Curso de Bioqumica

Cuestionario N 6
Efectos metablicos de la insulina y glucagn. Alteracin en la
regulacin de la glucosa. Diabetes Mellitus.
Grupo 5P
Mesa N 1
Apellidos y Nombres: Castillo Quiones Nicole Raquel
Nombre del Docente: Blgo. Marco Antonio Nez Fonseca
Fecha de Entrega: 25/09/15
Ao: 2015

1. Cules son las caractersticas estructurales de la insulina?

La insulina es una hormona de naturaleza proteica con un peso molecular
aproxi- mado de 6000 daltones. Est formada por 2 cadenas polipeptdicas,
la cadena A formada por 21 aminocidos (aa) y la cadena B constituida por

30, estas cadenas estn conectadas por 2 enlaces disulfuro

intermoleculares entre el aminocido 7 de cada una de las cadenas y el 20
de la cadena A con el 19 de la cadena B y un enlace intramolecular en la
cadena A, entre los aminocidos 6 y 11.
2. Cmo se realiza el mecanismo de sntesis y secresion de la
insulina?
SINTESIS DE LA INSULINA
La insulina es sintetizada por las clulas b del islote pancretico, como una
preprohormona que es procesada despus de su traduccin, para dar una
molcula biolgicamente activa. El precursor de la insulina es una cadena
polipeptdica de ~9000 daltones, llamado proinsulina. El producto inmediato de
la traduccin del RNA mensajero (RNAm) de la proinsulina, es un pptido de
11,500 daltones. Este precursor ha sido llamado preproinsulina; el cual consta
de un pptido seal de 24 aa, seguido por la cadena B, un pptido conector
(pptido C) que contiene cerca de 30 aa y finalmente la cadena A.1 La
preproinsulina recin sintetizada y empacada dentro de grnulos secretores, es
procesa- da durante su viaje a travs del retculo endoplsmico y el aparato de
Golgi. El pptido seal acta como
una contrasea que dirige el transporte de la protena naciente desde los
ribosomas hasta el retculo endoplsmico (RE). Este proceso involucra la
interaccin con una partcula de reconocimiento citoslica (SRP), la cual causa
una asociacin del complejo protena-ribosoma, con el receptor a SRP
presente en el RE, durante esta transferencia, una peptidasa remueve el
pptido seal, convirtiendo la preproinsulina en proinsulina. La proinsulina se
mueve a travs de la formacin de vesculas, desde el retcu- lo endoplsmico
hasta el aparato de Golgi. La con- versin de insulina y pptido C, tiene lugar
en el complejo de Golgi por efecto de dos endopeptidasas. El pptido C es cosecretado con la insulina.
SECRECION DE LA INSULINA
La secrecin de insulina por las clulas- es regulada principalmente por los
niveles de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las clulas- del
pncreas conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. El
incremento en el metabolismo lleva a una elevacin del radio ATP/ADP. Esto a
su vez lleva a la inhibicin de un canal de potasio sensible al ATP (canal KATP). El resultado neto es la despolarizacin de la clula llevando a un influjo
de Ca2+ y a la secrecin de insulina.

3. Cules son los efectos de la insulina sobre el metabolismo de

carbohidratos, lpidos y protenas?

Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono:

Favorece la utilizacin de la glucosa (oxidacin y depsito) y frena su
produccin endgena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de
glucosa a travs de la membrana y aumenta la oxidacin de la glucosa al
activar la pirvico deshidrogenasa. En el hgado, en donde el transporte de
glucosa es independiente de insulina, activa la glucokinasa y el glicgeno
sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el depsito como glicgeno. Deprime la
glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la produccin heptica de
glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis. La
neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de
alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de
fosfoenolpirvico a glucosa.
Efectos en el metabolismo de los lpidos:
Favorece la sntesis de triglicridos, y frena su hidrlisis. Disminuye la
concentracin de cidos grasos libres en el plasma y su entrega al hgado.
Inhibe la cetognesis heptica y facilita la utilizacin perifrica de los
cetocidos. La sntesis de triglicridos est estimulada por una mayor
concentracin de glicerofosfato y de acetil CoA derivados de la glicolisis y
tambin por mayor formacin de NADPH, derivado del metabolismo de la
glucosa por la va de las pentosas. La insulina inhibe la lipasa hormonasensible intracelular y por ello reduce la hidrlisis de los triglicridos y el flujo de
cidos grasos libres hacia el hgado. Incrementa la concentracin de malonil
CoA, inhibidor de la acyl carnitin transferasa, con lo que se reduce la
penetracin de cidos grasos a la mitocondria, su beta-oxidacin y ulterior
transformacin en cetocidos. Adems, estimula la utilizacin de estos ltimos
en la periferia. La insulina se define como una hormona anticetognica, ya que
reduce la movilizacin de cidos grasos hacia el hgado, reduce su penetracin
a la mitocondria y favorece su incorporacin hacia el ciclo de Krebs y la sntesis
de triglicridos.
Efectos en el metabolismo de las protenas:
Aumenta la captacin de aminocidos a nivel muscular, favorece la sntesis
proteica e inhibe la proteolisis. Reduce la concentracin de aminocidos
ramificados en la sangre, la degradacin de protenas a aminocidos y su
oxidacin.
4. Cules son las caracterisitcas estructurales del glucagn?
El glucagn es una hormona peptdica de 29 aminocidos que acta en el
metabolismo del glucgeno. Tiene un peso molecular de 3485 dalton. Esta
hormona es sintetizada por las clulas alfa del pncreas (en la estructura
anatmica denominada islotes de Langerhans).

