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Mecanismos de Toxicidad
Un Xenobitico es una sustancia exgena, extraa a un organismo viviente.
Ellos pueden ejercer su toxicidad, ya sea alterando la funcin o la estructura de un
rgano determinado.
Los mecanismos de toxicidad abarcan desde el momento en que el agente
txico entra en contacto con el organismo viviente (en este caso el ser humano),
hasta que se manifieste la toxicidad como tal.
El efecto txico no es producir muerte, y puede producir la muerte, pero el
efecto txico en s, es alterar la funcin de una estructura determinada.
Con la dilucidacin de estos mecanismos de accin, se ha entendido y se ha
comprendido muchas patologas, por ejemplo, Por qu el cncer se da? En
muchos casos, por agentes txicos cancergenos. Otro ejemplo es la enfermedad
de Parkinson.
Para que se produzca la toxicidad, existen varias rutas que usan los
diferentes agentes txicos. No se producen por el mismo mecanismo, hay varias
vas, unas ms complejas que otras. La ruta ms compleja es la que involucra
mecanismos de reparacin, ya que pone en juego el propio organismo para tratar
de defenderse de la injuria. Cuando los mecanismos de reparacin sus
insuficientes o ineficientes ocurre la toxicidad.
Algunas patologas como:
Necrosis Tisular
Cncer
Fibrosis
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Ruta A
Es la ms sencilla de todas, implica un solo paso que es: 1)Llegada del agente
txico al organismo.
Con slo estar el agente txico en un lugar determinado va a producir
toxicidad sin tener que interactuar con el rgano blanco, ni producir toxicidad
siguiendo otro paso, sino solamente con su mera presencia. Tal es el ejemplo de
algunos agentes txicos que precipitan a nivel de los tbulos renales, y aunque no
estn haciendo nada ah, bloquean la formacin de orina produciendo toxicidad.
Ruta B
Es ms compleja, implica 3 pasos:
1) Llegada del agente txico al organismo.
2) Interaccin con la Molcula blanco.
Todo agente txico tiene una molcula/rgano blanco que atacar dentro del
organismo, y ese blanco tiene ciertas caractersticas para ser identificada como
molcula blanco, porque ese agente txico puede estar en otros tejidos, en otros
rganos y no producir ningn efecto txico.
3) Disfuncin Celular.
La disfuncin es la injuria que hace el txico. Ejemplo: el pez llamado Fugu,
que tiene una tetrodotoxina. Cuando ocurre la ingesta del pez, despus de ingerir
el veneno, llega a los canales de sodio de la motoneurona, ese es el primer paso,
luego interacta con los canales de sodio, que en este caso estn en la
motoneurona (segundo paso) la cual es el rgano blanco, ocurre un bloqueo
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Ruta C
Son 4 pasos, adems de los ltimos 3 pasos tenemos: 4) Reparacin
Insuficiente o Ineficiente.
El agente txico llega al organismo, interacta con la molcula blanco, hay la
disfuncin o alteracin, pero el organismo trata de poner en juego mecanismos de
reparacin para ver si pueden superar esta injuria. Cuando estos mecanismos son
insuficientes o no dan resultados, ocurre la toxicidad como tal pero que es una
toxicidad que involucra mecanismos de reparacin ineficientes y por lo tanto es
una ruta ms compleja. Tal es el ejemplo del Cncer, de la fibrosis, que siguen la
ruta C.
Existen procesos que van a ayudar que ese toxico final llegue a la molcula
blanco, pero tambin existen procesos que van a disminuir o impedir que ese
toxico final llegue a la molcula blanco.
Absorcin
Reabsorcin
Toxificacin
: Eliminacin presistmica
Excrecin
Destoxificacin.
El txico para que pueda llegar a la molcula blanco, que puede ser una
protena, lpido, cido nucleico, compuestos macromoleculares, tienen que ser
absorbido y distribuido hacia el rgano blanco, puede sufrir una reabsorcin y una
toxificacin, todos estos mecanismos permiten que el agente toxico llegue a la
molcula blanco. Por otra parte se encuentra la eliminacin presistmica,
distribucin lejos del rgano blanco, la excrecin y detoxificacn.
de
la
microcirculacin
supraepitelial,
mayor
mucosa gstrica e hgado, pueden aumentar los efectos txicos a nivel de estos
rganos, como lo son en vas digestivas, hgado, pulmn.
La eliminacin presistmica sirve para evitar que el txico llegue al rgano
blanco.
Efectos txicos en rgano blanco
otros efectos
hgado
los
capilares
peritubulares
tambin
tienen
grandes
fenestraciones y las clulas cerebrales estn muy unidas entre s para evitar la
entrada de txicos al cerebro.
