SIMPSIO: Planejamento e conduo de estudos clnicos de alta evidncia cientfica

Captulo I

O que um estudo c
lnico
clnico
randomizado?
What is a randomized clinical trial?
Raphael F. de Souza1

RESUMO
O estudo clnico randomizado (ECR) uma das ferramentas mais poderosas para a obteno de
evidncias para o cuidado sade. Apesar de algumas possveis variaes, baseiam-se na comparao entre duas ou mais intervenes, as quais so controladas pelos pesquisadores e aplicadas de
forma aleatria em um grupo de participantes. O objetivo deste artigo foi descrever aspectos relativos
validades externa e interna dos ECRs, bem como apresentar bases de dados para sua obteno e
ferramentas para avaliao de qualidade.
Palavras-chave: Ensaio Clnico Controlado Aleatrio. Ensaio Controlado Aleatrio. Ensaio Clnico Controlado. Medicina Baseada em Evidncias.

O que um estudo clnico

randomizado?
O estudo clnico randomizado (ECR) consiste
basicamente em um tipo de estudo experimental, desenvolvido em seres humanos e que visa o conhecimento do efeito de intervenes em sade. Pode ser
considerado como uma das ferramentas mais poderosas para a obteno de evidncias para a prtica clnica. Associada a esse poder, encontra-se a simplicidade em seu desenho, quando comparado a outros tipos
de estudos1. Bons ECRs so capazes de minimizar a
influncia de fatores de confuso sobre relaes de
causa-efeito, quando comparados aos demais desenhos, da sua grande relevncia como fonte de evidncias2. No caso especfico do ECR, diferencia-se
dos demais tipos de estudos clnicos experimentais pelo
1. Docente da Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto da
Universidade de So Paulo.

fato de que os participantes recebem uma dentre as

intervenes propostas de forma aleatria1.
No contexto da classificao dos estudos cientficos em sade, pode-se dizer que os ECRs so, dentre
os estudos primrios, os de maior relevncia para a
clnica3. As revises sistemticas, apesar de serem
consideradas ainda mais relevantes, so estudos secundrios, ou seja, dependem de estudos primrios com
qualidade para derivarem inferncias. Da a grande
importncia dos ECRs como fonte de evidncias tambm para as revises sistemticas4.
A fim de determinar se um artigo cientfico refere-se ao relato de um ECR, quatro caractersticas
fundamentais devem estar presentes em um artigo
cientfico. A primeira delas a comparao entre intervenes aplicadas sade de seres humanos, ou
seja, estudos sobre aspectos sem relao direta com
Correspondncia:
Departamento de Materiais Dentrios e Prtese
Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto - USP.
Avenida do Caf, s/n
14040-050 - Ribeiro Preto, So Paulo, Brasil.
Artigo recebido em 18/12/2008
Aprovado em 20/05/2009

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clnico randomizado?

a sade ou desenvolvidos em animais so desconsiderados. Um segundo aspecto relevante a natureza

prospectiva; as intervenes so planejadas antes e a
exposio controlada pelos pesquisadores. Em terceiro lugar, duas ou mais intervenes so comparadas no estudo. Por interveno, entendem-se, alm
de tratamentos para desordens fsicas ou mentais, os
regimes preventivos, programas de deteco ou testes diagnsticos (uma pode ser um grupo controle/sem
tratamento). Alm disso, uma ou mais das intervenes comparadas pode ser consistir em um grupo controle, sem nenhum procedimento ativo. Por fim, a aplicao das intervenes deve ser aleatria, tendo apenas a chance influenciando o processo5.
O desenho tpico de um ECR pode ser observado na Figura 1. Uma primeira caracterstica o recrutamento de um grupo comum, a partir de uma populao de interesse. Em seguida que se decidem
quais intervenes os participantes recebero, por meio
da randomizao. Tecnicamente, esse processo envolve determinar a alocao por meio de nmeros
obtidos por sorteio, ao invs de caractersticas da
amostra ou preferncia dos participantes. Aps a aplicao das intervenes, realiza-se a leitura de uma ou
mais variveis de desfecho que, na figura, apresentase como sucesso e insucesso6.

