9. Explique el ciclo celular y en qu consisten los puntos de chequeo.

Ciclo celular.
Para conseguir la replicacin y divisin del ADN, la clula debe sufrir una serie de
acontecimientos regulados de forma estrecha que se llaman ciclo celular. El ciclo
celular incluye la fases G1 (pre sinttica), S (sntesis de ADN), G2 (pre mittica) y M
(mittica). Las clulas que no han entrado en el ciclo celular se sitan en la fase G0.
La progresin atreves del ciclo celular esta mediada por cinasas dependientes de
ciclina (CDK), que se activan mediante la unin a las ciclinas. Los complejos CDKciclinas fosforilan protenas cruciales que conducen la clula a travs del ciclo celular
como la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB). Los complejos CDK-ciclina
son especficos para cada una de las fases.

Ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 y ciclina E-CDK2, regulan la transicin de G1 a S

mediante fosforilacion de la protena RB.
Ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 son activas en la fase S.
Ciclina B-CDK1 es esencial para el transito G2 a M.

Mientras que las ciclina activan a las CDK, sus inhibidores (CDKI), de los que existen
muchos las silencian y ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. Los llamados
inhibidores INK4, formados por, p15, p16, p18, p19, actan sobre ciclina D-CDK4 y
ciclina D-CDK6. La otra familia de tres inhibidores, p21, p27 y p57, pueden inhibir todas
las CDK.
La iniciacin de la replicacin del ADN o transicin de G1/S requiere la actividad de los
complejos de ciclina E-CDK2 y la expresin de la ciclina E depende de factores de
transcripcin de la familia E2F, estos factores de transcripcin al principio de G1 estn
inactivos, por su unin con la protena RB hipofosforilada. Las seales mitogenas
conducen a la expresin de ciclina D y la activacin de complejos ciclina D-CDK4/6.
Estos complejos fosforilan RB, inactivando la protena y liberando E2F para inducir
genes diana como ciclina E que estimula la replicacin del ADN. Cuando las clulas
entran en fase S, estn destinadas a dividirse sin estimulacin adicional por factores de
crecimiento. Durante la fase M subsiguiente los grupos fosfato son eliminados de RB,
regenerando la forma hipofosforilada de RB.
Puntos de control
Los puntos de control son mecanismos de vigilancia que tratan principalmente de
detectar lesiones en el ADN y los cromosomas y garantizan que las clulas con ADN o
cromosomas lesionados no puedan completar la replicacin. La fase S es el punto de
no retorno del ciclo celular. Antes de que la clula realice la obligacin final de
replicarse, el punto de control G1/S comprueba si existen daos en el ADN; si est
presente un dao , se pone en movimiento la maquinaria de reparacin del ADN y los
mecanismos que detiene el ciclo celular. Este retraso en la progresin del ciclo le da
tiempo a la clula para la reparacin del ADN; si el dao no es reparable, se activan
las vas apoptosicas para matar la clula. El ADN puede repararse mientras las
cromatidas no se hayan separado. El punto de control G2/M monitoriza la finalizacin
de la replicacin del ADN y comprueba si la clula puede iniciar la mitosis de forma

