Revisin

El sistema endocannabinoide,
homeostasis energtica y obesidad:
el final o un nuevo comienzo?
Francisco Javier Bermdez Silva1, John M. McPartland2 ,
Fernando Rodrguez de Fonseca1, Mara Paz Viveros 3
1
Laboratorio de Medicina Regenerativa. Fundacin IMABIS.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga
2
Departamento de Fisiologa (Fisiologa Animal II). Facultad de Biologa.
Universidad Complutense de Madrid
3
Department of Family Medicine.
University of Vermont. Middlebury (VT, EE UU)

El sistema endocannabinoide (SEC) est

compuesto de dos receptores (CB1 y CB2),
varios ligandos endgenos, denominados
endocannabinoides, y una docena de enzimas que participan en la sntesis y degradacin de dichos endocannabinoides. El SEC
tiene profundas races filogenticas, regula
muchos aspectos del desarrollo embrionario
y participa en multitud de mecanismos homeostticos; entre ellos el que es objeto de
la presente revisin, el balance energtico.
El SEC controla el balance energtico a nivel
central y perifrico, actuando a travs de numerosas vas orexignicas y anorexignicas.
La obesidad lleva a una produccin excesiva
de endocannabinoides en los adipocitos, lo
cual se traduce en una sobreestimulacin
anormal del receptor CB1. Varios agonistas inversos de CB1 han sido desarrollados
para el tratamiento de la obesidad. Aunque estas sustancias han sido eficaces en
reducir la ingesta, la adiposidad abdominal
y los factores de riesgo cardiometablicos,
tambin provocaron efectos secundarios
psiquitricos que limitaron su uso y finalmente llevaron a la suspensin de una tera-

342

Correspondencia:
Dra. Mara Paz Viveros
Departamento de Fisiologa (Fisiologa Animal II). Facultad de Biologa.
Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid
Correos electrnico: pazviver@bio.ucm.es
Dr. Francisco Javier Bermdez Silva
Laboratorio de Medicina Regenerativa. Fundacin IMABIS.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya, 82. Pabelln de Gobierno, stano. 29010 Mlaga
Correos electrnico: franciscoj.bermudez@fundacionimabis.org

pia para la obesidad complicada basada en

los agonistas inversos de CB1. Sin embargo,
la existencia de alternativas tales como los
agonistas parciales CB1, los antagonistas
neutros, los antagonistas restringidos a la
periferia, los moduladores alostricos y los
inhibidores de la sntesis de los endocannabinoides sugiere que an no se ha dicho la
ltima palabra en una terapia basada en el
SEC para el tratamiento de la obesidad y sus
secuelas cardiometablicas.
Palabras clave: CB1. CB2. Rimonabant. Filogenia. Sndrome metablico. Gene CNR1. Gen
CNR2. Agonismo inverso.

The endocannabinoid system,

energy homeostasis and obesity:
the end or a new beginning?
The endocannabinoid system (ECS) consists
of at least two receptors (CB1 and CB2),
several endogenous ligands, and over a
dozen ligand-metabolizing enzymes. It has
deep phylogenetic roots and regulates many
aspects of embryological development and
homeostasis, including the focus of this
review: hunger, feeding, and metabolism.

The ECS controls energy balance centrally

and peripherally, acting through numerous anorexigenic and orexigenic pathways.
Obesity leads to excessive endocannabinoid
production by adipocytes, which drives CB1
in a feed-forward dysfunction. Several CB1
inverse agonists have been developed for
the treatment of obesity. Although these
drugs were found to be efficacious at reducing food intake as well as abdominal adiposity and cardiometabolic risk factors, they
resulted in adverse psychiatric effects that
limited its use and finally leaded to the end
of an inverse agonist-based therapy for complicated obesity. However, the existence of
alternatives like CB1 partial agonists, CB1
neutral antagonists, CB1 antagonists restricted to the periphery, allosteric modulators, and modulators of endocannabinoid
tone indicates that a cannabinoid basedtherapy for the management of obesity and
its associated cardiometabolic sequelae is
not ended.
Key words: CB1. CB2. Phylogeny. Rimonabant. Metabolic syndrome- CNR1 gene. Inverse agonism.

Revista Espaola de Obesidad Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009 (342-359)

F.J. Bermdez et al.

EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
Y COMPONENTES RELACIONADOS
El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema de sealizacin lipdica altamente preservado en la evolucin. Incluye los receptores cannabinoides, los ligandos lipdicos
endgenos, tambin llamados endocannabinoides (EC) y la
maquinaria enzimtica necesaria para la sntesis y degradacin de dichos ligandos (Figura 1). Los EC son importantes
molculas moduladoras que estn implicadas, entre otros, en
una gran diversidad de procesos fisiolgicos tales como la
modulacin de la transmisin sinptica, la nocicepcin, la
regulacin de la actividad motora, de los procesos cognitivos, la neuroproteccin, la funcin inmune y la respuesta inflamatoria, acciones antiproliferativas en clulas tumorales,
el control del sistema cardiovascular y en el neurodesarrollo (1,2) . Notablemente, el SEC parece tener un papel crtico
en el mantenimiento de la homeostasis. En esta revisin, nos

vamos a centrar en su funcin como regulador del metabolismo energtico.

Los EC son derivados de cidos grasos poliinsaturados. Una
N-etanolamida del cido araquidnico, la araquidonil-etanolamida (AEA), tambin denominada anandamida (del snscrito ananda, dicha), y un gliceril-ester del cido araquidnico,
el 2-araquidonil glicerol (2-AG), son los EC mejor estudiados.
Otros EC menos estudiados son la virodamina, el noladin ter
y la N-araquidonildopamina (Figura 2). Paralelamente a la
AEA, hay todo un grupo de N-aciletanolamidas (oleiletanolamida, palmitiletanolamida, homo-gamma-linoleiletanolamida y docosatetraeiletanolamida) que provienen del mismo
precursor fosfolipdico de membrana, y comparten con la
anandamida las enzimas de sntesis y degradacin pero, sin
embargo, estos compuestos no hacen diana en los receptores
cannabinoides, por lo que no se les considera miembros propios del SEC. En esta revisin no vamos a incluir estos compuestos, aunque es de destacar que algunos de ellos juegan

Figura 1. Esquema representativo de la sntesis y degradacin de los endocannabinoides, incluyendo los principales
componentes del sistema endocannabinoide. El endocannabinoide anandamida (AEA) es generado a partir de un precursor
de membrana, N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE),
mediante vas metablicas alternativas, que comprenden la
accin de las enzimas , hidrolasa 4 (Abh4), fosfolipasa D
especfica de NAPE (NAPE-PLD), fosfolipasa C (PLC), fosfodiesterasa y un tipo de protena tirosina fosfatasa (PTPN22)
y de los intermediarios metablicos glicerol-fosfo-AEA (GlP-AEA) y fosfo-AEA (P-AEA). El otro principal endocannabinoide, el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), es generado por dos
vas alternativas: a partir de diacilglicerol (DAG) a travs de
la accin de las enzimas DAGL, y a partir de triglicridos
por medio de la accin de una lipasa. Ambos endocannabinoides activan los receptores CB1, CB2 y GPR55 (ntese que
GPR55 no est generalmente aceptado como receptor cannabinoide) (vase el apartado El sistema endocannabinoide
y componentes relacionados ). Tras ejercer su accin, AEA
y 2-AG entran en la clula por un mecanismo an no dilucidado que podra implicar a una protena de membrana an
no caracterizada, denominada genricamente transportador
de anandamida (AT). La anandamida intracelular (AEAi) es
degradada hasta el cido araquidnico y la etanolamida por
medio de la amidohidrolasa de cidos grasos (FAAH). El 2-AG
es degradado a cido araquidnico y glicerol por la accin de
una monoacilglicerol lipasa (MAGL). Se cree que la FAAH es
tambin capaz de hidrolizar el 2-AG.

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

Triglicridos

NAPE

Abh4

DAG

PLC

GI-P-AEA

P-AEA

Fosfodiesterasa

PTPN22

Lipasa

2-AG

AEA

AT?

DAGL,

CB1

CB2

AT?

GPR55?

