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Resumen. La enfermedad de Alzheimer fue descrita por primera vez en 1907 como una entidad con sntomas psiquitricos
a los que aada un deterioro cognitivo. Los progresivos avances en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas
han ido modificando los criterios para su diagnstico. Recientemente, el inters por el diagnstico en fases cada vez ms
precoces ha motivado la investigacin de biomarcadores especficos de fisiopatologa tipo Alzheimer, que han perfeccionado y adelantado en el tiempo el diagnstico. A tenor del conocimiento cientfico actual se han desarrollado nuevos criterios diagnsticos que mejoran los criterios previos. El objetivo de este artculo es describir las diferencias entre los nuevos criterios clasificatorios entre s y en relacin a las clasificaciones previas, valorndolos desde una perspectiva clnica
crtica.
Palabras clave. Biomarcadores. CIE. Demencia. Deterioro cognitivo. Diagnstico. DSM. Enfermedad de Alzheimer. NIA-AA.
E-mail:
jlopez@fundacioncien.es
Correspondencia:
Dr. Jorge Lpez lvarez. Unidad de
Investigacin Proyecto Alzheimer.
Valderrebollo, 5. E-28031 Madrid.
2015 Psicogeriatra
Evolucin histrica
A principios del siglo xx, el trmino demencia ser
va para designar todo tipo de enfermedades men
tales. En 1907, Alois Alzheimer describi una nue
va enfermedad, que en principio se consider una
forma atpica de demencia presenil, en una pacien
te con sntomas psicticos, trastornos del compor
tamiento, depresin y deterioro cognitivo. Neuro
patolgicamente, la paciente presentaba placas se
niles y ovillos neurofibrilares, que son las lesiones
que definen an hoy la enfermedad. Sin embargo,
estos hallazgos se consideraron muy raros durante
muchos aos, ya que la causa de la demencia que
era descrita como habitual era el endurecimiento
de las arterias. Durante mucho tiempo, las denomi
naciones de demencia senil y presenil en funcin
de la edad de aparicin del cuadro clnico se man
tuvieron como si fueran entidades nosolgicas di
ferenciadas, pero en los aos sesenta el grupo de
Blessed demostr que aquellos pacientes con de
mencia senil eran indistinguibles neuropatolgica y
clnicamente de aquellos casos ms jvenes descri
tos como enfermedad de Alzheimer (EA) [1].
Clnica
Si bien en las descripciones iniciales de esta enfer
medad se apreciaba la coexistencia de sntomas psi
quitricos y cognitivos, en los ltimos aos del siglo
xx se impuso en la literatura cientfica el paradig
J. Lpez-lvarez, et al
Figura 1. Sucesin de parmetros biolgicos y clnicos en la enfermedad de Alzheimer. DCL: deterioro cognitivo leve; SPCD: sntomas psicolgicos y conductuales de demencia.
Neuropatologa
En paralelo a esta caracterizacin clnica se desa
rrollaron criterios anatomopatolgicos [5-8] que se
han ido precisando con el tiempo, en la bsqueda
de un criterio de referencia del diagnstico definiti
vo de la enfermedad. Sin embargo, los diagnsticos
neuropatolgicos estn limitados porque se han
encontrado placas y ovillos en personas sin demen
cia, no hay una correlacin directa entre la grave
dad de las lesiones y la gravedad clnica presentada
por los pacientes, y es difcil valorar la influencia de
la patologa vascular y establecer el momento de
aparicin del deterioro clnico y las lesiones en el
tejido cerebral. Se estima que el 30% de las perso
nas cognitivamente normales tienen patologa tipo
Alzheimer y una parte de ellos llegan a cumplir cri
terios neuropatolgicos de EA sin haber mostrado
sntomas de sta. La presencia de neuropatologa
tipo Alzheimer en el cerebro de sujetos sin enfer
medad llev a la demostracin de la brecha existen
te entre la aparicin de las primeras lesiones en el
tejido cerebral y el inicio sintomtico, es decir, que
existe patologa tipo Alzheimer en ausencia de de
mencia durante una serie de aos, un periodo que
puede definirse como un estadio preclnico.