5. Cmo se realiza el mecanismo de sntesis y secrecin del

glucagn?
Sntesis de Glucagn: El glucagn es una hormona peptdica, sintetizada y
secretada por las clulas alfa del pncreas. El cerebro, glndulas salivares e
intestino sintetizan y secretan pptidos inmunolgicamente relacionados con el
glucagn. La prohormona, proglucagn, es capaz de liberar otros pptidos a
travs de un proceso de post-traduccin tejido especfico. El pncreas sintetiza
predominantemente glucagn. El intestino no sintetiza glucagn, en cambio
genera oxytomodulina glicentina, GLP-1 y GLP-2. El glucagn acta en el
metabolismo de sustratos energticos y el GLP-1 es la seal intestinal ms
importante para inducir sntesis y secrecin de insulina en el pncreas.
Regulacin de la Secrecin de Glucagn: La secrecin de glucagn tambin
est interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autnomo, por
hormonas y seales intercelulares. La concentracin de la glucosa es la seal
fisiolgica fundamental: niveles bajos la estimulan, mientras que la elevacin de
la glucosa, la inhibe. Los aminocidos estimulan la secrecin de glucagn.
Tanto el sistema vagal como el simptico y el pptido inhibidor gstrico en
concentraciones fisiolgicos, tambin son estimuladores. Por posibles
mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina ejercen un efecto
inhibidor. La falta de inhibicin de la secrecin de glucagn en condiciones de
hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulnica, se debe a una reduccin
de efecto inhibitorio de la
Insulina, que en condiciones normales se efecta a travs del sistema venoso
tipo portal y por accin paracrina.
6. Cules son los efectos de glucagn sobre el metabolismo de
carbohidratos, lpidos y protenas?

Metabolismo de carbohidratos
En el hgado, el glucagn secretado por el pncreas estimula la
gluconeognesis y la glucogenlisis, al mismo tiempo que inhibe la gluclisis y
la glucogenognesis. Por lo tanto, aumenta la liberacin de glucosa a la sangre
mientras que disminuye su incorporacin al tejido heptico. La glucosa que se
libera a la sangre proviene del glucgeno heptico (mediante glucogenlisis) y
de
sustratos
no
glucosdicos
(mediante
gluconeognesis).
El glucagn inhibe la gluclisis a travs de la inactivacin de dos hormonas: la
fosfofructoquinasa I (PFK I) y la piruvato quinasa. Ambas son enzimas que
catalizan reacciones irreversibles de la ruta glucoltica y se consideran unas de
las
principales
enzimas
reguladores
de
dicha
ruta.

La PFK I heptica se ve activada mediante modulacin alostrica positiva en

presencia de fructosa 2,6-bifosfato, que no es un metabolito de la ruta
glucoltica como tal pero acta en su regulacin. Las PKA estimuladas por el
glucagn fosforilan a la enzima dual (fosfofructoquinasa II) activando su
actividad fosfatasa, y promoviendo as la formacin de fructosa 6-fosfato a
partir de fructosa 2,6-bifosfato. Concomitantemente, esto disminuye las
concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato y por lo tanto se inhibe la accin de la
PFK I, que conlleva a una inhibicin de la ruta glucoltica.
La piruvato quinasa heptica es activa cuando se encuentra desfosforilada e
inactiva cuando se encuentra fosforilada. Las PKA estimuladas por el glucagn
fosforilan a la piruvato quinasa y la inactivan, inhibiendo as la ruta glucoltica.
El glucagn tambin estimula la gluconeognesis mediante la activacin de la
fructosa 1,6-bifosfatasa, que cataliza una reaccin irreversible de esta ruta
metablica. La fructosa 2,6-bifosfato acta como modulador alostrico negativo
sobre esta enzima, inactivndola. Como ya se mencion anteriormente, el
glucagn disminuye las concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato, evitando as
que ste inactive a la fructosa 1,6-bifosfatasa y por lo tanto mantenindola
activa.
Adems, el glucagn estimula la gluconeognesis incrementando la sntesis de
algunas hormonas de esta ruta metablica, como la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, la fructosa 1,6-bifosfatasa y la glucosa 6-fosfatasa.
En relacin al glucgeno, el glucagn estimula la glucogenlisis mientras que
disminuye la glucogenognesis. La glucogenlisis se ve estimulada por la
activacin mediante las PKA de la fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila a
la glucgeno fosforilasa, que es la enzima reguladora de esta ruta metablica.
Por otra parte, la glucogenognesis es inhibida por la inactivacin de la
glucgeno sintasa, que se inactiva cuando es fosforilada por las PKA.
Metabolismo

