestaciones clnicas en forma de crisis epilpticas tienen un inters
especial para el neuropediatra, vienen referidas en la tabla V [75,88].
Convulsiones piridoxindependientes
Se trata de un trastorno metablico autosmico recesivo resultante de un defecto de la descarboxilasa del cido glutmico, que
condiciona una disminucin del GABA en sistema nervioso y
que se puede demostrar mediante estudio del LCR [1,5,89]. Habitualmente empiezan en el perodo neonatal con crisis generalizadas, espasmos tnicos o mioclonas rebeldes a toda medicacin
antiepilptica. Existen casos atpicos de convulsiones piridoxindependientes que pueden comenzar ms tardamente, incluso
con un sndrome de West como primera manifestacin, de aqu
el inters en conocer este sndrome y de perseguirlo ante todo
paciente con epilepsia de inicio precoz o con sndrome de West
de etiologa poco clara. El trazado electroencefalogrfico puede
ayudar al diagnstico con paroxismos generalizados de elevado
voltaje asncronos o bien anomalas paroxsticas multifocales e
incluso complejos punta-onda lenta o trazado hipsarrtmico. En
la mayora de los casos encontraremos una disminucin del GABA
y elevacin del glutamato en LCR como caractersticas bioqumicas esenciales [1,2,4]. El dficit enzimtico puede confirmarse en
fibroblastos y se ha localizado el gen 2q31, pero en otras familias
el gen responsable de la descarboxilasa del cido glutmico se ha
localizado en 10p23 y en otras en 5q31. Algunos pacientes responden inicialmente a los FAE y despus manifiestan una epilepsia rebelde que solamente se controlar con piridoxina. Cuando
responden a la piridoxina debe proseguirse con la medicacin por
va oral toda la vida, con excelente respuesta y tolerancia. Existen
otras formas atpicas, incluidas dentro de los errores del metabo-
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Tabla V. Acidurias orgnicas que pueden acompaarse de epilepsia.

Aciduria isovalrica
Aciduria propinica
Aciduria metilmalnica, variante CBLC
Aciduria 3 metilcrotnica
Aciduria 3 metilglutacnica
Aciduria 3 hidroxi 3 metil glutrica
Aciduria 3-hidroxibutrica
Aciduria glutrica I
Aciduria N-acetil asprtica
Aciduria L-2 hidroxiglutrica
Aciduria D-glicrica
Dficit de biotinidasa
lismo del GABA, que no responden a las dosis habituales y precisan de dosis ms altas de piridoxina [42,89].
Ya se ha comentado el dficit de biotinidasa como responsable de convulsiones y epilepsia rebelde si no se instaura un tratamiento sustitutivo con las vitaminas correspondientes.
Dieta cetognica y errores congnitos del metabolismo
Desde hace ms de 30 aos se viene preconizando, con resultados
dispares, la dieta cetognica como alternativa teraputica en las
epilepsias farmacorresistentes. Nosotros mismos la hemos empleado con xito en algunos casos y con resultados desalentadores en otros, pero no deja de ser una opcin teraputica. Sin embargo, debemos tener muy presente que en algunas formas de
ECM el empleo de la dieta cetognica puede ser extremadamente
peligroso para el paciente. No hablamos aqu de la posible deshidratacin, hipoglucemia, vmitos o del retraso ponderal, clculos
renales, dislipemia, hiperlipidemia, cardiomiopata, prolongacin
QT, neuropata ptica, elevacin de los cidos grasos de cadena
muy larga, dficit de vitamina D, osteomalacia, estreimiento o
exacerbacin de reflujo gastroesofgico, complicaciones descritas en pacientes sometidos a dieta cetognica. Existen una serie
de ECM que pueden descompensarse con la aplicacin de la dieta
cetognica: porfiria, dficit de piruvato carboxilasa, dficit del
transporte de carnitina, defectos de la oxidacin de los cidos
grasos y citopatas mitocondriales [90]. En todas estas situaciones, la aplicacin de la dieta cetognica debera estar contraindicada e intentar otras opciones teraputicas.
ORIENTACIN DIAGNSTICA FRENTE A UN NIO
CON EPILEPSIA Y SOSPECHA DE UN ERROR
CONGNITO DEL METABOLISMO
Las convulsiones pueden obedecer a mltiples causas etiolgicas
y pocas veces se relacionan con un ECM. No obstante, es una
hiptesis que se debe barajar, especialmente cuando no se pueda
demostrar una causa clara de la epilepsia (antecedentes familiares, tumor, malformacin vascular, displasia cortical, antecedentes de encefalopata hipxica o de infeccin del SNC). Lgicamente, ante la mnima duda del origen metablico de una epilepsia
se debe profundizar en su conocimiento, sin dejar de lado las
dems hiptesis. Se debe tener en cuenta que la normalidad en los