2-AGi

AEAi

FAAH

MAGL
FAAH

cido araquidnico
Etanolamina

Glicerol

343

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

pueden ser almacenados en vesculas. Est ampliamente aceptado que, al contrario

OH
de lo que ocurre con otros mediadores, los
N
Anandamida
H
EC son sintetizados y liberados a demanda,
en respuesta a diversos estmulos fisiolgiOH
cos
y patolgicos. Los EC parecen ejercer
O
importantes acciones como mensajeros
OH
O
retrgrados en la transmisin sinptica,
2-AG
actuando como autocoides en otros tipos
celulares, o podran incluso ser liberados
O
al torrente sanguneo para actuar a grandes
NH2
O
distancias como otras hormonas produciVirodamina
das enzimticamente. Los mecanismos de
inactivacin de los EC incluyen la recapOH
tacin celular y su posterior hidrlisis. La
anandamida parece ser recaptada al menos
OH
O
en parte por un mecanismo de transporte
Noladin ter
facilitado, conocido como el transportador de anandamida, el cual tambin podra
OH
transportar el 2-AG intracelularmente.
O
N-araquidonildopamina
Aunque este transportador an no ha sido
N
OH
clonado e incluso su existencia es objeto
H
de un acalorado debate, existen compuestos que son inhibidores de la recaptacin y
Figura 2. Estructura qumica de los endocannabinoides conocidos. La AEA y el 2-AG son, con que se cree actan directamente sobre esdiferencia, los mejor estudiados hasta ahora. Respecto a la afinidad de estos compuestos por te transportador. Los compuestos que polos receptores cannabinoides, la AEA, el noladin ter y la N-araquidonil dopamina tienen mayor tencian la sealizacin endocannabinoide
afinidad por CB1 que por CB2 y el 2-AG muestra aproximadamente la misma afinidad por ambos mediante la inhibicin de la recaptura (p.
receptores; la virodamina tiene mayor afinidad por CB2. La afinidad relativa de estos compuestos ej., AM404, VDM11, OMDM-1, OMDMpor GPR55 an no ha sido claramente establecida pero los resultados publicados en documentos 2, UCM707) o que inhiben la degradacin
de patente (T. Drmota et al. Screening assays for cannabinoid-ligand type modulators of GPR55. de los EC (p. ej., el inhibidor de la enzima
WO2004074844. Astrazeneca; 2004) sugieren que el 2-AG es el que muestra mayor afinidad por FAAH, URB597, el AM374 o la N-araquiGPR55, mientras que la AEA, el noladin ter y la virodamina tienen similar afinidad. La N-araqui- donil-serotonina) son ampliamente usados
en estudios preclnicos y podran tener un
donildopamina no fue ensayada. AEA: anandamida; 2-AG: 2-araquidonil-glicerol.
potencial inters teraputico. Una hidrolasa
de amidas de cidos grasos (FAAH) es la
principal hidrolasa de la anandamida, aunque tambin pueun papel como compuestos acompaantes de los EC para
regular las funciones homeostticas.
de degradar el 2-AG, mientras que la monoacilglicerol lipasa
Las vas anablicas y catablicas para la AEA y el 2-AG
(MAGL) es considerada la principal enzima implicada en la
comprenden cascadas enzimticas complejas que an estn en
degradacin del 2-AG. Adems, evidencias recientes sugieren
proceso de ser dilucidadas. Brevemente, la AEA puede ser geque otras enzimas, como la ciclooxigenasa-1, ciclooxigenasa-2
y el citocromo P450, son capaces de degradar ambos EC para
nerada desde un precursor, el N-araquidonil-fosfatidil-etanoproducir otras molculas metablicamente activas que incluso
lamina (NAPE) a travs de vas paralelas de sntesis(3,4), mienpueden activar el receptor cannabinoide CB2(5).
tras que el 2-AG se genera a partir del diacilglicerol (DAG) por
medio de una DAG lipasa que tiene dos isoformas (DAGL,);
Los cannabinoides ejercen principalmente sus efectos faralternativamente, el 2-AG puede ser tambin generado a partir
macolgicos por la activacin de receptores de membrana especficos. Los tejidos de mamferos contienen al menos dos
de triglicridos por medio de un proceso enzimtico mediado
tipos de receptores cannabinoides, CB1 y CB2, los cuales son
por una lipasa. Debido a su naturaleza lipoflica, los EC no
O

344

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

receptores metabotrpicos acoplados a protena G del tipo Gi/

o. Los receptores CB1 estn localizados principalmente en el
sistema nervioso central (SNC), aunque tambin estn presentes en tejidos perifricos. Dentro del SNC, el CB1 est expresado en mltiples reas cerebrales, incluyendo el bulbo olfatorio,
la neocorteza, la corteza piriforme, el hipocampo, la amgdala,
los ganglios basales, los ncleos talmicos e hipotalmicos, la
corteza cerebelar y los ncleos del tronco enceflico. Aparentemente, no hay una estricta correlacin entre los niveles de
expresin y la funcionalidad del receptor. De hecho, a veces se
ha encontrado que el SEC ejerce una importante funcin en regiones donde la densidad de estos receptores es relativamente
baja (1,2). Un ejemplo de esta situacin parece ser el hipotlamo,
donde el SEC parece jugar un papel regulador clave en la modulacin de la ingesta de comida y de otros aspectos que son
muy importantes en el metabolismo energtico.
La distribucin perifrica de CB1 an no es bien conocida. En estos ltimos aos est empezando a ser descrita de un
modo ms exhaustivo. Actualmente se sabe que CB1 se expresa en tejidos perifricos metablicamente relevantes como el
adiposo (6), el hgado (7), el msculo esqueltico (8) y el pncreas
endocrino (9). Los estudios fisiolgicos realizados hasta el momento apuntan a que su activacin promueve lipognesis y almacenamiento de energa.
Los receptores CB2 estn mayoritariamente localizados en
tejidos del sistema inmune y, por lo tanto, estn implicados en
funciones inmunolgicas. Sin embargo, tambin han sido encontrados en el SNC, en neuronas y en la gla de diversas reas
cerebrales de la rata, incluyendo el cerebelo y el hipocampo (10).
Estos resultados cambian la visin clsica de los receptores CB2 como perifricos y sugiere que stos tienen papeles
funcionales mucho ms amplios. Adems, los receptores CB2
tambin han sido descritos en tejidos perifricos implicados
en el metabolismo y la homeostasis energtica, como el adiposo (11), el msculo esqueltico (8) y el pncreas endocrino (9).
Curiosamente, no slo ha sido descrita la presencia de estos
receptores en tejidos metablicamente relevantes, sino que
incluso se ha visto que modulan in vitro procesos metablicos clave como la secrecin de insulina a partir de las clulas
-pancreticas(9).
Las vas intracelulares activadas por CB1 y CB2 incluyen
la inhibicin de la adenilato ciclasa y de ciertos canales de
calcio sensibles al voltaje (predominantemente los localizados
presinpticamente), as como la activacin de canales de potasio rectificadores de entrada, la protena cinasa activada por
mitgeno (MAPK) y la cinasa de adhesin focal(12).
La presencia de un sitio alostrico en el receptor CB1 es un
descubrimiento importante, ya que abre nuevas posibilidades

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

para el ensayo y por la posible utilidad teraputica de moduladores alostricos CB1, incluyendo la regulacin del peso corporal y la ingesta de comida(13), como se describe ms adelante.
Adems del CB1 y el CB2, hay otros receptores que guardan
una estrecha relacin con los EC, como por ejemplo el factor
de transcripcin PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas de tipo ), el canal catinico no selectivo
TRPV1 (canal de tipo 1 vaniloide de potenciales transitorios
del receptor) y los receptores hurfanos acoplados a la protena G GPR119 y GPR55. En general, actualmente a ninguno
de ellos se le considera miembro de pleno derecho del SEC,
aunque no hay consenso al respecto. Mientras que PPAR
forma parte de un conjunto mayor de factores de transcripcin (PPAR) y sus agonistas endgenos principales parecen
ser las aciletanolamidas oleiletanolamida y palmitiletanolamida (14,15), TRPV1 forma parte de una familia grande de canales catinicos no selectivos activados por calor, cambios de
pH o diferentes toxinas, pero TRPV1 tambin es activado por
anandamida. Por su parte, el ligando endgeno de GPR119 parece ser la oleiletanolamida(16), una aciletanolamida muy similar en estructura qumica a los EC, y el ligando endgeno del
GPR55 parece ser el L--lisofosfatidilinositol, un fosfolpido
bioactivo (17). El caso de GPR55 es especialmente enigmtico,
ya que se han publicado trabajos en los que se demuestra que
EC como la anandamida y el 2-AG son capaces de activarlo,
produciendo incrementos en el calcio intracelular y mediando la unin a GTPS(18,19) (lo que apoyara su pertenencia al
SEC como un nuevo receptor cannabinoide [CB3]), mientras
que otros autores no encuentran cambios del calcio intracelular tras la activacin de GPR55 con estos mismos EC (20). En
cualquier caso, en lo que parecen estar de acuerdo todos los
investigadores de este campo es en el hecho de que el SEC es
complejo y de lmites difusos y comprende todo un conjunto
de mediadores, receptores y enzimas relacionadas con la sntesis y degradacin de estos mediadores, que no se prestan a
una fcil clasificacin. De hecho, algunos autores, con cierto
sentido del humor, en vez de llamarlo SEC lo denominan la
sopa endocannabinoide(5).