de

lpidos

aminocidos

En el hgado el glucagn inhibe la lipognesis mediante la inactivacin de la

acetil-CoA carboxilasa, que cataliza la formacin de malonil-CoA, un sustrato
necesario para la sntesis de cidos grasos. Adems, se estimula la betaoxidacin de los cidos grasos para degradarlos y obtener energa. Esta ruta
se ve favorecida porque el malonil-CoA la inhibe, y al encontrarse ste en
menores
cantidades,
ya
no
se
ve
inhibida
la
ruta.
En ayunos prolongados, el glucagn estimula la produccin de cuerpos
cetnicos, que se utilizan como fuente alternativa de energa, especialmente a
nivel del cerebro. Adems, en estos estados de ayuno, el glucagn tambin
estimula la degradacin de protenas por parte del hgado para liberar
aminocidos y utilizar stos como sustrato gluconeognico.
7. A que denominanos diabetes mellitus?

La Diabetes Mellitus es un grupo de enfermedades metablicas caracterizadas

por hiperglicemia, consecuencia de defectos en la secrecin y/o en la accin de
la insulina. La hiperglicemia crnica se asocia en el largo plazo dao,
disfuncin e insuficiencia de diferentes rganos especialmente de los ojos,
riones, nervios, corazn y vasos sanguneos.
8. Cuales son las causas de la diabetes mellitus I y II?
DIABETE MELLITUS I
La diabetes es una afeccin crnica que aparece cuando el pncreas no es
capaz de producir suficiente insulina o cuando el organismo no consigue utilizar
la insulina que produce.
Se caracteriza fundamentalmente por la presencia de elevadas
concentraciones de glucosa en sangre (hiperglucemia). Esto se produce debido
a la alteracin en la accin de la insulina o en ausencia de esta hormona, que
es producida en el pncreas para permitir la captacin de glucosa por los
tejidos, que la utilizan como combustible.
Dentro de la diabetes mellitus (DM) tipo 1 se distinguen dos tipos
fundamentales: la DM tipo 1a, de origen autoinmune, y la DM tipo 1b, de
carcter idioptico.
En la diabetes autoinmune, son atacadas y destruidas las clulas productoras
de insulina: las clulas beta del pncreas. Al carecer de insulina, no se puede
realizar correctamente el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y
protenas.
DIABETES MELLITUS II
La diabetes mellitus tipo 2 o no insulino-dependiente supone el 80-90% de los
casos de diabetes. El nmero de afectados por esta patologa est
aumentando en todo el mundo de forma acelerada.
Produce trastornos metablicos caracterizados por una elevacin inapropiada
de la glucosa en sangre (hiperglucemia), que da lugar a complicaciones
crnicas por afectacin de grandes y pequeos vasos y nervios.
Puede provocar sndrome metablico, que eleva el riesgo cardiovascular y es
causa de muerte. En este sndrome se asocian diabetes, hipertensin arterial,
aumento de los niveles de colesterol, triglicridos y/o cido rico y sobrepeso.
9. Cules son los cambios metablicos en el paciente diabtico a
nivel del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas?
Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a un
incremento en la liberacin de la glucosa por parte del hgado. Primeramente,