Tabla VI. Datos sugestivos de ECM frente a un paciente con epilepsia.
Anamnesis
Familiares prximos con sntomas similares
Familiares prximos fallecidos en circunstancias poco claras
Consaguinidad
Epilepsia rebelde en familiares prximos
Inicio precoz de crisis en ausencia de antecedentes
Inicio de epilepsia idioptica en edades no habituales
Ausencia de antecedentes personales
Epilepsia ms deterioro neurolgico
Epilepsia ms afectacin sistmica
Crisis convulsivas rebeldes a la medicacin habitual
Crisis convulsivas cclicas
Retraso del crecimiento intrauterino
Olor corporal especial
Regresin motora y de los aprendizajes
Examen fsico
Macrocefalia, microcefalia
Ataxia
Demencia
Afectacin de la oculomotricidad
Miopata
Neuropata perifrica
Cataratas
Alteracin del fondo de ojo
Sordera
Dismorfia
Alteraciones del cabello
Retraso del crecimiento
Organomegalia
Datos bioqumicos
Hiperamonemia
Hiperlactatemia
Acidosis metablica
Hipoglucemia
Cetonuria
Elevacin transaminasas
Aciduria orgnica
Pancitopenia
Datos neurofisiolgicos
Patrn EEG salvas-supresin
Anomalas multifocales
Hipsarritmia
Enlentecimiento difuso
Ritmos rpidos
Anomalas PEV
Anomalas PEATC
Alteracin ERG
Alteracin EMG
Enlentecimiento VCM, VCS
Exmenes complementarios
Alteracin neuroimagen (sustancia gris, blanca, ganglios basales,
cerebelo)
RME
Puncin mdula sea
Serie esqueltica
Ecografa abdominal
exmenes complementarios o en los datos analticos no excluye