FARMACOLOGA DE LOS RECEPTORES

CANNABINOIDES
Tras el descubrimiento del receptor CB1 y sus ligandos endgenos, la anandamida y el 2-AG, se han descubierto una gran
variedad de compuestos sintticos que interactan con la
mayora de los componentes del SEC (Tabla 1). Actualmente
disponemos de agonistas y antagonistas para el receptor CB1,

345

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

de frmacos que bloquean el transTabla 1. ALGUNOS COMPUESTOS SINTTICOS DE REFERENCIA QUE

porte de EC (vase el apartado El
HACEN DIANA DE MANERA SELECTIVA EN COMPONENTES DEL SISTEMA
sistema endocannabinoide y comENDOCANNABINOIDE*
ponentes relacionados), otras que
Nombre
Diana
Accin
Ki/IC50 (nM)
Referencias
inhiben la actividad de las enzimas
de degradacin FAAH y/o MAGL e
ACEA
CB1
Agonista
1,4
J Pharmacol Exp Ther; 289: 1427
inhibidores selectivos de las enzimas
SR141716A
CB1
Antagonista
5,6
FEBS Let; 350: 240
DAGL y DAGL, las cuales cataliHU-308
CB2
Agonista
22,7
Proc Natl Acad Sci USA; 96: 14228
zan la sntesis de 2-AG. Sin embargo,
SR144528
CB2
Antagonista
0,60
J Pharmacol Exp Ther; 284: 644
an no hay disponibles inhibidores
UCM 707
AT
Bloqueador
800
J Med Chem; 44: 4505
de la NAPE-PLD, aunque es razonOL-135
FAAH
Inhibidor
2,1
J Pharmacol Exp Ther; 311: 441
able pensar que lo estarn en breve.
Como resumen de la farmacologa
URB597
FAAH
Inhibidor
4,6
Behav Pharmacol; 16: 297
cannabinoide, la Tabla 1 muestra los
URB602
MAGL
Inhibidor
15 M
Br J Pharmacol; 150: 186
compuestos de referencia para cada
JZL184
MAGL
Inhibidor
8
Nature Chem Biol; 5: 37
diana molecular. En esta revisin
O-5596
DAGL/ Inhibidor
100
ChemMedChem; 4: 946
nos vamos a centrar en los antagoniO-1602
GPR55
Agonista
13
Br J Pharmacol; 152: 1092
stas del receptor cannabinoide CB1,
Abn-cannabidiol
GPR55
Agonista
2,5 M
Br J Pharmacol; 138: 1320
pues han llegado a ser usados en la
prctica clnica para el tratamiento AT: transportador de anandamida; FAAH: amidohidrolasa de cidos grasos; MAGL: monoacilglicerol lipasa
* Se han incluido dos compuestos que hacen diana en el receptor GPR55, cuya pertenencia al sistema endocannabinoide
de la obesidad complicada.
es an cuestin de debate
Cul es la lgica de una farmacoterapia basada en los cannabinoides?
neutrales(22,23). Como se discute ms abajo, varios antagonistas
Los agonistas del receptor cannabinoide CB1 pueden servir
para mimetizar los procesos de sealizacin que son disparahan sido propuestos como herramientas teraputicas para el
tratamiento de la obesidad y el sndrome metablico.
dos por la anandamida y 2-AG, principalmente en situaciones
Se sabe que algunos de los efectos de la anandamida estn
patolgicas donde se podra requerir una potenciacin de la
estimulacin de estos receptores. Por otro lado, el antagonismo
mediados por el canal TRPV1, anteriormente llamado recepdel receptor cannabinoide CB1 podra estar indicado en situator vaniloide (12). Estos receptores han sido tradicionalmente
ciones en las cuales la condicin patolgica sea producto de
conocidos por su funcin en terminales nerviosos sensoriales,
una sealizacin cannabinoide anormalmente incrementada.
donde median la percepcin de la inflamacin y el dolor inLa inhibicin del transporte, de la degradacin o de la sntesis
ducido por calor, aunque tambin estn expresados en el cereson aproximaciones ms sofisticadas e iran dirigidas hacia
bro y contribuyen a otras funciones fisiolgicas importantes.
una magnificacin/atenuacin de las acciones tnicas de los
Hay evidencias sobre la coexpresin de los receptores CB1 y
EC. Un uso racional de estas estrategias teraputicas requiere
TRPV1 en diversas reas cerebrales, y esto ha abierto la puerta
la identificacin y evaluacin del estatus funcional de la seaa nuevas vas para el estudio de relaciones funcionales entre
ambos receptores. De hecho, hay ciertas similitudes entre el
lizacin endocannabinoide en cada desorden. As, un dficit
CB1 y el TRPV1, en trminos de ejercer acciones opuestas en
en la sealizacin por anandamida podra ser mejorado por
las mismas seales intracelulares, desempear un papel en las
el bloqueo de su degradacin(21), y un exceso, mediante el blomismas condiciones patolgicas, compartir ligandos y poseer
queo de su sntesis.
una distribucin tisular similar(24). Curiosamente, los receptoSe han desarrollado varios antagonistas selectivos CB1
y CB2. Entre ellos se incluyen los selectivos para CB1, cores TRPV1 son tambin expresados en el pncreas endocrino
de roedores, estimulando la secrecin de insulina, un efecto
mo SR141716A (rimonabant), MK-0364 (taranabant), SR
147778 (surinabant), CP-945.598, SLV319, AM251, AM281
opuesto al que ejercen los receptores CB1 en estos animales.
y LY320135, y los selectivos para CB2, como SR144528 y
Otro receptor acoplado a la protena G, el GPR55, ha sido
AM630. Todos ellos se comportan como agonistas inversos,
propuesto recientemente como un posible receptor cannabinoiesto es, son capaces de alterar la actividad constitutiva de estos
de que podra jugar un papel fisiolgico en la biologa vascular o
receptores. Tambin se han desarrollado algunos antagonistas
lipdica(25,26). La activacin de este receptor por EC parece estar

346

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

acoplada a incrementos de calcio intracelular por medio de la

activacin de Gq, G12, RhoA, actina, fosfolipasa C, y la liberacin de calcio intracelular de depsitos regulados por el receptor
de IP3(18). Sin embargo, como se ha comentado en el anterior
apartado, su pertenencia al SEC es an controvertida.

FILOGENTICA DE LOS RECEPTORES

CANNABINOIDES
Los estudios filogenticos pueden ayudar a arrojar luz sobre
las funciones de los genes y su papel en procesos fisiopatolgicos. Los genes CB1 (CNR1) y CB2 (CNR2) son parlogos
(genes separados por un evento de duplicacin gnica). Estos
genes son filogenticamente muy antiguos, ya que los genes
ortlogos (genes separados por un evento de especiacin) se
encuentran en especies animales con profundas races filogenticas. Los genomas del humano, del ratn y del pez globo
expresan ortlogos de CNR1 y CNR2, mientras que los genomas de la ascidia y del gusano nematodo slo expresan un gen,
al cual se le denomina el gen CBR ancestral(27). No se han encontrado genes CBR en los organismos inferiores con races
evolutivas ms profundas. El gen CBR que precedi el evento
de duplicacin podra haberse desarrollado en los ltimos ancestros comunes de nematodos y anmonas. La calibracin de
esta informacin con las evidencias paleontolgicas indica que
el gen CBR se desarroll aproximadamente hace 600 millones
de aos.
Curiosamente, el receptor CBR de la anmona podra controlar la ingesta de comida en este animal. Se han probado
los efectos del HU-210, un agonista mixto CB1 y CB2, en la
reapertura del sifn bucal de la anmona tras estimulacin mecnica(28). El HU-210 retras la apertura del sifn en un modo
dosis-dependiente, y el efecto del HU-210 fue atenuado significativamente por la combinacin del antagonista AM251 (selectivo para el receptor CB1) y del antagonista AM630 (selectivo para el receptor CB2). Por tanto, incluso en animales tan
separados evolutivamente del humano, el gen ortlogo a CB1
parece desempear un papel en la ingesta de comida.
La presin de seleccin evolutiva puede estimarse comparando las secuencias de nucletidos en diferentes ortlogos,
y a continuacin separando las sustituciones no sinnimas
(NS, que conllevan sustituciones de aminocidos) de las sustituciones sinnimas (SS, sustituciones silentes o neutrales).
Escalando la ratio NS/SS a la esperado bajo una divergencia
neutral, normalizada como el nmero de NS por potenciales
sitios no sinnimos dividido por el nmero de SS por potenciales sitios sinnimos, se obtiene lo que se denomina el cociente