Biomarcadores
El diagnstico de la EA en estadio preclnico es po
sible mediante el empleo de biomarcadores. Los
biomarcadores se detectan en momentos diferentes
del proceso fisiopatolgico de la enfermedad y se
alan hitos sucesivos en su progresin. En un pri
mer momento pueden encontrarse slo biomarca
dores de acmulo de amiloide en el cerebro, y suce
sivamente aparecer biomarcadores de disfuncin
sinptica (dao funcional) y luego biomarcadores de
prdida neuronal (dao estructural). Los biomarca
dores de amiloidosis cerebral son fundamental
mente la disminucin en lquido cefalorraqudeo de
A42 y el aumento en la retencin de trazadores de
amiloide empleando tomografa por emisin de po
sitrones (PET). Biomarcadores de disfuncin sinp
tica son la disminucin en la captacin de fluoro
deoxiglucosa en PET en la regin temporoparietal y
las disfunciones en esa rea en la resonancia mag
ntica (RM) funcional. La atrofia cerebral en el l
bulo temporal medial y corteza paralmbica y tem
poroparietal valorada mediante RM estructural es
un biomarcador de prdida neuronal. Otro biomar
cador, el incremento de protena tau en lquido ce
falorraqudeo, indica dao neural, pero no es espe
cfico de EA [9].
En la figura 1 se muestra el orden ms habitual de
aparicin de los fenmenos neurobiolgicos y clni
cos en la EA.
A continuacin se revisan las aportaciones de
los distintos sistemas de clasificacin al diagnstico
de la demencia y la EA.
Clasificacin Internacional
de Enfermedades (CIE)
Los primeros criterios clnicos de demencia plan
teaban la necesidad de la presencia de un dficit de
memoria, al que se le aadiran dficits en otras
reas cognitivas (lenguaje, orientacin, clculo, ra
zonamiento, reconocimiento o coordinacin), pro
vocando una alteracin en la autonoma del sujeto,
y la presencia de SPCD slo se researa de manera
circunstancial.
Segn la dcima edicin de la CIE, la ltima pu
blicada [10], la demencia es un sndrome debido a
una enfermedad cerebral, de naturaleza crnica o
progresiva, con dficits de mltiples funciones su
periores (memoria, pensamiento, orientacin, com
prensin, clculo, capacidad de aprendizaje, len
guaje y juicio, entre otras) y conciencia clara. En
esta clasificacin, el dficit se acompaa de deterio
Tabla II. Criterios diagnsticos propuestos en el DSM-5 para trastorno neurocognitivo mayor.
Criterios DSM
El Manual diagnstico y estadstico de las enfermedades mentales (DSM) de la Asociacin Americana
de Psiquiatra (APA) en la cuarta edicin revisada
(DSM-IV-TR) [11] presenta criterios diagnsticos
en la misma lnea que los de la CIE-10 en cuanto al
foco en el paradigma cognitivo. As, el primordial
dficit mnsico debe acompaarse de alteraciones
afsicas, aprxicas, agnsicas o en las funciones
ejecutivas y provocar un deterioro en el funciona
miento habitual para considerarse como demencia.
Tambin en esta clasificacin los sntomas psiqui
tricos obtienen escasa relevancia.
El DSM-5 ha modificado sustancialmente sus
criterios con respecto a la versin anterior. Al ser
una clasificacin de enfermedades tampoco incluye
los estadios preclnicos, pero s contempla un esta
dio patolgico predemencia al estilo del deterioro
cognitivo leve de Petersen [12]. Se introduce el con
cepto de trastorno neurocognitivo, que ocupa el
lugar de los trastornos mentales orgnicos de edi
ciones anteriores. As, los trastornos neurocogniti
vos se dividirn en tres categoras: delirium, tras
torno neurocognitivo menor y trastorno neurocog
nitivo mayor. Los dominios sintomticos estudiados
para el diagnstico sern: atencin, funcin ejecuti
va, aprendizaje, memoria, lenguaje, funciones vi
suoperceptivas y visuoconstructivas y cognicin
social. El trastorno neurocognitivo mayor y el me
nor se diferencian en funcin de la intensidad de los
sntomas y su repercusin en la funcionalidad del
paciente.
