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Figura 1
(A) Expresin de CD161 en subtipos de clulas T con.
Clulas T ,
clulas iNKT,
y clulas MAIT
expresan en un nivel superior de CD161 en comparacin con T helper convencionales y las clulas T citotxicos.
(B) anlisis FACS de expresin de CD161 en diferentes subconjuntos de clulas T humanas. ...
Mientras que las clulas T innatas se caracterizan como una subpoblacin de clulas T, estas tienen otras caractersticas
distintas, que no se sobreponen.
Ellos comparten la ausencia de restriccin pptido MHC I / II, pero difieren en sus respectivas modalidades de presentacin de
antgeno.
Las celulas iNKT y clulas MAIT responden a las molculas de MHC-como, CD1d y MR1, respectivamente, mientras que
CD1c puede presentar antgenos a las clulas T.
La naturaleza de los antgenos reconocidos por clulas T innatas tambin es diversa y ampliamente no sobrepuesta
,involucrando metabolitos, productos bacterianos, y lpidos.
Se ha demostrado que las clulas iNKT son principalmente para responder a glucolpidos,
clulas T son activados potentemente por :
pirofosfato (e) -4-hidroxi-3-metil-but-2-enil (HMBPP),
y las clulas MAIT pueden ser activadas por
metabolitos de riboflavina - 6-hidroxi-metil 8- D -ribitylumazine reducida o rRL-6-CH 2 OH),
as como metabolito cido flico, 6-formil pterin (6FP).
Por ltimo, los sitios de desarrollo, residencia, y la frecuencia dentro de la encuesta de las clulas T son distintos y estan
resumidas en la tabla Tabla1
Streptococcus pneumoniae ,
Salmonella typhimurium,
Mycobacterium tuberculosis ,
Listeria monocytogenes,
y Borrelia burgdorferi
Adems de las infecciones bacterianas, tambin se han encontrado clulas iNKT jugan un papel importante en infecciones
vricas, incluida :
la gripe,
citomegalovirus,
y coxsackie B3 enfermedades virales.
Por ltimo, tambin juegan un papel importante
en la inmunidad tumoral
y la enfermedad autoinmune .
En estudios en humanos, un enlace entre los defectos en las clulas iNKT puede conducir a susceptibilidad a ciertas
enfermedades infecciosas, como :
la tuberculosis ,
EBV ,
la alergia ,
la aterosclerosis ,
y la inmunodeficiencia.
Clulas T son otro grupo de clulas innatas T que se han encontrado para desempear un papel importante durante las
infecciones bacterianas.
A diferencia de las clulas T convencionales, las clulas T no suelen expresar un marcador de linaje CD4 o CD8 y que
no requieren la presentacin de antgenos convencional a travs de las molculas MHC.
Los diferentes subtipos de clulas T se han descrito a menudo identificada por la diferente disposicin de sus TCR en el
desarrollo temprano.
Las diferencias en el arreglo TCR influyen directamente en su tejido de residencia principal.
En humanos, la mayora de las clulas T presentes
o en la sangre perifrica expresar el TCR V9V2,
o mientras que TCR V1 y V3 se expresan principalmente en las superficies mucosas.
En ratones,
o V1 y V4 estn presentes en los tejidos linfoides;
o V5 se encuentra para estar presente en la piel;
o V6 en el tracto reproductivo; y
o V1, V4, y V6 presente en el pulmn .
Una serie de mecanismos se han descrito que une las clulas e infecciones bacterianas.
De manera similar a las clulas iNKT, las celulas T son capaces de detectar seales de peligro, tanto de forma independiente
dependiente y TCR.
Las clulas T pueden ser activadas por :
la Clase I como las molculas tales como T10 / T22 (en ratones)
y miembros de la familia CD1;
tambin pueden ser activados por
molculas MHCajenos -no relacionados tales como :
o las glicoprotenas virales
o y complejo F1-ATPasa en humanos.