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

Ka/Ks (29). Puesto que las protenas existentes han sido seleccionadas para una funcin ptima durante millones de aos, el
valor Ka de sus genes disminuye, siendo as Ka/Ks < 1, lo que
indica una seleccin purificante (y Ka/Ks < 0,25 indica una
fuerte seleccin purificante). Cuando Ka/Ks = 1, el gen puede
estar experimentando una reducida seleccin purificante (restriccin funcional reducida). En raros casos, cuando Ka/Ks es
significativamente > 1, el gen puede estar sufriendo una seleccin darwiniana positiva (evolucin adaptativa), donde el
reemplazo de aminocidos es ventajoso, y las sustituciones NS
se estabilizan a alta tasa.
El solitario gen CBR de la anmona expresa un receptor que
probablemente funciona ms como CB1 que como CB2, lo
cual puede deducirse en base al porcentaje de identidad y al
mapeo funcional de los motivos de unin a ligandos especficos de CB1 o CB2(30). Tras el evento de duplicacin que se produjo en los ancestros de los vertebrados, un parlogo continu
sus funciones de tipo CB1 y experiment una fuerte seleccin
purificante, mientras que el segundo parlogo (CB2) careci
de restriccin selectiva y divergi para llevar a cabo nuevas
funciones. En consonancia con esta hiptesis, CNR1 se ha estabilizado con un Ka/Ks cercano a cero, mientras que CNR2
muestra una prdida de restriccin y un elevado Ka/Ks. Desde
la divergencia con el chimpanc, la tasa de mutacin del CNR2
humano ha sido 4 veces mayor que la de CNR1(31).
Se pueden analizar escalas de tiempo mucho ms recientes
que la divergencia chimpanc-humano con los polimorfismos
humanos de un solo nucletido (SNP). Un SNP que permite
una ventaja selectiva arrastrar segmentos de cromosoma con
l (incluyendo otros SNP de loci cercanos) durante su incremento en frecuencia dentro de la poblacin. El proyecto internacional HapMap (www.hapmap.org) ha genotipado datos
de SNP de tres poblaciones de estudio: europeos occidentales
(CEU), africanos occidentales (YRI) y asiticos orientales (ASN).
Los datos de SNP de HapMap para CNR1 y CNR2 fueron
analizados por un mtodo llamado homocigosidad de haplotipo
extendido (EHH). Estos genes no mostraron evidencias de seleccin reciente(31). Sin embargo, se detectaron arrastres selectivos para los genes del SEC DAGL, NAPE-PLD y PTPN22, as
como en otros tres receptores relacionados con el SEC, TRPV1,
PPARG y PPARA. Estos arrastres selectivos para DAGL, NAPE-PLD y PPARA fueron particularmente significativos, dado
el hecho de que su ratio Ka/Ks interespecie era baja. Esta firma
evolutiva a menudo es marca de genes que portan alelos ligeramente deletreos y fenotipos relacionados con enfermedad. Los
dos genes del SEC normalmente implicados en fenotipos de
obesidad y diabetes, CNR1 y FAAH, no expresaron esta marca

347

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

evolutiva deletrea (32); por tanto, parece claro que, en lugar de

stos, deberamos investigar las estructuras de haplotipo de los
genes DAGL, NAPE-PLD y PPARA.
El anlisis mediante EHH detecta posibles interacciones genotipo-ambiente que surgen dentro de la fase agrcola de la
evolucin humana. Por ejemplo, LCT, el gen para la lactasa,
contiene SNP que permiten que la tolerancia a la lactosa persista en adultos. Estas mutaciones beneficiosas generaron un
arrastre selectivo en la poblacin CEU tras la domesticacin
del ganado. De forma sugestiva, DAGL sufri una seleccin
positiva significativa slo en el grupo ASN(31), una poblacin
que ha interactuado con el cannabis durante aproximadamente
12.000 aos. DAGL codifica la enzima precursora del 2-AG,
y el 2-AG es el endocannabinoide cuya eficacia es antagonizada por el 9-tetrahidrocannabinol, el principal compuesto
psicoactivo del cannabis. Estos resultados correlacionan con
los de Rockman et al. (33), quienes atribuyeron una seleccin
positiva en el gen PDYN (que codifica la molcula precursora
para los opioides endgenos) al uso desde muy antiguo de la
planta del opio.

PAPEL DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

EN LA REGULACIN DEL METABOLISMO
ENERGTICO
El cannabis tiene propiedades inductoras del apetito conocidas
desde hace siglos. En los ltimos aos se han acumulado suficientes evidencias cientficas que apuntan a la implicacin del
SEC en la regulacin del apetito, la ingesta y el peso corporal.
As, los EC parecen jugar un papel central en la modulacin
del balance energtico tanto a nivel central como perifrico (34).
Adems, se ha propuesto que el papel principal de los EC, mediado por CB1, es reorientar el balance energtico hacia el almacenamiento de energa, lo cual en humanos significa incrementar la produccin y acumulacin de lpidos. Las recientes
investigaciones en humanos y animales generaron grandes expectativas de desarrollar nuevas estrategias teraputicas para
tratar, por un lado, las patologas relacionadas con la prdida
de peso y apetito y, por otro, las relacionadas con el sobrepeso
y la obesidad (1). Hasta ahora, la mejor aplicacin teraputica
de los cannabinoides (junto con su accin antiemtica) es la
potenciacin del apetito y la reduccin de la prdida de peso
(THC en forma de dronabinol o cannabis herbal), lo cual ayuda a pacientes con caquexia por cncer y con sida (35).
El SEC cerebral controla la ingesta de comida a dos niveles
funcionales: desde el hipotlamo y a travs del sistema lmbico.
El SEC hipotalmico se estimula durante el ayuno, lo cual lleva

348

a potenciar el apetito. Adems, a travs de interacciones con las

vas mesolmbicas implicadas en mecanismos de recompensa,
los EC parecen incrementar la motivacin por la comida (36).
A diferentes niveles funcionales, el SEC interacciona con otros
sistemas de sealizacin orexignicos y anorexignicos tales
como el sistema opioide, la leptina, el neuropptido Y, la grelina y la adiponectina (6,37). El ncleo paraventricular hipotalmico (PVN) es una de las principales reas de integracin para
el control de la homeostasis, incluyendo el balance energtico,
a travs de la regulacin coordinada de las seales neuroendocrinas y autnomas. A este nivel, las acciones rpidas de los
glucocorticoides mediadas por un receptor de membrana podran generar una seal integrada que vinculase el estrs con
la regulacin de la homeostasis energtica. De acuerdo con el
modelo propuesto recientemente por Tasker(38), los glucocorticoides inhibiran el PVN y las neuronas del ncleo supraptico
mediante la estimulacin de una rpida sntesis y liberacin de
EC, que retrgradamente suprimiran la liberacin de glutamato (sinapsis excitadora) en terminales glutamatrgicos a travs
de la activacin de receptores CB1 presinpticos(38).
En adicin a estos efectos centrales, el SEC regula el balance
energtico a travs de acciones perifricas, en particular mediante mecanismos lipognicos perifricos y modulacin del
metabolismo de lpidos y carbohidratos. Esto ha sido demostrado en tratamientos crnicos con antagonistas del receptor
CB1, los cuales no slo redujeron la ganancia de peso corporal,
sino que tambin mejoraron significativamente el perfil lipdico (reduccin de triglicridos y colesterol) y la tolerancia a
la glucosa en roedores y humanos obesos (37,39). Estos experimentos sugieren que la activacin de receptores CB1 en estos
tejidos perifricos promueve la lipognesis, el almacenaje de
lpidos, la secrecin de insulina y glucagn y la modulacin
de adiponectina(6,7,40). Estos descubrimientos desvelan un papel
importante de los receptores CB1 perifricos en la modulacin
del metabolismo. Adems, las dosis efectivas para regular el
metabolismo en humanos estn por debajo de las necesarias
para garantizar un completo bloqueo de los receptores CB1
centrales, como sugiere la pobre penetrabilidad de rimonabant
a concentraciones equivalentes en ensayos in vitro (41).
En conjunto, estos resultados sugieren que los receptores
CB1 perifricos y centrales actan de forma coordinada en la
homeostasis energtica. Un potencial vnculo entre las seales
central y perifrica podra ser la leptina, cuya sealizacin es
dependiente de un SEC cerebral intacto (42), aunque tambin
podra existir un posible vnculo entre otros tejidos perifricos
y el hipotlamo (43).
Es interesante el hecho de que la presencia del SEC en clulas del islote pancretico humano correlaciona con la mejora