2) Segundo, Transporte de membrana especializado. En este se
encuentran aquellos txicos que no pueden por simple difusin entrar al
rgano blanco entonces usan transporte de membrana especializado.
Por ejemplo, estn los canales de calcio dependientes de voltaje que permiten que
los iones de bario puedan entrar, el paraquat que es un herbicida sumamente
toxico que produce una insuficiencia respiratoria, un cuadro respiratorio bastante
severo; l necesita de un transporte de membrana especializado para poder entrar
a los neumocitos y producir un efecto toxico.
La alfa-amanitina que es una toxina ms NO ES UN TOXICO porque es producida
naturalmente por un hongo, ella produce toxicidad a nivel heptico, ste tambin
necesita un transporte de membrana especializado.
El MPTP que habamos dicho que produce o est involucrado en la enfermedad de
Parkinson, tambin necesita utilizar un transporte de membrana especializado
para poder entrar a la neurona. Entonces ese es otro mecanismo que ayuda a la
llegada del agente toxico a la molcula blanco.
3) Tercero, Unin intracelular reversible:
Algunos agentes txicos como la clorocromacina y la cloroquina se unen a
sustancias intracelulares que se encuentran dentro del rgano blanco y de esta
manera pueden acumularse por ms tiempo y producir el efecto toxico, tal es el
caso de estos 2 agentes la clorocromacina y la cloroquina que se unen la melanina
y en toda clula que tiene ese pigmento pueden acumularse all produciendo la
toxicidad.
El MPTP y el manganeso tambin se unen a sustancias intracelulares produciendo
la lesin en las neuronas de la sustancia negra y algunos compuestos aromticos
policclicos se induce la formacin del melanoma a travs de este mecanismo.
Ya vimos estos 3 mecanismos a travs de los cuales se puede ayudar la llegada del
agente toxico a la molcula blanco, ahora vamos a ver cules son los mecanismos
que se van a oponer a la distribucin del agente toxico a su sitio de accin.
Mecanismos que se oponen a la Distribucin:
1. Unin a protena del plasma:
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Cuando una sustancia est unida a protena es difcil que atraviese y salga al
espacio extracelular por simple difusin, va a necesitar un transporte de
membrana activo para poder salir.
Muchas sustancias se unen a las protenas del plasma por lo que no pueden
salir al espacio extracelular tal es el caso de DDT, entonces al estar unida a
protenas de alto plasmtica peso molecular se le hace difcil salir al espacio
extracelular y esa es una manera de oponerse a que el agente toxico llegue a
su molcula blanco.
Cul es la molcula blanco del DDT? Qu es el DDT? Es un insecticida y su
molcula blanco es el sistema nervioso central.
2. Barreras especiales:
Existen barreras especializadas como los capilares cerebrales que no tienen
fenestraciones como los hepticos, y sus clulas se encuentran muy unidas
entre s y este es otro tipo de mecanismo para oponerse a la distribucin del
agente txico.
3. Distribucin del toxico a su sitio de accin:
Este es un mecanismo de defensa que en vez de distribuir el agente toxico a la
molcula blanco, se distribuye a un sitio de depsito donde se acumula el agente
txico pero no produce un efecto txico como tal y eso es porque tienen mucha
afinidad por ese rgano. Tal es el caso de clorinada que ellos como son sustancias
lipoflicas se van hacia el tejido adiposo y el plomo se va hacia los huesos
sustituyendo el calcio, la hidroxiapatita.
4. Unin a protenas intracelulares
Pueden unirse a protenas intracelulares para producir toxicidad que no tiene que
ver con el efecto txico que va a producir ese agente txico y por lo tanto es como
una manera de secuestrar ese agente toxico o de esa protena intracelular y que
tambin llegue a su rgano blanco, tal es el caso de la metalotioneina que es
una protena rica en cistena y cuando existe una intoxicacin aguda por cadmio
muchos elementos del cadmio se unen a esa protena tratando de evitar la llegada
de una gran cantidad de cadmio al rgano blanco.
5. Salida de las clulas
Las clulas endoteliales de los capilares cerebrales tienen un transportador de
membrana que depende de ATP que saca esos txicos una vez que logran ingresar
hacia el rgano blanco, esos transportadores los llevan de regreso al espacio
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Excrecin vs Reabsorcin
Excrecin: mecanismo fsico a travs del cual hay remocin de xenobiticos de la
sangre y su regreso al medio ambiente.
-Excrecin=mecanismo fsico.
-Biotransformacion = mecanismo qumico.
Al igual que la droga, estos agentes txicos tambin sufren una biotransformacin
para convertirlos en sustancias ms hidrosolubles y puedan ser excretados del
organismo
rganos principales excretores del organismo
El glomrulo renal que filtra hidrostticamente pequeas molculas menos de
60kd.