Adems del reconocimiento TCR, las clulas T tambin son receptores de reconocimiento de patrones y expresan
receptores tpicamente asociados con las clulas iNKT.
Las clulas T pueden expandirse en la sangre perifrica del paciente durante las infecciones bacterianas con los estudios de
identificacin de hasta
12% en listeriosis,
14% en la tuberculosis ,
y 29% en la brucelosis
Clulas T humana responden a las infecciones bacterianas mediante el reconocimiento de
(E) -4 pirofosfato-hidroxi-3-metil-but-2enyl (HMBPP) derivado de diversas bacterias.
Las clulas T mostraron ser particularmente importante en respuesta a patgenos bacterianos intracelulares incluyendo
M. la tuberculosis y la Legionella micdadei.
En el caso de L. micdadei, se encontraron clulas T V9V2 a agotarse de la circulacin a la infeccin bacteriana, seguida de
un fuerte aumento, y luego de un lento declive durante un perodo de 6 meses .
Este cambio dinmico puede indicar que las celulas T V9V2 podra ser importante en la contribucin a los cambios
fisiopatolgicos de enfermedad parecida a la fiebre de Pontiac.
Un patrn similar se observa cintica con la infeccinde M. tuberculosa , despus de la respuesta de las
clulas T V9V2 al metabolito IPP .
Los primeros estudios encontraron que las clulas T V9V2 eran el grupo ms importante que llev a la erradicacin de la
bacterias.
Estudios preliminares identifican los antgenos implicados en el reconocimiento fueron intermedios en la biosntesis de
isoprenoides, es decir
(E) pyrophsphate -4-hidroxi-3-metil-but-2enyl (HMBPP) .
El nivel de HMBPP influye directamente en la magnitud de la activacin de clulas T y la proliferacin V9V2.
Recientemente, un gran avance en el descubrimiento de los mecanismos para la activacin de las
clulas T V9V2 fue hecha por el grupo de Bonneville y de Scotet.
Identificaron que un miembro de la familia molcula CD277 butyrophilin jug un papel crucial durante la activacin clulas T
.
Tambin se han encontrado para ser capaz de promover la auto-activacin a travs de la interaccin clula a clula.
Sin embargo, se demostr que el mecanismo de auto-activacin no es tan eficaz como la presentacin formal a travs de las
clulas presentadoras de antgenos .
Un aspecto importante de las clulas T es que pueden desencadenar la maduracin de clulas dendrticas.
Devilder et al. mostraron que las clulas T V9V2 pueden estimular la seal de maduracin de DCs(celulas dendrticas)
infectadas por micobacterias, a travs de una interaccin ligando Fas-Fas. y / o el contacto TCR-CD1.
Aparte de las clulas dendrticas, las clulas T tambin se han encontrado ser importante en el reclutamiento de
macrfagos.
Durante la infeccin con listeriosis, se encontraron clulas T son una pieza clave en el control de la produccin de los
principales macrfagos quimio-atrayentes clave .
Skeen et al.tambin mostraron que los macrfagos no pudieron someterse a la maduracin en ausencia de clulas T .
La participacin directa de las clulas T puede facilitar el despeje de patgenos a travs de su produccin de molculas
bacteriostticas y lticas, como granulisina y defensinas.
Durante la infeccin del tracto respiratorio por Staphylococcus aureus, las clulas T detectan la desregulacin de la va del
mevalonato dentro de las clulas infectadas.
Esto conduce a la activacin y expansin de las clulas T , en particular, las clulas T V9V2 .
Las clulas T activas producen citocinas tales como IL-17, lo que conduce a la proteccin de las vas respiratorias.
Las clulas T tambin juegan un papel durante infeccin por M. tuberculosis , produciendo una variedad de citoquinas,
incluyendo IFN-, TNF- e IL-17.
IFN- y TNF- juegan un papel esencial en la proteccin del husped frente a M. la tuberculosis que permitiendo la
formacin de granulomas y la contencin de la enfermedad.