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

Sensacin de hambre
(hipotlamo
Motivacin por la comida
(ncleo Accumbens)
Aumento del valor
hednico de la comida
(sistema de recompensa)

Induccin de lipognesis
Inhibicin de la oxidacin
de cidos grasos

Potenciacin va
terminales sensoriales
de seales proorexignicas
e inhibicin de seales
proanorexignicas

Induccin de lipognesis
Aumento de la captacin
de glucosa inducida por
insulina
Induccin de adipognesis

Aumento en la secrecin
de hormonas pancreticas

Inhibicin de la captacin
de glucosa inducida
por insulina (resistencia
insulnica)

Figura 3. Mecanismos fisiolgicos mediante los cuales el sistema endocannabinoide promueve el ahorro energtico en el sistema nervioso central
y en los principales tejidos perifricos implicados en el balance energtico. La activacin del sistema endocannabinoide, principalmente a travs del
receptor CB1, pero en algunos casos tambin a travs de CB2, promueve conductas de bsqueda e ingesta de comida y favorece el redireccionamiento del metabolismo hacia el almacenaje de energa y la disminucin del gasto. Por tanto, no es de extraar que el bloqueo de este sistema produzca
disminucin de la ingesta de alimentos, incremento en el gasto y prdida de peso, adems de mejoras en los parmetros cardiometablicos.

en la homeostasis de la glucosa observada en pacientes obesos

tratados con rimonabant. Un reciente estudio (40) sugiere que la
produccin intraislote de 2-AG podra servir como modulador
local de la secrecin de insulina y glucagn en clulas que expresen receptores CB1 y CB2. La estimulacin de los receptores
CB1 podra aumentar la secrecin de insulina y glucagn y la
lipognesis en el hgado y el tejido adiposo, mientras que bloqueara la incorporacin de glucosa al msculo esqueltico y
derivara en un ciclo de ahorro: reduccin del gasto energtico
e incremento del almacenamiento de energa (Figura 3). La mayor liberacin de insulina facilitara la incorporacin de glucosa
a los adipocitos, mientras que la liberacin de glucagn sostendra niveles plasmticos altos de glucosa, favoreciendo este ciclo de ahorro. Bajo esta hiptesis, el receptor CB1 podra ser
considerado un nuevo gen ahorrador. Su perfil fisiolgico y
farmacolgico es, de forma enigmtica, similar al de los recep-

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

tores opioides , que contribuyen al ciclo de ahorro, como se

ha propuesto recientemente, y que son, adems, acompaantes
principales de la sealizacin por CB1 en el cerebro.
La obesidad parece ser una condicin asociada a una sobreactivacin patolgica del SEC; por lo tanto, la restauracin
de un tono endocannabinoide normal mediante el uso de frmacos que interfieran con el SEC, especialmente con antagonistas del receptor CB1, podra ayudar, al menos tericamente, a detener el desarrollo y el mantenimiento de la obesidad
y las comorbilidades asociadas a la misma. De hecho, el uso
de antagonistas del receptor CB1 tales como el rimonabant
(SR141716A) induce acciones anorxicas y mejora parmetros
metablicos en modelos animales de obesidad. Los eventos
moleculares implicados en la reduccin a largo trmino de la
masa de tejido adiposo por rimonabant han sido evaluados a
nivel transcripcional en tejido adiposo blanco y pardo en un

349

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

modelo murino de obesidad inducida por dieta. Los datos indicaron que el rimonabant revirti el fenotipo de los adipocitos
obesos tanto a nivel genmico como histolgico (44).
En base a evidencias experimentales (inhibicin de la ingesta, induccin de prdida de peso y mejora de parmetros metablicos), el antagonista de CB1 rimonabant ha sido evaluado
como tratamiento de la obesidad y las enfermedades metablicas (sndrome metablico) en cuatro ensayos clnicos publicados: RIO (Rimonabant In Obesity)-Europe (45), RIO-Lipids (46),
RIO-North America (47) y RIO-Diabetes (39) . La administracin de este antagonista ha sido asociada a reduccin de peso
(aunque se observ una reganancia tras la discontinuacin del
tratamiento), incremento de colesterol HDL, disminucin de
la concentracin de triglicridos, reducciones en la glucosa
plasmtica y niveles de insulina, disminucin en los niveles de
leptina plasmtica e incremento en los niveles de adiponectina
plasmtica. Adems de rimonabant, otros antagonistas del receptor CB1 han seguido sus pasos como agentes antiobesidad
(p. ej., taranabant, CP-945.598, SLV319), aunque la reciente
decisin de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) de
recomendar la suspensin de la autorizacin de distribucin
de rimonabant ha frenado de manera drstica el inters en este
tipo de compuestos.
Los estudios con ratones desprovistos del gen CB1 tambin
han validado la hiptesis de que el SEC tiene un papel importante en la regulacin del apetito y el metabolismo lipdico.
Estos ratones, cuando se mantuvieron en una dieta animal estndar, presentaron una ligera hipofagia, y su peso corporal y
adiposidad fueron menores que los de los ratones salvajes. Junto a esto, los ratones transgnicos mostraron un ligero retraso,
pero mantenido, en la preferencia por una dieta sabrosa con
alto contenido en grasas. Despus de esta dieta alta en grasas,
los animales carentes del receptor CB1 no mostraron hiperfagia, no se hicieron obesos y no desarrollaron resistencia a
la insulina, como normalmente ocurre en roedores sometidos
a este tipo de dieta (48). Los estudios con el ratn carente del
receptor CB1 tambin permitieron obtener evidencias de los
efectos adversos que podan causar los antagonistas del receptor CB1: estos ratones tenan un comportamiento compatible
con ansiognesis, depresin, anhedonia y mayor agresividad;
asimismo, sufrieron altas tasas de epilepsia, prdida de neuronas relacionadas con la edad y mortalidad prematura (49).
Las principales conclusiones de los datos experimentales en
humanos y modelos animales son que los EC parecen estar implicados en la coordinacin de la homeostasis energtica, tanto
a nivel central como perifrico, y que una desregulacin de esta funcin homeosttica est presente en la obesidad, con o sin
complicaciones adicionales como la diabetes y la dislipemia.

350

La adolescencia es un periodo crtico con relacin a la maduracin neuroqumica y neuroendocrina y, en los pases occidentales, tambin en trminos de un riesgo incrementado de
desarrollar obesidad. Se ha demostrado que el SR147778 (surinabant), un antagonista CB1 con mayor duracin de accin que
el rimonabant, administrado a ratas adolescentes y jvenes tiene efectos significativos sobre diferentes parmetros bioqumicos y hormonales relacionados con la ingesta y el metabolismo energtico. La administracin de surinabant en la adolescencia (das postnatales 37-44) y/o post-adolescencia (das
postnatales 45-59) redujo la ingesta de comida, la ganancia de
peso corporal, los niveles de glucosa plasmtica y los triglicridos, as como la secrecin de leptina e insulina, mientras que
increment la adiponectina y la corticosterona. Estos efectos
fueron sexualmente dimrficos y, en general, estaban ms pronunciados en las hembras. Estos datos sugieren la existencia de
un SEC funcional que regula la ingesta y el metabolismo ya en
el periodo adolescente de estos animales (50).