A. Evidencia de un declive cognitivo sustancial desde un nivel previo de mayor desempeo en uno o ms
de los dominios cognitivos referidos:
1. Preocupacin del individuo, de un tercero informado o del facultativo con respecto a un declive
sustancial en las funciones cognitivas
2. Declive en el desempeo neuropsicolgico, implicando un desempeo en los tests del rango de dos o
ms desviaciones estndares por debajo de lo esperado en la evaluacin neuropsicolgica reglada
o ante una evaluacin clnica equivalente
B. Los dficits cognitivos son suficientes para interferir con la independencia (p. ej., requieren asistencia
para las actividades instrumentales de la vida diaria, tareas complejas como manejo de medicacin o
dinero)
C. Los dficits cognitivos no ocurren exclusivamente en el contexto de un delirium
D. Los dficits cognitivos no son atribuibles de forma primaria a la presencia de otros trastornos mentales (p. ej., trastorno depresivo mayor, esquizofrenia)
Criterios NINCDS-ADRDA
En 1984, el National Institute of Neurological and
Communicative Disorders y la Alzheimers Disease
and Related Disorders Association consensuaron
los primeros criterios NINCDS-ADRDA de EA [4].
Para los autores, este trastorno era una entidad cli
nicopatolgica inseparable, por lo que los individuos
J. Lpez-lvarez, et al
Tabla III. Diferencias entre trastorno neurocognitivo menor y mayor propuestas en el DSM-5.
Autonoma
Declive modesto en
las funciones cognitivas
Declinar sustancial en
las funciones cognitivas
La alteracin es suficiente
para afectar las actividades
instrumentales habituales
Nuevos criterios
Criterios de Dubois et al
El grupo de Dubois ha establecido recientemente
criterios para el diagnstico de la EA, no siendo de
aplicacin para otro tipo de demencia. Para los au
tores, lo nuclear desde el punto de vista clnico es la
afectacin gradual y progresiva de la memoria epi
sdica, bien aislada o bien asociada con otras altera
ciones cognitivas, pero siempre objetivada mediante
los resultados de tests neuropsicolgicos. A este ha
llazgo clnico ha de sumarse la presencia de biomar
cadores como la atrofia en el lbulo temporal medial
evidenciada por RM, la alteracin de los biomar
cadores en lquido cefalorraqudeo, alteraciones en
pruebas de neuroimagen funcional con PET o una
mutacin autosmica dominante en un familiar de
primer grado. En la tabla V se recogen en detalle los
criterios de Dubois et al para EA probable. Los cri
terios de exclusin para este grupo incluyen la rapi
dez de instauracin del cuadro, la presencia de en
fermedades psiquitricas o de condiciones mdicas
o farmacolgicas que puedan justificar la clnica, as
como la existencia de datos que sugieran otro origen
neurodegenerativo. En la tabla VI se recogen los cri
terios de exclusin de EA para el grupo de Dubois.
Tabla V. Criterios diagnsticos de enfermedad de Alzheimer probable de Dubois et al [13]: rene los criterios de A ms al menos uno de B, C, D o E.
Criterio
principal
Por datos de
exploracin
Otras enfermedades
mdicas que presenten
intensidad suficiente
como para justificar
la prdida de memoria
Depresin mayor
Enfermedad cerebrovascular
Enfermedades toxicometablicas
Anomalas en la neuroimagen (T2W o FLAIR) del lbulo temporal
consistentes con enfermedad vascular o infecciosa
J. Lpez-lvarez, et al
Figura 2. Deterioro cognitivo leve (DCL) y evolucin a demencia antes y despus de los criterios de Dubois
et al. DMAE: dficit de memoria asociado a la edad; EA: enfermedad de Alzheimer.
Tabla VII. Caractersticas de las entidades clnicas de la enfermedad de Alzheimer (EA) segn Dubois et al [13].