Clulas del tbulo renal proximal y hepatocitos que excretan activamente
clulas de mayor tamao pero este es para sustancias qumicas no voltiles (sust.
Hidrosolubles).
Los transportadores renales tienen mayor afinidad por partculas pequeas
menor de 300daltons mientras que los transportadores hepticos tienen
afinidad por partculas un poco mayores de 400daltons
De qu depende la excrecin de estos agentes toxicos?
Propiedades fsico qumicas y del tiempo que van a estar.
Por ejemplo un paciente con un flujo urinario lento, si tiene una sustancia que no
est totalmente hidrosoluble puede ser reabsorbida porque se mantiene ms
tiempo a nivel tubular o una sustancia que no se mantiene hidrosoluble sino ms
bien liposoluble puede ser reabsorbida, entonces para que sean excretados tiene
que tener las propiedades fsico-quimicas de ser hidrosoluble.
Solamente las sustancias altamente hidroflicas son las que van a hacer
removidas eficientemente por rin e hgado porque el glomrulo renal filtra
solamente compuestos que estn disueltos en el plasma.
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Toxificacin vs Destoxificacin
Toxificacin es la biotransformacin a producto daino, a veces el producto inicial
no es txico y para toxificarlo debe ocurrir una biotransformacin y este producir
el efecto toxico.
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Los xenobiticos que son biotransformados oxidados por el citocromo p450 a otras
enzimas como epxidos y acetona a travs de la formacin de electrfilos.
Muchas sustancias son de por si txicas como las bases fuertes o los cidos
fuertes, pero otros necesitan un proceso de toxificacin y se us mucho la
formacin de radicales libres como en el caso del paraquat.
La ferritina puede ceder electrones para formar esos iones de hierro que son
radicales libres sumamente txicos
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Por fisin binaria tambin ocurre, tal es el caso del tetraclorometil que al ceder
un electro para formar el triclorometil que junto con el oxgeno van a formar el
triclorometil perxido que es un radical libre mucho ms reactivo.
La reaccin de fenton que es la reaccin mayor de toxificacin para los
hidrxilos y metales pesados donde se utilizan metales de transicin como el
hierro, cobre, cromo, nquel y el manganeso.
Formacion de Nuclefilos
alguna sustancia propia del organismo y presentarlo como una sustancia extraa y
ser un antgeno nuevo.
3) El Tercer Paso, es la disfuncin celular. de qu depender el tipo de
disfuncin o que toxicidad resultante va a ser? Depender del rol que tenga
el rgano que vaya a atacar ese agente.
En el organismo tenemos clulas de regulacin y tenemos clulas de
mantenimiento, esas clulas de regulacin son elementos que van a regular la
expresin gentica o la funcin que este presentando la clula en ese momento,
las de mantenimiento son las clulas que van a encargarse del mantenimiento
interno de la clula y del mantenimiento externo de la clula, entonces,
dependiendo de qu papel o que rol haga la molcula blanca en el organismo de
eso va a depender la toxicidad del agente.
Si la molcula blanco es una molcula de regulacin, tiene que ver con la
regulacin de la expresin gentica, entonces, si hay una divisin celular, va haber
una divisin celular inapropiada, y puede resultar en neoplasia, si hay una
apoptosis entonces habr una apoptosis inapropiada y si hay una sntesis de
protena entonces va a haber una mala sntesis de protena.
Si la clula de regulacin est encargada de la actividad momentnea de esa
molcula blanco que se est atacando, por ejemplo si es una clula que tiene que
ver con actividad neuromuscular, esa actividad esta alterada y el paciente puede
tener contracciones o parlisis, porque la molcula blanco que fue atacada tiene
que ver con esta funcin.
Ahora si la molcula blanco es atacada por una clula del mantenimiento interno
va a haber una muerte celular, debido a que las funciones de metabolismo, etc
estarn alteradas y llevara a una muerte celular.
Si la clula acatada adems de comprometer su propio medio interno, tambin
compromete clulas de mantenimiento externo, por ejemplo el hgado, se atacan
los hepatocitos por algn agente toxico como la alfa amanitina, no solo se van a
destruir los hepatocitos sino tambin otros rganos van a estar alterados porque
estos hepatocitos controlan otros rganos y sistemas, como la heparina, al estar
los hepatocitos alterados habr trastornos de coagulacin, y se debe inyectar
heparina al paciente.
4) El ltimo paso es la Reparacin, si hay una reparacin inapropiada se
produce la toxicidad, si hay una reparacin apropiada si logra vencer el
elemento toxico y se logra reparar lo que ese agente toxico destruy.
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Necrosis
Eliminacin celular pasiva
La membrana se desintegra por
lisis y eso produce el efecto de
inflamacin
Proceso desordenado
Ocurre inflamacin
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