ASPECTOS CLNICOS CON RELACIN

AL BLOQUEO SISTMICO DE CB1 COMO
TRATAMIENTO PARA LA OBESIDAD
Ninguno de los tratamientos farmacuticos para la obesidad
desarrollados hasta ahora ha sido completamente efectivo,
pierden eficacia tras un periodo de 6-12 meses y necesitan
ajustes nutricionales para observar beneficios claros. Qu
efectos adversos podran esperarse del bloqueo sistmico del
receptor cannabinoide CB1? Los humanos tienen un alto tono
endocannabinoide y hay evidencias que sugieren que el SEC
est regulado al alza durante el desarrollo embrionario cerebral, la neurognesis en adultos, el aprendizaje adaptativo, la
nocicepcin y el dolor, la inflamacin y la apoptosis de clulas
tumorales(51).
Rimonabant, taranabant y surinabant bloquean el tono endocannabinoide a nivel del receptor CB1, pero tambin bloquean la actividad constitutiva de este receptor, ya que estos
frmacos actan como agonistas inversos, en lugar de hacerlo
como antagonistas neutrales como la naloxona. As, estos medicamentos podran contrarrestar otros que aumenten el tono
endocannabinoide o la expresin de CB1, tales como el paracetamol (acetaminofeno), los frmacos antiinflamatorios no
esteroideos, los antidepresivos tricclicos, el diazepam y los
suplementos con cido docosahexaenoico (aceite de pescado);
asimismo, podran contrarrestar tambin esfuerzos clnicos
para elevar el tono endocannabinoide, tales como el ejercicio
aerbico, los masajes y quiz incluso la acupuntura(51).

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

Actualmente se han completado o estn en desarrollo ms de

medio centenar de ensayos clnicos enfocados a probar antagonistas CB1 en la obesidad y enfermedades relacionadas (http://
www.clinicaltrials.gov). La Tabla 2 muestra un resumen de estos ensayos. Adems, se han publicado cuatro ensayos clnicos
de rimonabant en obesidad (RIO) en revistas revisadas por pares
(vase el apartado Papel del sistema endocannabinoide en la
regulacin del metabolismo energtico). Estas publicaciones a
veces fueron seguidas de casi una docena de comentarios crticos con relacin a una eficacia exagerada y unos efectos adversos subestimados(52). Los metaanlisis posteriores de los ensayos RIO subrayaron los efectos adversos y cuestionaron la validez
externa de dichos ensayos(53). Por ejemplo, todos los pacientes
con depresin fueron excluidos de los ensayos RIO, dado que
las alteraciones psiquitricas fueron la principal razn para que
los sujetos abandonaran el estudio. En la prctica clnica real,
aproximadamente el 50% de los pacientes que buscan un tratamiento para la obesidad tambin sufren depresin. De hecho, la
comorbilidad de obesidad y depresin hizo que recientemente
se propusiera reclasificar los sndromes depresivos como sndrome metablico de tipo II(54). Wright et al.(55) han sacado a la
luz otros aspectos negativos relacionados con el rimonabant o
los estudios RIO.
La Agencia Estadounidense para la Evaluacin de los Frmacos y Alimentos (FDA) evalu la seguridad de rimonabant
y rechaz dicho frmaco, en parte, porque encontr que el
26% de los sujetos que tomaron rimonabant en los estudios
clnicos sufrieron depresin, irritabilidad, agitacin, ansiedad,
insomnio, dolor de cabeza y otros eventos psiquitricos adversos. Dada la mirada de beneficios de un SEC completamente
funcional, no debera ser una sorpresa que rimonabant desenmascare desrdenes previos silentes como brotes de esclerosis
mltiple y doble el riesgo de suicidio. En este contexto es interesante recordar que la tendencia suicida fue mayoritariamente asociada con el ensayo clnico Stratus, no publicado, en el
que rimonabant se ensay como agente para conseguir dejar el
tabaco, una afeccin que presenta una clara situacin anmica
adversa. Sin embargo, en junio de 2006, Acomplia (el nombre
comercial de rimonabant) fue autorizado en la Unin Europea
como adyuvante de la dieta y el ejercicio en el tratamiento de
pacientes obesos (ndice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2)
y pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m 2) con factores de
riesgo asociados como dislipemia o diabetes de tipo 2. Poco
despus, los datos preclnicos y los datos clnicos post-comercializacin llevaron a la EMEA a modificar las indicaciones
de la terapia con rimonabant y a especificar que los pacientes
con historia de desrdenes psiquitricos (mayoritariamente
afectivos) no deberan recibir este tratamiento.

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

La compaa que desarroll rimonabant tambin lanzo dos

ensayos clnicos para comprobar la eficacia de este frmaco a
la hora de reducir la acumulacin de grasa intraabdominal y
contrarrestar la aterosclerosis (Stradivarius y Adagio-lipids,
respectivamente). Sus resultados aportaron nuevas esperanzas
para el uso clnico de rimonabant. Tambin se han desarrollado o estn en marcha otros ensayos clnicos para evaluar la eficacia del tratamiento prolongado con rimonabant para reducir
el grosor de la ntima de la cartida (ensayo Auditor) y la probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 (ensayo Rapsodi),
y un estudio longitudinal a largo trmino (ensayo Crescendo)
para estudiar las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas al
tratamiento con rimonabant. Estos estudios podran clarificar
si los agonistas inversos CB1 mejorarn la tasa de supervivencia en la obesidad complicada y estudiar con ms detalle los
efectos adversos asociados.
Recientemente la EMEA suspendi la autorizacin de distribucin de Acomplia en base al incremento de casos de
desrdenes psiquitricos graves, incluyendo el suicidio consumado, y en base tambin a una menor eficacia teraputica
de la esperada, concluyendo que actualmente se da una ratio riesgo:beneficio desfavorable. Esta decisin de la EMEA
provoc la detencin de algunos ensayos clnicos y levant
serias dudas sobre el desarrollo futuro de este tipo de frmacos y la continuidad de los ensayos clnicos actualmente
en marcha.
Aunque el perfil riesgo-beneficio de los agonistas inversos
CB1 administrados sistmicamente podra excluir su uso en
condiciones patolgicas crnicas como la obesidad y la dependencia a drogas o alcohol, el bloqueo sistmico de CB1 podra
servir en el tratamiento de desregulaciones agudas del SEC
tales como la cirrosis heptica, el shock hemorrgico o endotxico, el dao cardiaco por isquemia-reperfusin y la cardiotoxicidad inducida por doxorubicina (56).

ALTERNATIVAS A LOS AGONISTAS INVERSOS

CB1 SISTMICOS
El rimonabant es un agonista inverso completo con alta afinidad de unin por CB1. Su uso como herramienta teraputica
ha sido controvertido. Los efectos no deseados de rimonabant
podran deberse, entre otras causas, al bloqueo de la actividad
constitutiva de CB1. Quizs el uso de antagonistas neutrales,
desprovistos de este efecto, mantendra la mejora metablica
evitando los efectos secundarios indeseados. Ejemplos de este
tipo de frmacos pueden ser el recientemente descrito LH-21(41)
o NESS 0327(22), un anlogo del rimonabant.

351

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

Tabla 2. ENSAYOS CLNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov)
IDENTIFICADOR EN
clinicaltrials.gov

TTULO

Frmaco

Estatus

NCT00547118

Efectos de rimonabant en el peso y factores de riesgo metablicos

Rimonabant

Terminado

NCT00678483

Efecto a largo trmino del tratamiento con rimonabant 10 mg vs. 20 mg en pacientes obesos o con sobrepeso

Rimonabant

Terminado

NCT00584389

Efecto de rimonabant en el gasto energtico, metabolismo de las grasas y composicin corporal

Rimonabant

Reclutando

NCT00754689

Estudio de las combinaciones rimonabant/metformina para investigar el control de la diabetes (azcar en sangre) en

Fase
II
III
IV

Enfermedad
Esquizofrenia; desrdenes esquizoafectivos, obesidad; hipertensin; fumar
Obesidad; prdida de peso
Obesidad

pacientes con diabetes de tipo 2

Rimonabant

Terminado

III

Diabetes mellitus de tipo 2

NCT00546325

Estudio REASSURE: efecto de rimonabant en HbA1c de pacientes obesos o con sobrepeso con diabetes de tipo 2 no
controlados adecuadamente con agentes antidiabticos