Deterioro
cognitivo leve
Diagnstico
de EA
Fallos en tests
especficos de
memoria
Evidencia de
biomarcadores
in vivo
Requerimientos
adicionales
No
No
No
Ausencia de sntomas
o biomarcadores
especficos de EA
Estado asintomtico
a riesgo de EA
No
No
Ausencia de
sntomas de EA
EA presintomtica
No
No
No requeridos
EA prodrmica
Ausencia de demencia
EA tpica
No
EA atpica
No requeridos
Clnica atpica
Presencia de demencia
Demencia tipo
Alzheimer mixta
Criterios NIA-AA
En 2011, el grupo dirigido por McKhan plante una
puesta al da de los criterios NINCDS-ARDRA de
1984 de su misma autora. La propuesta surge del
trabajo conjunto de grupos pertenecientes al Natio
nal Institute of Aging estadounidense (NIA) y la
Alzheimers Association (AA) [14]. Los criterios se
ocupan del diagnstico de la demencia en general y
de la EA. En la tabla VIII se recogen los criterios
NIA-AA para el diagnstico de demencia de cual
quier causa, y en la tabla IX, las diferencias entre los
criterios NINCDS-ARDRA de 1984 y los nuevos cri
terios NIA-AA.
Para este grupo de trabajo, la EA probable pre
senta los criterios nucleares de la tabla X.
Demencia debida a enfermedad de Alzheimer
Partiendo del cumplimiento o no de los criterios
nucleares preestablecidos se podra hablar de dis
tintos tipos de demencia debida a EA. As, se habla
ra de una demencia debida a EA posible cuando se
cumplen parte de los criterios nucleares pero el ini
cio sintomtico ha sido sbito o el declive cognitivo
Tabla VIII. Criterios NIA-AA para el diagnstico de demencia por cualquier causa.
Se diagnostica demencia cuando hay
sntomas cognitivos o conductuales que:
1. Interfieren con la capacidad de funcionar normalmente en el trabajo o en las actividades habituales
2. Suponen un deterioro con respecto a los niveles de rendimiento y
funcionamiento previos
NIA-AA
De los 40 a
los 90 aos
A cualquier edad
Presencia de
sndrome amnsico
Sntomas cognitivos
o conductuales
Deterioro
cognitivo leve
No recogido
Se diagnostica en funcin
de la repercusin funcional
Biomarcadores
No
Evidencia opcional
de biomarcadores de
fisiopatologa Alzheimer
Edad de
aparicin
Clnica
J. Lpez-lvarez, et al
Posible
Probable
Probable con un nivel de certeza incrementado
3. El dficit inicial y ms prominente puede seguir un patrn de presentacin amnsico (acompaado de afectacin en al menos otro
dominio cognitivo) o no amnsico (trastorno del lenguaje, trastorno visuoperceptivo o disfuncin ejecutiva)
10
Discusin
Tras la exposicin de los distintos sistemas clasifi
catorios que se han empleado con anterioridad y
los que se han desarrollado ltimamente, la impre
sin general es que, pese al indudable avance en la
conceptualizacin de la EA, todava queda un ca
mino por recorrer para alcanzar una clasificacin
de consenso.
Clasificaciones
Las clasificaciones de enfermedades como la CIE-10
o el DSM-5 resultan demasiado simples para la com
Tabla XII. Comparacin entre los criterios de Dubois et al y los criterios NIA-AA.
Dubois et al
NIA-AA
No
No
No
No
No
No
No
11
J. Lpez-lvarez, et al
Biomarcadores
Los biomarcadores han irrumpido con fuerza en el
contexto del diagnstico de la EA. Son el reflejo del
estado de nuestro conocimiento de la enfermedad y
han supuesto un notable avance para su caracteri
zacin. Pese a ello, an adolecen de serios proble
mas para su uso clnico generalizado entre los que
se encuentran, en primer lugar, una insuficiente es
tandarizacin de los mtodos de medida y de los
puntos de corte que permitan diferenciar lo normal
de lo patolgico. Esta estandarizacin depende tam
bin del estadio de la enfermedad en que se halle el
paciente. El margen de error de algunos de los m
todos es an muy grande para su generalizacin.
Tampoco se conoce cul es la combinacin de bio
marcadores de amiloidosis cerebral y de disfuncin
sinptica ms eficiente [17] para precisar el diag
nstico. Se critica de los biomarcadores no slo una
probabilidad de certeza en el diagnstico inferior al
80%, sino las consecuencias negativas que puede
acarrear un diagnstico de la enfermedad sin una
mejora de las opciones teraputicas. Adems, son po
co sensibles en las etapas tempranas de la enferme
dad y slo deberan aplicarse a aquellos individuos
que muestran algn mnimo dficit cognitivo [18].