segura y separar las comatidas hermanas, los defectos en este punto de control dan
lugar a anomalas cromosmicas.
Los puntos de control requieren de unos sensores de lesin del ADN, traductores de
seales y molculas efectoras. Los sensores son similares en ambos puntos de control
e incluyen dos protenas cinasas relacionadas: mutada de la ataxia-telangiectasia
(ATM) y relacionada con la ataxia telangiectasia y Rad 3 (ATR). Como su nombre
implica, el gen ATM se identifico originalmente como la mutacin en la lnea germinal
en individuos con ataxia-telangiectasia. Las personas con esta enfermedad, que se
caracteriza por una incapacidad para reparar ciertos tipos de lesin del ADN. Los tipos
de dao detectados por ATM y ATR son diferentes, pero las vas proximales que
activan son similares. Una vez activadas fosforilan diversas dianas, incluyendo p53 y
las protenas de reparacin del ADN. La fosforilacion de estas dos dianas conduce a una
pausa en el ciclo y a la estimulacin de las vas de reparacin del ADN,
respectivamente.
La detencin del ciclo celular en G1 se da por la transcripcin dependiente de p53 de
del inhibidor de CDK p21. Como se comento, p21 inhibe los complejos ciclina-CDK y la
fosforilacion de RB, impidiendo as que la clula entre en fase S. adems p53 puede
inducir ciertas protenas que ayudan a repara el ADN. Si el dao del ADN es reparado
con xito, p53 regula positivamente la transcripcin de MDM2, conduciendo a su propia
destruccin y, por tanto liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesin no se pude
reparar, la clula puede entrar en senescencia inducida por p53 o sufrir apoptosis
dirigida por p 53.
10. Qu es el sndrome de Werner?
.El Sndrome de Werner, tambin llamado progeria del adulto, es una rara entidad
autosmica recesiva, asociado a inestabilidad genmica, caracterizado por signos de
envejecimiento prematuro y tendencia a desarrollar tumores malignos. El gen de
Werner, cuyo locus se ubica en el brazo corto del cromosoma 8, que codifica una ADN
helicasa (WRN), una protena implicada en la replicacin y reparacin del ADN, y otras
funciones
que
necesitan
que
la
cadena
de
ADN
se
estire.
Por otro lado, evidencias cientficas proponen una posible interaccin entre la protena
supresora de tumor p53 y las protenas WRN y BLM, sugiriendo una actividad conjunta.
En este sentido, deficiencias en estas ltimas dos generan una atenuacin en la
muerte celular programada (apoptosis), mediada por p53 como respuesta al dao
irreversible
del
ADN.
La conducta de la clula frente al dao genmico comprende una etapa de
reconocimiento del sitio afectado, seguido de la puesta en marcha de una respuesta
apropiada: la reparacin o la muerte celular. WRN tiene un papel preponderante en la
primera estrategia. Las alteraciones de bases individuales pueden ser corregidas,
mediante un proceso de reparacin por escisin de bases. Sin embargo, WRN tiene una
especial participacin en la resolucin de ruptura de doble cadena, mediante procesos
de recombinacin homloga y no homloga de los extremos rotos del ADN. En este
sentido, la deficiencia de dichos mecanismos reparativos produce una inestabilidad
genmica
que
conduce
a
la
muerte
celular.
Adems, WRN cumple un papel importante en el mantenimiento y reparacin del ADN

telomrico. Los telmeros son estructuras especializadas, que protegen los extremos
de los cromosomas de clulas eucariotas, los que sufren un progresivo acortamiento
con cada divisin celular, hasta llegar a un tamao crtico en el que el ciclo celular se
detiene y la clula entra en senescencia replicativa. La telomerasa es una enzima
capaz de adicionar secuencias telomricas, manteniendo la longitud de estos en un
equilibrio de acortamiento y elongacin. Varias lneas de evidencia sugieren que WRN
reparara estructuras de telmero aberrantes, que detienen la progresin de la
replicacin, evitando la generacin de telmeros disfuncionales que conduciran al
envejecimiento celular. No hay descrito un tratamiento curativo o especfico para dicho
sndrome, la teraputica es paliativa en relacin a los sntomas que van surgiendo en el
transcurso de la enfermedad.
Sndrome de Werner es una muy extraa patologa gentica autosmica recesiva. Que
se caracteriza por un envejecimiento acelerado. Las caractersticas clnicas incluyen
prdida de cabello, cataratas bilaterales, diabetes mellitus tipo 2, osteoporosis,
diversos tipos de aterosclerosis e hipogonadismo. En la piel se presentan ulceraciones
en zonas de roce, especialmente en maleolos y prdida de la grasa subcutnea. Los
individuos con sndrome de Werner presentan un elevado riesgo de padecer cncer,
especialmente sarcomas. La edad promedio de fallecimiento de los afectados es entre
los 46 a 48 aos.