Rimonabant

Completado

NCT00603109

Efecto de rimonabant en la ganancia de peso y composicin corporal de adultos con el sndrome de Prader-Willi

Rimonabant

Reclutando

NCT00434096

Estudio japons de rimonabant en pacientes obesos con dislipemia (VENUS)

Rimonabant

Terminado

NCT00412698

Ensayo europeo sobre el efecto de rimonabant en pacientes con obesidad abdominal y dislipemia

Rimonabant

Terminado

NCT00459004

Estudio japons dosis-respuesta de rimonabant en pacientes obesos

Rimonabant

Completado

NCT00299325

Reduccin de la grasa visceral por rimonabant evaluada por TAC visceral

Rimonabant

Completado

NCT00481975

Eficacia y seguridad de rimonabant en la prdida de peso y frecuencia de episodios de atracones en pacientes obesos

Rimonabant

Completado

NCT00449605

Evaluacin del control glicmico de glimepirida vs. rimonabant tras metformina en diabetes de tipo 2

Rimonabant

Terminado

NCT00263042

Evaluacin de la morbilidad y mortalidad cardiovascular a largo trmino asociada al uso de rimonabant (CRESCENDO)

Rimonabant

Terminado

NCT00690456

Efecto de la combinacin de rimonabant y metformina en el control glicmico de pacientes con diabetes de tipo 2

Rimonabant

Terminado

NCT00239967

Estudio internacional de rimonabant en la dislipemia con riesgo aterognico de pacientes con obesidad abdominal

Rimonabant

Completado

NCT00228176

III
III
III
III
II
III
III
III
III
III
III

Diabetes mellitus de tipo 2

Sndrome de Prader-Willi
Obesidad
Obesidad; dislipemias
Obesidad
Sndrome metablico
Obesidad; desrdenes de la comida
Diabetes mellitus de tipo 2
Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus de tipo 2
Dislipemia; obesidad

Desarrollo de aterosclerosis subyacente evaluada por el grosor de la ntima-media en pacientes tratados con rimonabant
(AUDITOR )

Rimonabant

352

Terminado

III

Placa arterial cartida; arteriosclerosis; obesidad; sndrome metablico

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

Tabla 2. ENSAYOS CLNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov) (cont.)
IDENTIFICADOR EN
clinicaltrials.gov

TTULO

Frmaco

Estatus

NCT00478972

Estudio japons con rimonabant en pacientes obesos y con diabetes de tipo 2 bajo dieta y ejercicio

Rimonabant

Terminado

NCT00478595

Estudio japons con rimonabant en pacientes obesos y con diabetes de tipo 2 bajo tratamiento con antidiabticos orales

Rimonabant

Terminado

NCT00257257

Estudio para evaluar la eficacia de rimonabant en pacientes diabticos sin tratamiento

Rimonabant

Completado

NCT00405808

Rimonabant en pacientes con obesidad abdominal y glucosa basal alterada

Rimonabant

Terminado

NCT00325546

Estudio de reduccin en peso y seguridad de rimonabant en pacientes asiticos con obesidad (RIO-ASIA)

Rimonabant

Completado

NCT00481923

Eficacia y seguridad de rimonabant con o sin dieta hipocalrica en pacientes obesos

Rimonabant

Completado

NCT00458081

Evaluacin del impacto de rimonabant en la regresin del dao asintomtico causado por factores de riesgo

Fase
III
III
III
III
III
III

Enfermedad
Obesidad; diabetes mellitus de tipo 2
Obesidad; diabetes mellitus de tipo 2
Diabetes mellitus de tipo 2
Obesidad
Obesidad
Obesidad

cardiovasculares
Rimonabant

Terminado

III

NCT00576667

Estudio de la eficacia y seguridad de rimonabant para el tratamiento de la NASH en pacientes sin diabetes

Rimonabant

Terminado

NCT00577148

Estudio de la eficacia y seguridad de rimonabant para el tratamiento de la NASH en pacientes con diabetes de tipo 2

Rimonabant

Terminado

NCT00325650

Estudio de rimonabant para el retraso en el desarrollo de diabetes de tipo 2 en sujetos prediabticos (RAPSODI )

Rimonabant

Terminado

NCT00124332

STRADIVARIUS: estrategia para reducir el desarrollo de aterosclerosis mediante la administracin de rimonabant

III
III
III

Obesidad; microalbuminuria; diabetes mellitus de tipo 2; dislipemia

Hgado graso
Hgado graso
Estado prediabtico

(estudio por ultrasonidos intravasculares)

Rimonabant

Completado

III

NCT00386061

Rimonabant en obesidad tras 2 aos de tratamiento (RIO-Europe)

Rimonabant

Completado

NCT00408148

Recambio de lipoprotena de alta densidad

Rimonabant

Terminado

NCT00288236

Estudio para evaluar la eficacia de rimonabant en pacientes diabticos tratados con insulina (ARPEGGIO)

Rimonabant

Completado

NCT00734123

Deteccin temprana de aterosclerosis: ensayo aleatorizado en la prevencin primaria de enfermedades

III
III
III

Aterosclerosis coronaria
Obesidad
Obesidad
Diabetes mellitus de tipo 2

cardiovasculares
Rimonabant

Reclutando

NCT00636766

Diagnstico y terapia de la placa aterosclertica

IV

Rimonabant

Completado

III

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

Aterosclerosis; enfermedades cardiovasculares

Aterosclerosis de la cartida; infarto; diabetes de tipo 2; sndrome metablico

353

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

Tabla 2. ENSAYOS CLNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov) (cont.)
IDENTIFICADOR EN
clinicaltrials.gov

TTULO

Frmaco

Estatus

NCT00029835

Pacientes obesos con dislipemias no tratadas

Rimonabant

Completado

NCT00029848

Pacientes obesos con diabetes de tipo 2

Rimonabant

Completado

NCT00029861

Pacientes obesos con o sin comorbilidades (RIO-North America)

Rimonabant

Completado

NCT00420589

Estudio del mantenimiento del peso en pacientes obesos

Taranabant

Terminado

NCT00131404

Estudio a 2 aos de la eficacia y seguridad en pacientes obesos

Taranabant

Terminado

NCT00430742

Estudio investigacional para evaluar la prdida de peso en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2

Taranabant

Terminado

NCT00131391

Estudio MK0364 en pacientes obesos

Taranabant

Terminado

NCT00384605

Estudio investigacional para evaluar la prdida de peso en pacientes obesos y con sobrepeso

Taranabant

Terminado

NCT00131430

Estudio de eficacia y seguridad a 18 meses en pacientes obesos

Taranabant

Completado

NCT00345410

Estudio dosis-respuesta para evaluar AVE1625 en pacientes con obesidad abdominal y dislipemia aterognica

AVE1625 B

Completado

NCT00645463

Efecto de la administracin de diltiazem en la farmacocintica de CP-945,598

CP-945,598

Completado

NCT00644839

Estudio para examinar el efecto de omeprazol en la seguridad, tolerabilidad y cmo el cuerpo procesa un frmaco

Fase

Enfermedad
Obesidad; dislipemia

III
III
III
III
III
III
III
II
II
I

Obesidad; diabetes mellitus, no dependiente de insulina; obesidad en diabetes

Obesidad; prdida de peso
Obesidad
Obesidad
Obesidad; diabetes de tipo 2
Obesidad
Obesidad
Obesidad y enfermedades mdicas relacionadas con la obesidad
Obesidad; dislipemia
Obesidad

experimental
I

Obesidad

CP-945,598

Completado

NCT00134199

Estudio de 6 meses de duracin para evaluar la prdida de peso tras varias dosis de CP-945,598 en sujetos obesos

CP-945,598

Completado

NCT00396448

Efecto de la eficacia y seguridad de la administracin durante 2 aos de CP-945,598 para perder peso

CP-945,598

Terminado

NCT00391196

Estudio de 1 ao en los efectos del CP-945,598 para el tratamiento de la obesidad en pacientes con sobrepeso y diabetes de

II/III
III

Obesidad
Obesidad

tipo 2
CP-945,598

Terminado

NCT00375401

Estudio a largo trmino para examinar los efectos de CP-945,598 en la prdida de peso y su seguridad

CP-945,598

Terminado

354

III
III

Diabetes mellitus de tipo 2; obesidad

Obesidad

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

F.J. Bermdez et al.