En ciertos grupos clnicos, el uso de biomarca
dores puede tener un valor aadido con respecto a
su empleo en la poblacin general debido a la ma
yor dificultad para diferenciar su situacin clnica
respecto al componente de neurodegeneracin. En
tre otros, los pacientes que pueden beneficiarse del
uso de biomarcadores son los que previamente pa
12
Funcionalidad
Pese al reconocimiento generalizado de que la con
secuencia de los dficits cognitivos y comportamen
tales es un deterioro de la funcionalidad del pacien
te, ello no se refleja adecuadamente en los criterios
de clasificacin. Los criterios de Dubois et al [13] ni
siquiera mencionan la alteracin funcional como
necesaria para el diagnstico. El DSM-5 y los crite
rios NIA-AA s mencionan, respectivamente, el de
clive en la capacidad de independencia y la interfe
rencia en la capacidad para desenvolverse en las ac
tividades habituales. Sin embargo, no se sugiere la
forma adecuada de medirlos, asunto que puede ser
complejo y sujeto a gran variabilidad, ya que el nivel
de auto y heteroexigencia funcional para las perso
nas de edad avanzada es muy distinto en los diferen
tes mbitos socioeconmicos y culturales. Es un rea
evidente que debera mejorar e incorporarse a las
nuevas ediciones de los sistemas diagnsticos.
Reserva cognitiva
Existe gran dificultad para diagnosticar de forma pre
coz la EA en pacientes con gran reserva cognitiva,
normofuncionales o incluso con un rendimiento
superior al de su cohorte de edad, tanto en los tests
neuropsicolgicos como a nivel funcional. No se
encontrarn alteraciones significativas en los tests
de cribado ms habituales. Ello supone un reto para
el diagnstico que tampoco se contempla en los sis
temas de clasificacin.
Conclusiones
A pesar de los avances en cuanto al diagnstico bio
lgico de la EA, los sistemas clasificatorios actuales
se apoyan claramente en un diagnstico clnico. Pen
samos que en estos momentos es la aproximacin
correcta porque permite el diagnstico en un am
plio contexto clnico y socioeconmico.
Sin embargo, aunque el diagnstico de demencia
ha de contemplar ineludiblemente la sintomatolo
ga cognitiva, el planteamiento nicamente basado
en este paradigma cognitivo supone un reduccio
nismo que debe superarse con la inclusin en todos
los sistemas diagnsticos de los SPCD, como ya se
ha hecho en los criterios NIA-AA.
Se ha demostrado que la cascada patolgica que
culminar en la aparicin de los cuadros demencia
les sintomticos es un proceso presente mucho
tiempo antes de la eclosin sintomtica, lo que lleva
a la bsqueda de biomarcadores que permitan un
diagnstico cada vez ms precoz de la EA. El futuro
abrir la oportunidad de poder realizar diagnsticos
muy precoces de la EA en estas fases oligosintom
ticas o incluso asintomticas, cuando los biomarca
dores alcancen suficiente capacidad predictiva.
Las mejoras en el diagnstico cada vez ms pre
coz de la enfermedad han de ir de la mano de la
aparicin de tratamientos capaces de modificar el
curso de sta, de forma que todo ello cobre un sen
tido clnico aplicado y prctico.
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New diagnostic criteria for dementia and Alzheimers disease: a psychogeriatric perspective
Summary. Alzheimers disease was first reported in 1907 as an entity with psychiatric symptoms together with cognitive
deterioration. The progressive advances made in the study of neurodegenerative diseases have modified the criteria for
its diagnosis over the years. The interest in being able to make a diagnosis at increasingly earlier phases of the disease has
triggered research on specific Alzheimer-type pathophysiological biomarkers, which have perfected the diagnosis and
shortened the time needed to reach it. Current scientific knowledge has made it possible to develop new diagnostic criteria
that improve on the previous ones. The aim of this article is to describe the differences between the new classificatory
criteria with each other and in relation to the previous classifications by means of an appraisal conducted from a critical
clinical perspective.
Key words. Alzheimers disease. Biomarkers. Cognitive deterioration. Dementia. Diagnosis. DSM. ICD. NIA-AA.
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