en absoluto un ECM. Ciertamente, la normalidad de los datos
bioqumicos en plena crisis cuestiona el diagnstico de un ECM,
pero nunca lo excluye [5,8,75,85]; se podra establecer un paralelismo con los hallazgos del EEG intercrtico y crtico.
La sospecha diagnstica se basar siempre en el interrogatorio, la edad de aparicin de los sntomas, las manifestaciones
clnicas y el curso evolutivo. Ser imprescindible descartar enfermedades metablicas mediante los estudios bioqumicos correspondientes. Son de gran utilidad una serie de exploraciones que
no siempre sern sistemticas o imprescindibles, pero cuyos resultados son esenciales: los estudios radiolgicos clsicos y estudios por la imagen (TC, RM y RME) se realizan casi siempre, pero
slo en algunas ocasiones sern demostrativos: hipodensidad de
la sustancia blanca en las leucodistrofias o de los ncleos grises
en el sndrome de Leigh o de Kearn-Sayre; calcificaciones, alteraciones en la mielinizacin, de la sustancia gris o del cerebelo
[4]. Los estudios de LCR sern casi siempre negativos, si bien en
algunas entidades (MELAS, Leigh, Alpers) puede existir una
elevacin del lactato o hiperproteinorraquia, en otros casos la
elevacin de algn aminocido, cido orgnico, del GABA, o
simplemente el descenso de la glucorraquia pueden ser muy demostrativos. Los estudios hematolgicos comprueban vacuolizacin o inclusiones anmalas en algunas afecciones metablicas.
Los estudios electrofisiolgicos ayudan a descartar enfermedades puramente psiquitricas y evidencian en ciertas formas de
epilepsia una desorganizacin progresiva de los trazados basales.
Los potenciales evocados visuales, auditivos o somatosensitivos
son anormales en la mayora de los procesos y las velocidades de
conduccin nerviosa motora o sensitiva estn retardadas en algunas leucodistrofias; su normalidad, junto a signos de denervacin
crnica, son tpicas de la distrofia neuroaxonal.
Finalmente, el examen de muestras bipsicas constituye en
algunas de estas enfermedades el nico medio diagnstico. La
biopsia cerebral es de aplicacin cada vez ms restringida; la biopsia de plexo rectal no suele ser superior a la biopsia de piel o conjuntiva; la de tejido muscular o heptico, si bien ms cruentas, cada
vez se practican con menos riesgos y complicaciones. Actualmente, la biopsia apendicular mediante laparoscopia nos ha permitido
obtener muestras de este tejido, para muchas enfermedades por
cmulo, con cierta facilidad. Finalmente, la biopsia de nervio perifrico ser til sobre todo para descartar otras afecciones. Los
avances en el campo de la biologa molecular son espectaculares y
permiten hoy en da diagnosticar bastantes enfermedades metablicas, ofrecer consejo gentico y diagnstico prenatal [75].
Hay que hacer un nfasis especial en la necesidad de una estrecha colaboracin entre el neuropediatra, que maneja bsicamente
un paciente con epilepsia en el que se sospecha un ECM, y el
bioqumico. De la evaluacin conjunta de los datos clnicos, neurofisiolgicos y bioqumicos depender en gran parte el diagnstico. El clnico deber aportar un resumen de la historia clnica, de
los antecedentes, forma de presentacin, momento de la recogida
de las muestras, dieta y tratamiento efectuado. Con todo ello deber
disponer de una hiptesis diagnstica que deber valorarse conjuntamente con el bioqumico experto en metabolopatas. Con los
datos clnicos y bioqumicos se deber establecer un plan diagnstico (pruebas basales, de sobrecarga, de ayuno, estudio en tejidos,
molecular, etc.). Sin todos estos datos y trabajando en solitario es
muy difcil, por no decir imposible, llegar al diagnstico de la
mayora de los ECM que pueden ser la causa etiolgica de la epilepsia [1,8,9,75]. Existen una serie de datos de la anamnesis, clni-
S 17
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cos, neurofisiolgicos, neurorradiolgicos y sobre la respuesta teraputica que nos podrn poner en guardia sobre una posible hiptesis metablica como responsable de las convulsiones (Tabla VI).
El estudio desde el punto de vista bioqumico a partir de la
sospecha clnica obtenida con los datos de la anamnesis, exploracin fsica y con los resultados bioqumicos disponibles, se
basa en tres puntos principales:
1. Anlisis e identificacin de los metabolitos acumulados en
los fluidos biolgicos (sangre, orina y LCR).
2. Estudio de la protena alterada para confirmar el defecto de
actividad enzimtica o del transporte detectado por el anlisis
de los metabolitos (caracterizacin de la enzima, electroforesis de la protena, etc.).
3. Estudio de la mutacin del ADN responsable de la protena
alterada.
Tabla VII. Pauta de actuacin ante un paciente que fallece con epilepsia y
sospecha de ECM.
En los dos grandes grupos de ECM que tratamos se debe tener en