se utiliza el glucgeno almacenado en el hgado y luego se realiza

gluconeognesis para producir glucosa. La deficiencia de insulina tambin
inhibe el uso de la glucosa por parte de los tejidos no-hepticos,
particularmente el tejido adiposo y el msculo esqueltico ya que la insulina es
la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la
insulina promueve el movimiento de protenas transportadoras de glucosa
hacia la membrana plasmtica en estos tejidos. La disminucin del ingreso de
glucosa a los tejidos lleva a una reduccin del metabolismo de glucosa.
Adems, la insulina tambin regula el nivel de glucocinasa heptica. Por lo
tanto, una disminucin de la fosforilacin de glucosa en los hepatocitos resulta
en un incremento en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas
que forman parte del metabolismo anablico de la glucosa que son afectadas
por la insulina (principalmente a travs de modificaciones covalentes). La
combinacin de un incremento en la produccin de glucosa heptica y una
disminucin de su metabolismo en tejidos perifricos, conlleva a un incremento
de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria resulta cuando la
capacidad de los riones de absorber la glucosa ha alcanzado su lmite. La
glucosa es una partcula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en
la prdida renal de ella es acompaado por una prdida de agua y electrolitos,
lo cual se denomina poliuria. La prdida de agua (y de volumen en general)
resulta en la activacin del mecanismo de la sed (polidipsia). Debido a la
glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calrico negativo lo
cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).
Metabolismo de Lpidos: Uno de los papeles ms importantes de la insulina
es promover el almacenamiento de energa luego de haber ingerido una
comida. Este almacenamiento de comida se da a travs del glucgeno en los
hepatocitos y en el msculo esqueltico. Adicionalmente, la insulina estimula a
los hepatocitos para que sinteticen triglicridos y estimula al tejido adiposo para
que los almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de
triglicridos sino que tambin inhibe la liplisis. En un paciente con IDDM no
controlada existe una rpida movilizacin de triglicridos lo cual incrementa los
niveles de cidos grasos libres sanguneos. Los cidos grasos libres son
tomados por varios tejidos incluyendo el hgado (pero no el cerebro) y son
metabolizados para proveer energa.
Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina.
Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I,
la enzima requerida para el transporte de cidos grasos a la mitocondria donde
son oxidados con el fin de producir energa. Por ende, en la ausencia de
insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de cidos grasos a la
mitocondria incrementa. La oxidacin de cidos grasos en la mitocondria
genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en el ciclo del TCA.
Sin embargo, en los hepatocitos, la mayora del acetil-CoA no es oxidado por el

ciclo de Krebs sino ms bien es metabolizado a cuerpos cetnicos,

acetoacetato y cido--hidroxybutrico. Estos cuerpos cetnicos salen del
hgado y son utilizados por el cerebro, corazn y msculo esqueltico para
producir energa. En la IDDM, adems de una baja utilizacin de glucosa,
existe una alta cantidad de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos lo cual
empeora la hiperglicemia ya existente. La produccin excesiva de cuerpos
cetnicos conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fcilmente a
travs del aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es
descompuesto a acetona, una sustancia altamente voltil que cuando en los
pulmones produce este olor tan fcilmente distinguible en el aliento de los
pacientes con diabetes.
Normalmente, los triglicridos plasmticos son sustrato de la lipoprotena lipasa
(LPL), una enzima en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos
sanguneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los cidos grasos
sean tomados de los triglicridos circulantes para ser almacenados en los
adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando sta no est
presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.
Metabolismo de Protenas: La insulina regula la sntesis de muchos genes, ya
sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en general. La
insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico, incrementando la
tasa de sntesis proteica y disminuyendo la taza de degradacin proteica. Por
ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el
catabolismo de las protenas. El incremento en la tasa de protelisis resulta en
concentraciones elevadas de aminocidos en la sangre. Estos aminocidos
sirven como precursores de la gluconeognesis heptica y renal. En el hgado,
un incremento en la gluconeognesis contribuye aun ms a la hiperglicemia
que se observa en la IDDM.
10. Que tipos de pruebas son las mas comunes en el diagnostico de
la diabetes?

A) Analisis de orina:

Puede mostrar hiperglucemia; pero un examen de orina solo no

diagnostica la diabetes.

Recoleccin de orina de 24 horas.

Color y apariencia fsica

B) Glucemia en ayunas. se diagnostica diabetes si el nivel de glucosa en

ayunas es mayor a 126 mg/dL en dos exmenes diferentes. Los niveles

entre 100 y 126 mg/dL se denominan alteracin de la glucosa en ayunas

o prediabetes. Dichos niveles son factores de riesgo para la diabetes
tipo 2.
C) Examen de hemoglobina A1c (A1C).
Normal: menos de 5.7%
Prediabetes: entre 5.7% y 6.4%
Diabetes: 6.5% o superior
D) Prueba de tolerancia a la glucosa oral:
Se diagnostica diabetes si el nivel de glucosa es superior a 200 mg/dL luego de
2 horas de tomar una bebida azucarada (esta prueba se usa con mayor
frecuencia para la diabetes tipo 2).
E) Prueba Fructosamina
Cuando necesitamos tener un control mucho
Ms estricto esta prueba puede ser de gran
Ayuda.
Valores de referencia:

205 285 umol/l (albumina glicosilada)

1.8 a 2.8 mmol/l.