Variaes6
Variaes

O desenho tpico de ECR, tambm denominado ensaio randomizado de grupos paralelos, no a

nica forma de apresentao. Algumas variaes so
comuns, e dentre elas encontra-se o uso de um perodo pr-teste, entre o recrutamento dos participantes e
a randomizao. Por exemplo, pode se tratar todos os

Figura 1. Desenho tpico de um ECR (adaptado de Hulley et al.6).

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participantes nesse estgio com um placebo ou tratamento ativo, com o intuito de detectar participantes
com baixa complacncia. Conforme ser explicado
na seo Validade Interna, a perda de participantes
durante a aplicao das intervenes pode gerar um
tipo de vis; portanto, seriam melhor que as perdas
acontecessem em um perodo prvio alocao dos
participantes s intervenes.
Existe tambm a possibilidade de se aplicar um
desenho fatorial, ou seja, dois ou mais fatores de variao dentro do mesmo ECR. Supondo que um pesquisador quer testar para uma determinada desordem
muscular um procedimento fisioterpico vs. um procedimento inativo, um ECR seria facilmente delineado. No entanto, poderia ser interessante testar tambm em outro ECR o efeito de um antiinflamatrio vs.
placebo; nesse caso, o mesmo ECR poderia comportar ambos os fatores de variao, ou conjunto de intervenes. Assim, seria delineado um estudo onde
quatro possibilidades existem, ou seja, o participante
recebe:
1) o tratamento fisioterpico e o antiinflamatrio;
2) o tratamento fisioterpico e o placebo;
3) o procedimento inativo e o antiinflamatrio; ou
4) o procedimento inativo e o placebo.
Dessa forma, tm se duas anlises separadas,
em funo de cada fator, e analisa-se tambm a interao entre ambos.
Por fim, possvel testar-se duas ou mais intervenes usando-se o mesmo participante. Esse tipo
de ECR denominado cruzado (cross-over) e tem a
vantagem de ter o mesmo indivduo como controle dele
mesmo, ou seja, emprega-se uma anlise pareada ao
invs de grupos independentes. A maior vantagem

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desse processo o aumento do poder estatstico, o

que possibilita testar hipteses com um nmero menor de participantes. Por outro lado, nem todas as intervenes so reversveis; por exemplo, seria impossvel conduzir um ECR cruzado para a maioria dos
procedimentos cirrgicos. Alm disso, caso haja um
efeito residual de uma interveno durante a aplicao da prxima, teramos um vis importante (efeito
carry-over). Nesses casos, indica-se como norma o
planejamento de um perodo de washout entre as intervenes, a fim de esperar a cessao do efeito residual. A Figura 2 contm um esquema de como se
estrutura um ECR cruzado. Nos ECRs em se
randomiza sequncias de 3 ou mais intervenes para
cada participantes, usa-se o termo quadrado latino (em
ingls, Latin square).

Validade Exter
na
Externa
Independente do desenho do ECR, algumas
caractersticas devem ser observadas, a fim de extrapolar os resultados de um estudo para determinada
realidade clnica. Essa possibilidade de generalizar os
dados de pesquisa para uma circunstncia cotidiana
denominada validade externa. Quanto mais as caractersticas consideradas pelo estudo forem prximas de
determinada realidade de trabalho, mais os resultados
do ECR podem ser extrapolados; ainda, mais relevante se torna a evidncia dentro dessa realidade. Como
um exemplo, seria improvvel que amostras provenientes de centros altamente especializados possam ser
representativas do que acontece em clnicas de ateno bsica. Especificamente, quatro aspectos bsicos
determinam a validade externa:

Souza RF. O que um estudo

clnico randomizado?