cuenta que en los trastornos del metabolismo de los aminocidos
una sola magnitud puede ser suficiente para orientar y llegar al
diagnstico (p. ej., la determinacin plasmtica de la fenilalanina
en la PKU o la elevacin del metilmalonato en orina en la aciduria
metilmalnica). Por el contrario, en otras acidurias orgnicas, una
sola magnitud bioqumica no ser suficiente para llegar al diagnstico y ser preciso evaluar numerosos parmetros biolgicos
para contribuir a la correcta interpretacin de los hallazgos y en
especial para llegar al diagnstico final. Tambin ocurre algo
similar en las enfermedades lisosomales o en el sndrome de glicoprotenas deficientes en carbohidratos. En otras ocasiones, una
simple radiografa de rodilla puede demostrar las epfisis punteadas caractersticas del sndrome de Zellweger o una RME con
importante elevacin del N-acetil-aspartato, patognomnico de
la enfermedad de Canavan [1,4,9].
Hay que tener muy presente que antes de obtener las muestras
debemos ya tener una orientacin diagnstica sobre la base de la
experiencia clnica, del tipo de crisis epilptica, de los antecedentes familiares, de la edad de inicio de las convulsiones, de los
hallazgos neurofisiolgicos y de la neuroimagen, y finalmente de
la exploracin neurolgica. Con los datos de sospecha de un ECM
trazaremos un plan estratgico con determinaciones analticas en
sangre/orina/LCR.
Es importante tener unas hiptesis diagnsticas, efectuar un
diagnstico diferencial y evaluar qu magnitud debemos determinar y dnde se podr expresar mejor. As, por ejemplo, frente
a un nio con crisis tnicas rebeldes, deterioro neurolgico, alteraciones de cabello y un trazado electroencefalogrfico muy desorganizado, una de las hiptesis debe ser la enfermedad de Menkes,
y si no determinamos el cobre y la ceruloplasmina plasmticos es
probable que por ms anlisis y exploraciones complementarias
que realicemos, no podamos llegar al diagnstico, fallezca el
paciente y en los estudios patolgicos tampoco encontraremos
nada especfico. Por ello es muy importante disponer de un protocolo de estudio de un paciente que fallece por causas desconocidas o ante un exitus con sospecha de ECM no filiado, procedimiento que venimos aplicando sistemticamente en nuestro centro desde hace ms de 12 aos (Tabla VII) [75].
Junto a las determinaciones bioqumicas dirigidas en funcin
de la sospecha diagnstica se deben solicitar otra serie de exploraciones para completar el abanico de opciones diagnsticas y que
podran pasar, por ejemplo, por un examen del fondo de ojo para
descartar la presencia de la mancha rojo cereza o una retinitis pigmentaria; analizar mediante microscopio el cabello, confirmar una
3. Biopsia de piel estril (0,5 cm dimetro), previa limpieza con alcohol,

para cultivo de fibroblastos; colocada en medio cultivo enriquecido/
suero salino estril a temperatura ambiente (mximo de 24 horas).
S 18
1. Inmediatamente despus del exitus (no ms de una hora) recoger

(si no se dispone previamente):
5 mL sangre heparinizada (puncin cardaca), congelar plasma a 20 C.
Sangre seca en papel de filtro para estudios del ADN
10 mL orina (sondaje/puncin suprapbica) y congelar a 20 C
Si no se puede obtener orina se debe puncionar el globo ocular para
obtener humor acuoso y congelar a 20 C
Si fuera posible, 10 mL sangre total con EDTA (5%) y congelar
a 20 C (estudios ADN)
2. Biopsia de hgado (3 cm3) y msculo (2 cm3) envueltos en papel aluminio
y congelados a 70 C
4. Estudio anatomopatolgico
neuropata perifrica o detectar depsitos de grasa en la parte baja