Las clulas MAIT
Las clulas T invariantes asociados a las mucosas son los nuevos miembros de la familia innata de clulas T. Fueron descritos
por primera vez por Tilloy et al y representan la mayora de clulas T innatas en los seres humanos.
Expresan una cannica cadena Va7.2-Ja33 en los seres humanos y
la homologo Va19-Ja33 en ratones.
El desarrollo de las clulas MAIT es paralelo al desarrollo de las clulas iNKT y ambos expresan el factor de transcripcin
ZBTB16 .
En los adultos, muestran un fenotipo efector, mientras que las clulas MAIT poseen un fenotipo virgen en la sangre del cordn
umbilical.
Tanto en sangre del cordn umbilical y sangre de adultos, las clulas MAIT expresan:
CD161,
IL-18Ra,
CCR6,
y aproximadamente 50% de las clulas MAIT expresan las clulas T co-receptor CD8 .
Estudios recientes tambin muestran que las clulas MAIT expresan el casette de unin ABC B1 transportador drogo
resistente.
Clulas MAIT tienen un sistema de reconocimiento de antgenos nica que reconoce una molcula MHC-I relacionados
(MR1), que es capaz de presentar ligandos derivados de bacteriana .
Estudios realizados por Kjer-Nielsen et al. mostr que
pterin 6-formil (6-FP), un metabolito en la ruta del cido flico, podra estabilizar la molcula MR1 pero no para
activar las clulas.
La activacin completa de las clulas MAIT primarias se logr con ligando reducido
6-hidroximetil-8- D -ribityllumazine (RRL-6-CH2-OH), un metabolito de la riboflavina.
Productos relacionados 7-hidroxi-6-metil-8- D -ribityllumazine agonstica similar (6-Me-7-OH RL) y
6,7-dimetil-8- D -ribityllumazine (RL-6,7-diMe) tambin han demostrado actividad para las
clula MAIT, dando lugar a la rpida produccin de citoquinas .
En los ltimos aos, los estudios sobre clulas MAIT han asociado su nmero y funcin con diverso de contextos de
enfermedades, incluyendo infecciones bacterianas y trastorno autoinmune.
El primer indicio de que las clulas MAIT tienen actividades antibacterianas fue descrito en 2010,
donde los estudios de Gold et al. y Le Bourhis et al. mostraron que las clulas MAIT podran reconocer una serie de especies
de bacterias a travs de MR1 .
En los estudios de Gold et al., las clulas MAIT podran responder a M. la tuberculosis incluso en individuos no expuestos.
Ellos adems mostraron que las clulas MAIT respondieron a :
Salmonella enteria ,
Escheichia coli y
S. aureus infectado APC .
Le Bourhis et al.mostro que las clulas MAIT son capaces de responder a una amplia gama de bacterias incluyendo :
bacterias Gram-positiva S. aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Lactobacillus acidophilus, y
bacterias Gram-negativas E. coli,
Klebsiella pneumoniae ,
Pseudomonas aeruginosa,
Mycobacterium abscessus y.
Es importante destacar que algunas especies bacterianas se muestran no para activar las clulas MAIT, a saber, Enterococcus
faecalis y Streptococcus pyogenes, lo que sugiere una especificidad novela.
La importancia de su papel en la defensa bacteriana fue sugerido por un estudio realizado por
Georgel et al. lo que demuestra que durante la infeccin neumona Klebsiella , ratones deficientes MR1 sucumbieron a la
infeccin diseminada mientras que los ratones WT logra eliminar completamente las bacterias dentro de 2 das.
Del mismo modo se observ, en los ratones transgnicos Va19,un mejor control de la infeccin . de la E. coli y M. abscessus
Estas clulas son capaces de llevar de manera eficiente a los sitios de inflamacin, e inician una respuesta rpida por medio de
la produccin de citoquinas y las actividades citotxicas.
Otros estudios dilucidan los detalles moleculares de este control celular que sugiere nuevos enfoques de cmo podemos
aprovechar estas clulas a travs de la vacunacin y las manipulaciones farmacuticas y teraputicas.sr4 c