1) participante;
2) intervenes;
3) ambiente;
4) desfechos7.
Com respeito aos participantes, importante que
as caractersticas sejam prximas quelas da populao de interesse. Aspectos como idade, gnero, severidade de doena e fatores de risco, co-morbidades
associadas devem ser vistos com ateno7. Em ECRs,
os participantes no so necessariamente pacientes,
podem ser voluntrios, parentes dos pacientes (cuidadores de idosos com doena de Alzheimer, por exemplo) ou aglomerados (randomiza-se grupos como postos de sade ou escolas)1. Intervenes podem apresentar diferentes regimes de aplicao, com distino
de dose, perodos e vias de administrao. O uso de
tratamento simultneo ao ECR, bem como categorias
dentro de certas modalidades, pode influenciar os resultados e devem tambm ser pesados7. Alm disso,
de se esperar que diferentes ambientes de estudo
possam acarretar diferentes resultados. A pergunta
que se faz o quanto o ambiente do estudo assemelha-se clnica, pois diferena em fatores como o nvel de ateno (primria a terciria) e experincia do
profissional pode diminuir a validade externa7. Por fim,
o tipo e definio das variveis de desfecho so altamente importantes. Destaca-se o uso de variveis de
pouca relevncia clnica, ao invs daquelas de real valor
para o participante. comum que variveis secundrias mostrem maior eficcia para determinado tratamento, porm essa diferena no detectvel clinicamente. Por exemplo, do que adiantaria um procedimento capaz de aumentar a ejeo de sangue pelo
corao aps infarto do miocrdio, caso no haja melhoras na qualidade e expectativa de vida do pacien-

Figura 2. Desenho de um ECR cruzado (adaptado de Hulley et al.6).

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clnico randomizado?

te? Uma ltima caracterstica relevante para os desfechos que se considere o tempo de acompanhamento no ECR. Diferentes tempos podem apresentar
diferentes resultados7.

Validade Inter
na
Interna
Questes referentes validade interna direcionam-se ao quanto o erro sistemtico (vis) minimizado, independente das caractersticas descritas anteriormente. Quatro tipos principais de vis podem ser
considerados em um ECR: seleo, desempenho, deteco e atrito. Cada um tem origem diferente e pode
ser minimizado por manobras especficas, como a randomizao7.
O vis de seleo simboliza a presena de alguma diferena sistemtica entre os grupos comparados. O ideal seria que os participantes fossem alocados
nos grupos sem nenhuma influncia, e todo participante teria a mesma chance de ser alocado em qualquer um dos grupos ou sequncia. Duas manobras
so utilizadas para minimizar essa fonte de vis. A
primeira delas, a randomizao, implica em usar uma
sequncia de alocao que previna o vis de seleo.
As intervenes so sorteadas para os participantes,
usando-se programas de computador ou tabelas de
nmeros aleatrios, por exemplo. A segunda manobra, a alocao oculta, parte do princpio de que h a
possibilidade de se rejeitar determinados participantes
em certos grupos. Por exemplo, poderia se evitar a
alocao de casos mais graves em grupos com uso de
placebo. Assim, uma forma de se evitar essa rejeio
seria ocultar a sequncia de alocao antes de se aplicar as intervenes. No sinnimo de cegamento,
porque ocorre em perodo mais precoce do estudo e
visa minimizar outro tipo de vis. A alocao oculta
em geral possvel por meio de um pesquisador sem
contato com os participantes e com o trabalho dos
demais7. Tecnicamente, emprega-se, um escritrio ou
farmcia central (fora do ambiente de pesquisa), recipientes pr-codificados serialmente, software capaz
de alocar aps entrada de participante ou envelopes
opacos e selados4.
Por sua vez, o vis de desempenho consiste
naquelas diferenas sistemticas no cuidado fornecido para os participantes em funo dos grupos, e pode
se originar de diversas fontes. Contaminao (interveno no grupo controle) e co-interveno (cuidado
adicional a algum dos grupos) so possveis causas.
Ainda, participantes podem relatar mais sintomas caso
6