de la espalda. Otro punto importante es analizar la sintomatologa
clnica, los antecedentes familiares, la edad de inicio de las convulsiones, el tipo, la respuesta a la medicacin y todos los datos que nos
pueda ofrecer el examen neurolgico, ya de por s limitado en este
grupo de edad.
Para el clnico es dificil decidir cundo hay que proceder a la
batera completa de exmenes complementarios ante la posibilidad remota de que pueda tratarse de un ECM. A lo largo de la
exposicin se han ido detallando algunos de los ECM responsables de manifestaciones epilpticas y por ello debe tener siempre
presente que, si bien raras, no son tan excepcionales estas enfermedades. Si pensamos en ellas y las buscamos ante la mnima
sospecha de un ECM podremos intentar llegar a una orientacin
y con la ayuda del bioqumico culminar el diagnstico. Hemos
definido una serie de signos y sntomas generales de sospecha
(Tabla VI), y que deben tenerse en cuenta frente a todo nio con
epilepsia de etiologa poco clara.
Con toda la experiencia clnica y el arsenal diagnstico disponible, podremos llegar en muchas ocasiones al diagnstico del
ECM responsable de una forma u otra de epilepsia de los primeros
aos de vida. Este diagnstico puede ser en algunos casos salvador para el nio, como pueden ser las convulsiones piridoxindependientes, el dficit de biotinidasa, la fenilcetonuria o algunas
acidurias orgnicas. En otras ocasiones no existe un tratamiento
definitivo, pero la confirmacin diagnstica nos permite dar un
pronstico, confirmacin molecular, estudiar los portadores, brindar un consejo gentico y ofrecer en muchos casos un diagnstico
prenatal en la siguiente gestacin.
As pues, sigue siendo prioritario un buen enfoque clnico y
una adecuada presuncin diagnstica apoyada en una experiencia y en los exmenes complementarios disponibles y orientados.
A pesar de todo ello, bastantes casos de encefalopatas progresivas quedan sin diagnstico, aun con los mtodos de estudio ms
sofisticados, y constituye un verdadero reto para el neuropediatra
el conocer mejor estas enfermedades que se pueden manifestar
con convulsiones como uno de lo sntomas capitales, as como
investigar conjuntamente con el bioqumico para el mejor enfoque clinicobioqumico y teraputico.

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ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO CON CRISIS

EPILPTICAS EN LOS PRIMEROS AOS DE VIDA
Resumen. Objetivo. En el presente trabajo se revisan las principales
etiologas de origen metablico responsables de epilepsia en pacientes peditricos con edades comprendidas entre 1 y 10 aos. Desarrollo. Son muchas las causas etiolgicas de las crisis convulsivas. Las
convulsiones y epilepsias debidas a errores congnitos del metabolismo constituyen una minora, sin embargo deben conocerse. La
identificacin de estos trastornos no es fcil, si bien hoy en da disponemos de un amplio arsenal de mtodos diagnsticos para confirmar la sospecha. En esta revisin hemos analizado solamente los
errores congnitos del metabolismo que debutan entre los 12 meses
y los 10 aos con crisis convulsivas. Adems los hemos clasificado en
dos subgrupos segn que la epilepsia constituya uno de los sntomas
principales o por el contrario forme parte del cortejo de sntomas y
signos neurolgicos. Finalmente se establece una aproximacin diagnstica de los errores congnitos del metabolismo con crisis en esta
franja de edad. Conclusiones. El neuropediatra, el pediatra y el epileptlogo deben tener muy presentes los errores congnitos del metabolismo como responsables de epilepsia especialmente frente a epilepsias farmacorresistentes o que se presentan acompaadas de otras
manifestaciones sistmicas, deterioro neurolgico o alteraciones bioqumicas inexplicadas. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]
Palabras clave. Epilepsia. Errores congnitos del metabolismo. Nios. Protocolo diagnstico.
S 20
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ERROS CONGNITOS DO METABOLISMO COM CRISES