Tabla 2. ENSAYOS CLNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov) (cont.)
IDENTIFICADOR EN
clinicaltrials.gov

TTULO

Frmaco

Estatus

NCT00483171

Estudio de 14 meses sobre los efectos de CP-945,598 en la prevencin de la reganancia de peso en pacientes obesos

CP-945,598

Terminado

NCT00645021

Estudio para examinar el efecto del deterioro heptico en la seguridad, tolerabilidad y cmo el cuerpo procesa un frmaco

Fase

III

Enfermedad

Obesidad

experimental
CP-945,598

Completado

Obesidad; insuficiencia heptica

NCT00645216

Estudio para examinar el efecto del zumo de pomelo en muestras de sangre y orina sobre el frmaco CP-945,598 y sus
subproductos, y su seguridad
I

Obesidad

CP-945,598

Completado

NCT00472836

Estudio para examinar el efecto del deterioro renal en la seguridad, tolerabilidad y cmo el cuerpo procesa un frmaco
experimental
I

Obesidad

CP-945,598

Completado

NCT00388609

Estudio de mltiples dosis para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocintica de BMS-646256 en sujetos obesos

BMS-646256

Terminado

NCT00541567

BMS-646256 en obesos y diabticos de tipo 2 con sobrepeso

BMS-646256

Retirado

II

II/III

Obesidad

Obesidad y diabetes de tipo 2

NASH: esteatohepatitis no alcohlica; TAC: tomografa axial computarizada

Otra alternativa es el uso de agonistas parciales de los receptores CB1. stos prevendran los efectos secundarios psiquitricos
mientras que simultneamente actuaran como antagonistas mediante el bloqueo de la unin a CB1 de los EC inductores de obesidad. Los agonistas parciales sirven como antagonistas parciales
cuando los niveles de EC son altos (justo el escenario que se da en
la obesidad[34]). Molculas con este tipo de perfil farmacolgico
se han usado en cardiologa (p. ej., pindolol), psiquiatra (p. ej.,
aripiprazol, buspirona) y adiccin (p. ej., vareniclina, buspirona),
con menores efectos adversos que los antagonistas o los agonistas
inversos, y sin comprometer la eficacia clnica(57). Los agonistas
parciales podran revertir la obesidad y el sndrome metablico,
incluyendo el ligando de 5-HT6 E-6837(58) y una frmula herbal
china con una hierba no revelada que acta sobre CB1(59). Adems, los agonistas parciales pueden actuar como frmacos pleiotrpicos, tambin conocidos como medicamentos selectivamente no selectivos. Estas armas mgicas interaccionan con varias
dianas moleculares y pueden aportar unos efectos teraputicos
mayores y efectos secundarios menores en comparacin con la
accin de una nica y selectiva bala mgica(60).

Vol. 7 Nm. 6 Noviembre-diciembre 2009

Una alternativa adicional es el desarrollo de antagonistas

restringidos a la periferia, incapaces de cruzar la barrera hematoenceflica, tales como el recientemente descrito LH-21(41)
o el URB447(61), lo cual evitara el bloqueo del receptor CB1 en
el SNC y los consiguientes efectos secundarios de naturaleza
psiquitrica. No obstante, existen zonas en el SNC que no estn provistas de barrera hematoenceflica, por las cuales estos
frmacos accederan a determinadas reas nerviosas.
Por otra parte, la modulacin farmacolgica de los niveles de EC, ms que el bloqueo de CB1, puede constituir una
aproximacin ms fisiolgica al tratamiento de la obesidad.
El defecto primario asociado con la obesidad parece ser un
nivel excesivo de EC, en lugar de una expresin excesiva de
CB1(34) . De hecho, los hombres y mujeres obesos expresan
niveles reducidos de CB1 en comparacin con los individuos
normales (62). El bloqueo de CB1 podra promover un bucle de
retroalimentacin que lleve a mayores niveles de EC y, en tal
caso, stos podran actuar sobre otros receptores como CB2,
TRPV1 y varios parlogos de PPAR. Los efectos de estos mecanismos compensatorios no pueden predecirse fcilmente.

355

El SEC, homeostasis energtica y obesidad []

Tabla 3. RESUMEN DE ESTRATEGIAS FARMACOLGICAS QUE PODRAN CONSTITUIR NUEVAS VAS

TERAPUTICAS PARA COMBATIR LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS
Estrategia

Ventajas tericas

Molculas
prototpicas

Referencias

Antagonistas CB1 neutros

Desprovistos de agonismo

LH21

J Med Chem; 47: 2939

inverso

NESS0327

J Pharmacol Exp Ther; 306: 363

AM4113

Neuropsychopharmacology; 33: 946

LH21

J Med Chem; 47: 2939

URB447a

Bioorg Med ChemLett; 19: 639

PSNCBAM-1

Br J Pharmacol; 152: 805

Antagonistas CB1 perifricos

Sin efectos centrales

Moduladores alostricos de CB1

Ajuste fino de la activacin

del receptor

ORG27569

Mol Pharmacol; 68: 1484

Agonistas parciales CB1

Sin efectos centrales

Metanandamidab

J Med Chem; 37: 1889

O-5596

Chem Med Chem; 4: 946

Efectos pleiotrpicos
Atenuadores del tono endocannabinoide

Efecto directo sobre el tono

endocannabinoide

a
b

URB447 posee tambin actividad agonista sobre CB2

La metanandamida tambin es agonista del receptor TRPV1

As, a priori podra pensarse que los compuestos que inhiban

la sntesis de EC o aumenten su degradacin, haciendo diana
en las enzimas responsables de estos procesos, podran ser tiles para contrarrestar la desregulacin del nivel de EC que se
ha descrito en esta enfermedad. Un ejemplo de estos compuestos es el recientemente descrito O-5596 (63), un compuesto que
inhibe la DAGL y que, por tanto, disminuye la sntesis de EC.
Curiosamente, se ha visto que este compuesto in vivo es capaz
de disminuir la ingesta de comida en ratones(63).
Finalmente, los receptores CB1 contienen sitios de unin
alostricos que modulan el sitio de unin del ligando (13). El
alosterismo ofrece ventajas sobre el bloqueo sistmico y la inhibicin de las enzimas que sintetizan los EC. La modulacin
alostrica slo se produce en presencia del agonista endgeno,
resultando por tanto en un ajuste fino y selectivo del receptor
cuando y donde se necesita. PSNCBAM-1, un nuevo antagonista alostrico, inhibe el apetito y produce prdida de peso
en ratas (64). La Tabla 3 muestra un resumen de estas posibles
nuevas estrategias farmacolgicas.

CONCLUSIONES
El SEC juega un papel crtico en la regulacin de la ingesta de
comida y el metabolismo energtico. Esto tambin se observa en animales primitivos con profundas races filogenticas,
tales como la hidra y la anmona. El papel del SEC se hace
bastante aparente cuando funcionalmente se desregula al alza

356

en la obesidad. El receptor CB1 estimula la secrecin hormonal y promueve la lipognesis en el hgado y el tejido adiposo,
sugiriendo que CNR1 es un gen de ahorro. Los ensayos clnicos con el agonista inverso de CB1 rimonabant y taranabant
han demostrado eficacia en la reduccin de ingesta, obesidad
y alteraciones metablicas. Sin embargo, el bloqueo sistmico
de CB1 tambin induce efectos adversos graves, lo que ha permitido obtener datos sobre los sndromes de deficiencia de EC.
Las direcciones futuras incluyen una mejor comprensin de
las disfunciones genticas del SEC que dan lugar a fenotipos
relacionados con enfermedad, un conocimiento ms preciso
del papel del SEC perifrico y el potencial tratamiento con
agonistas parciales, frmacos pleiotrpicos, antagonistas neutrales, antagonistas restringidos a la periferia, moduladores
alostricos y moduladores de las enzimas del SEC.

AGRADECIMIENTOS
Parte del trabajo de los autores ha sido financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo (Plan Nacional sobre Drogas),
PND2006/142, 3SI/05/08 (UCM-PR48/ 05-14120); MCYT SAF
2004-07762; Instituto de Salud Carlos III (FIS 07/0880); Consejeras de Innovacin y de Salud de la Junta de Andaluca (PI0232/2008), Fundacin Eugenio Rodrguez Pascual y Red de Trastornos Adictivos (RD06/0001/1013). El Dr. Francisco Javier Bermdez Silva es investigador del Sistema Nacional de Salud (contrato
Miguel Servet; Instituto de Salud Carlos III; CP07/00283).

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