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saibam a que grupo pertence e avaliadores de desfecho podem realizar anlises tendenciosas caso conheam o tratamento em curso. O manejo do vis de desempenho se d por meio do cegamento, que deve
ser realizado sempre que possvel nas diversas partes
do estudo. Essas compreendem o pesquisador responsvel por aplicar as intervenes, os participantes,
avaliadores de desfecho e mesmo o responsvel pela
anlise estatstica.
Um terceiro tipo de vis o de deteco, que
se refere s diferenas sistemticas entre grupos durante anlise dos desfechos. Tambm minimizado
pelo cegamento, neste caso especificamente dos avaliadores de desfecho4.
Por fim, outra forma de erro sistemtico representada pelo vis de atrito, que corresponde diferena sistemtica entre grupos devido perda de
participantes do estudo. sinnimo de vis de excluso, e pode representar problemas quando os participantes deixam de retornar aps o incio das intervenes devido a, por exemplo, efeitos colaterais decorrentes de uma das intervenes4. Pode ser manejado
por meio de um nmero mnimo de perdas no acompanhamento; mais de 20% de perda em um estudo
forte indicativo de vis, bem como perdas desiguais
nos diferentes grupos. Assim, fundamental que os
autores descrevam se houve perdas em um ECR e os
motivos. Alm disso, cada participante, mesmo que
no receba a interveno alocada, deve ser analisado
ao fim do estudo como se tivesse recebido. A esse
princpio designa-se inteno-de-tratar.7

Bases de Dados
possvel conseguir referncias de ECRs por
meio de bases de dados internacionais como o Medline,
EMBASE, ISI, entre outras. Bases regionais, como a
LILACS, podem e devem ser empregadas, principalmente quando caractersticas regionais podem influenciar na validade externa. Independente do caso, uma
busca direta usando termos relativos aos participantes, intervenes e desfechos de interesse poderiam
ser usados na base eletrnica; porm, a adio de termos relativos ao desenho torna a busca mais gil. As
bases de dados em sade podem fornecer descritores
referentes aos ECRs, como o termo randomized
controlled trial [pt] do MeSH (Medline). Buscas com
maior sensibilidade podem ser obtidas usando filtros
de busca, especialmente quando se trata de obter ECRs
para revises sistemticas, Quadro 14.

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Souza RF. O que um estudo

clnico randomizado?

#1

randomized controlled trial [pt]

#2

controlled clinical trial [pt]

#3

randomized [tiab]

#4

placebo [tiab]

#5

drug therapy [sh]

#6

randomly [tiab]

ser descritas em um ECR8. Destaca-se tambm o

recente mtodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation),
por classificar estudos de diferentes desenhos de acordo com a qualidade e relevncia da evidncia, separadamente9.
Com base nos quatro modos de controle de
vieses, possvel classificar a qualidade dos ECRs.
Algumas revises sistemticas da Colaborao
Cochrane tm apresentado um instrumento de anlise
de qualidade com essas caractersticas, o qual pode
ser conferido abaixo:

#7

trial [tiab]

1) Randomizao

#8

groups [tiab]

#9

#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8

#10

animals [mh] not (humans [mh] and animals [mh])

#11

#9 not #10

Quadro 1
Estratgia de busca de alta sensibilidade para
identificao de ECR no MEDLINE (formato
PubMed)

Outra fonte importante para a obteno de registros de ECRs a Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL), da Biblioteca
Cochrane. A CENTRAL apresenta uma lista de resumos de ECRs e estudos clnicos controlados, que foram obtidos por meio de busca manual de peridicos
em diversas reas da sade.
Ainda, mesmo outras fontes como bases de dissertaes e teses, resumos de conferncias podem
fornecer informaes teis para a prtica clnica.
Dados ainda no publicados em peridicos podem ser
conferidos com antecedncia. Por fim, as revistas de
sade baseada em evidncias tambm so fontes importantes, pois apresentam resumos crticos da literatura corrente. Em geral, sua vantagem facilitar para
o clnico a visualizao de possveis limitaes de estudos publicados recentemente.