EPILPTICAS NOS PRIMEIROS ANOS DE VIDA
Resumo. Objectivo. No presente trabalho so revistas as principais
etiologias de origem metablica responsveis pela epilepsia em doentes peditricos com idades compreendidas entre 1 e 10 anos. Desenvolvimento. So muitas as causas etiolgicas das crises convulsivas. As convulses e epilepsias devidas a erros congnitos do
metabolismo constituem uma minoria, e contudo devem ser conhecidas. A identificao destas perturbaes no fcil, embora hoje
disponhemos, de um amplo arsenal de mtodos de diagnstico para
confirmar a suspeita. Nesta reviso, analismos apenas os erros
congnitos do metabolismo que ocorrem pela primeira vez entre os
12 meses e os 10 anos com crises convulsivas. Alm disso, classificmo-los em dois subgrupos, considerando a epilepsia como um dos
principais sintomas ou, pelo contrrio, como parte do conjunto de
sintomas e sinais neurolgicos. Por fim, estabelece-se uma aproximao diagnostica dos erros congnitos do metabolismo com crises
nesta faixa etria. Concluses. O neuropediatra, o pediatra e o epileptlogo devem ter sempre presentes os erros congnitos do metabolismo
como responsveis pela epilepsia, especialmente perante epilepsias
farmaco-resistentes ou que se apresentem acompanhadas de outras
manifestaes sistmicas, deteriorao cognitiva ou alteraes bioqumicas inexplicveis. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]
Palavras chave. Crianas. Epilepsia. Erros congnitos do metabolismo. Protocolo diagnstico.

EIMecri NEUROsesconvulsivas II

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ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO

Errores congnitos del metabolismo con crisis epilpticas

Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02.

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20

los progresos en los ltimos aos han sido notables y se han

Defecto suministro energa

ECM que presentan crisis convulsivas como una de las manifestaciones

Alteraciones de la integridad de la membrana neuronal

de su evolucin pueden manifestar crisis convulsivas. Nos hemos

4. Defectos congnitos de la glicosilacin

difcil interpretacin en otras. Los progresos en el conocimiento de

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20

ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO

como encefalopatas genticas progresivas metablicas, algunas

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20

conjuntiva o apndice cecal, autofluorescentes y apreciables con la microscopa

Figura 3. Electrorretinograma de un paciente con lipofuscinosis ceroidea abolicin de la respuesta

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20

ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO

Biopsia piel, conjuntiva,

Gentica. Localizacin cromosmica

PPT1: palmitoil-protena tioesterasa 1; TPP1: tripeptidil-peptidasa 1.

Xq12-q13. El tratamiento con histidinato de cobre puede mejorar

una acidosis lctica, con aciduria fumrica muy caracterstica. No

Existe un grupo de enfermedades debidas a una incapacidad

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Se deben sospechar estas enfermedades en funcin de los

Tabla IV. Enfermedades que pueden presentar mancha rojo cereza en

La enfermedad de Tay-Sachs es la de mayor incidencia dentro

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tos. No existe terapia eficaz a pesar del trasplante de mdula sea

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rioro neurolgico con dficit auditivo asociado [24,37]. Por ello,

y en plasma (valor de referencia: 0,02) puede estar incrementada

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Se trata de enfermedades con herencia autosmica recesiva.

alfa-fucosidasa. El gen responsable de la enfermedad FUCA se ha

Figura 5. RM en T 2 de un paciente de 11 aos con ADL-X. Afectacin de

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Figura 6. EEG de un paciente de 3 aos con fenilcetonuria. En sueo se

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distinguirse por el perfil caracterstico de aminocidos en plasma

perglucemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, etc. El

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La deficiencia de metileno tetrahidrofolato reductasa es el ms

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cidos vivos segn las series. El diagnstico se efecta por la

mos inicialmente una mezcla de cofactores que incluyen biotina,

Tabla V. Acidurias orgnicas que pueden acompaarse de epilepsia.

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exmenes complementarios o en los datos analticos no excluye

En los dos grandes grupos de ECM que tratamos se debe tener en

3. Biopsia de piel estril (0,5 cm dimetro), previa limpieza con alcohol,

1. Inmediatamente despus del exitus (no ms de una hora) recoger

neuropata perifrica o detectar depsitos de grasa en la parte baja

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