Avaliao de Qualidade
Por fim, aps a obteno de ECRs a partir das
possveis bases, seria interessante que o clnico conseguisse identificar limitaes importantes. Caractersticas associadas validade interna e externa podem ser avaliadas sistematicamente por meio do conhecimento de possveis vieses. Essa avaliao, contudo, pode ser facilitada por meio de instrumentos especficos. Primeiramente, destaca-se o CONSORT,
por listar uma srie de caractersticas que deveriam

a) Adequada: um dos mtodos a seguir foi descrito

pelo artigo: nmeros gerados por computador
ou tabela de nmeros aleatrios, cara ou coroa,
sorteios de cartas ou jogo de dados.
b) No descrita;
c) Inadequada: sequncia gerada por meio de nmero de pronturio, data de nascimento ou nmeros alternados.
2) Alocao Oculta
a) Adequada: alocao gerada centralmente ou por
meio de envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente.
b) No descrita;
c) Inadequada: houve alocao aberta e se os participantes ou pesquisadores poderiam prever a
alocao.
3) Cegamento
Se houve cegamento (ou no) para as seguintes partes:
a) Participantes (sim/ no / no descrito / no se
aplica);
b) Pesquisador (sim/ no / no descrito / no se
aplica);
c) avaliador de desfechor (sim/ no / no descrito
/ no se aplica);
d) analista dos dados (sim/ no / no descrito / no
se aplica).
4) Manejo de perdas e desistncias
a) Sim: se h uma descrio clara sobre as diferenas entre dois ou mais grupos testados durante o acompanhamento;
b) No descrito;
c) No.
7

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clnico randomizado?

Aps a anlise, possvel classificar os ECRs

como sujeitos a diferentes riscos de vies:
a) Baixo risco (possvel vis com improvvel influncia sobre os resultados) se todos os critrios forem
adequados;

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b) Risco moderado (possvel vis que levanta alguma

dvida referente aos resultados) se um ou mais
critrios so parcialmente adequados.
c) Alto risco (possvel vis que enfraquece seriamente a confiana nos resultados) se um ou mais critrios so inadequados.

ABSTRACT
The randomized clinical trial (RCT) is one of the most powerful tools for the obtainment of evidence for
healthcare. Despite some possible variations, they are based on the comparison between two or more
interventions, which are controlled by researchers and randomly applied on a group of participants. The
aim of this study was to describe aspects of external and internal validity of RCTs, as well as to present
databases for their obtainment and quality assessment tools.
Key words: Randomized Controlled Trial. Controlled Clinical Trial. Evidence-Based Medicine.

Referncias
1. Jadad AR, Enkin MW. Randomized controlled trials. Questions,
nd
answers, and musings. 2 . ed. London: Blackwell Publishing/BMJ Books, 2007.
2. Clancy MJ. Overview of research designs. Emerg. med. j.
2002; 19: 546-9.
3. Albrektsson T, Wennerberg A. Oral implant surfaces: Part 2
review focusing on clinical knowledge of different surfaces.
Int. j. prosthodont. 2004; 17: 544-64.
4. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Chichester: John Wiley &
Sons; 2008. 3.
5. Bickley SR. Oral Health Review Group Journal Handsearchers
Manual. Manchester: Cochrane Oral Health Group; 2002.

6. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N,

Newman TB. Delineando a pesquisa clnica: uma abordagem
nd
epidemiolgica. 2 . ed. Porto Alegre: Artmed; 2003.
7. Jni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health care:
Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;
323: 42-6.
8. Altman DG. Better reporting of randomised controlled trials: the
CONSORT statement. BMJ 1996; 313: 5701.
9. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, AlonsoCoello P, Schnemann HJ; GRADE Working Group. GRADE: an
emerging consensus on rating quality of evidence and strength
of recommendations. BMJ 2008; 336: 924-6.