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REPARACIN TISULAR
A lo largo de esta clase veremos cmo se repara la inflamacin mediante la reparacin tisular.
Hay dos formas de reparacin tisular:

Resolucin y regeneracin. Se sustituye el tejido lesionado por clulas parenquimatosas de la misma

estirpe. De tal forma que el tejido queda totalmente curado. Ej. hepatitis A, neumona.
Cicatrizacin. Se sustituye tambin el tejido lesionado, pero en este caso por tejido conectivo, se forma
una cicatriz por fibrosis. Ej. hepatitis C o B (cirrosis).

REGENERACIN CELULAR
Para que se d correctamente se requiere:
1. Control del crecimiento y diferenciacin celular.
2. Mediadores solubles.
3. Matriz extracelular (MEC): interaccin clula-matriz.

Ciclo celular.

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CONTROL DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN CELULAR

Ciclo celular (proliferacin celular normal)
Para que el ciclo celular funcione correctamente ha de existir
una proliferacin celular normal. Para ello tiene que haber
una regulacin por parte de ciclinas, cuya actividad est
controlada por las cinasas dependientes de ciclinas (CDK se
activan por fosforilacin), y adems inhibidores de CDK, que
son esenciales en los cambios de etapa del ciclo celular.
Las clulas que no se dividen se encuentran paradas en la
fase G0. Los factores de crecimiento estimulan que las clulas
pasen de la fase G0 a la fase G1 y, posteriormente,
evolucionen a las fases de sntesis de ADN (fase S), G2 y de
mitosis (M). La progresin viene regulada por las ciclinas.
Ciclo celular con la funcin de las cinasas (CDK).

Tipo celular (lbil, permanente o estable)

Los tejidos los podemos clasificar en 3 tipos, dependiendo de su capacidad proliferativa intrnseca:

Permanentes. Sus clulas no tienen capacidad de divisin, se consideran diferenciadas de forma

terminal y por lo tanto no proliferan en la vida post-natal, Ej. miocitos y neuronas. En los tejidos
permanentes la formacin de cicatriz es el fenmeno que predomina en la reparacin. Ej. En un infarto
se cicatriza pero no se regenera.
Lbiles. Sus clulas se encuentran en ciclo continuo. Las clulas se sustituyen por maduracin y por
proliferacin de clulas madre pluripotenciales Ej. epitelios de tapizamiento y clulas hematopoyticas.
Estos tejidos pueden regenerar con rapidez tras la lesin, siempre que se conserve la reserva de clulas
madre.
Quiescentes o estables. Sus clulas estn en reposo y tienen un bajo nivel de replicacin, aunque ante
un estmulo pueden pasar a replicarse rpidamente. Ej. clulas parenquimatosas y mesenquimatosas
(hgado, pulmn). Con la excepcin del hgado, los tejidos estables tienen una capacidad limitada de
regeneracin tras una lesin.

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Premisas para el control del crecimiento y diferenciacin celular

Tener presente que en el tejido adulto el tamao de las poblaciones celulares viene determinado
por las tasas de proliferacin celular, la diferenciacin celular y la muerte por apoptosis.
Los tejidos se clasifican en tres grupos dependiendo de la capacidad proliferativa de sus clulas:
tenemos los tejidos en continua divisin (tejidos lbiles - mucosas, piel -), los quiescentes (tejidos
estables - hgado que regenera en caso de dao -) y los indivisibles (tejidos permanentes como la
neurona).

CLULAS MADRE (STEM CELLS)

Las clulas madre tienen la capacidad de autorenovarse (proliferan en feed back) y se replican de forma
asimtrica 1 . Son aquellas clulas con capacidad de generar mltiples linajes celulares, es decir, son
pluripotenciales. Diferenciamos dos tipos:

Las clulas madre embrionarias (CME) que se aslan del embrin

(concretamente en el estadio de blastocisto). No requieren de
manipulacin gentica para trabajar con ellas y obtener otros
tipos celulares. Pueden formar clulas especializadas de las tres
capas embrionarias.
Las clulas madre adultas o somticas que se aslan de la
mdula sea o de otros tejidos adultos. Estas clulas son
capaces de dar lugar nicamente a algunas o todas las clulas
diferenciadas del rgano o tejido en el que se encuentran.

Las clulas madre tienen una poblacin celular basal la cual se autoreplica. Se diferencian en cualquier tipo de tejido.

Las clulas embrionarias pueden diferenciarse en clulas del endodermo, mesodermo o ectodermo. Desde el punto de vista
tico-legal est restringido el trabajo con estas clulas.

Replicacin asimtrica: Cuando una clula madre se divide, una clula hija entra en una va de diferenciacin
y da origen a clulas maduras, mientras que la otra sigue siendo una clula madre indiferenciada que conservas
u capacidad de autorrenovacin, la cual permite a las clulas madre mantener una poblacin funcional de
precursores durante prolongados perodos de tiempo.
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Aunque por sus amplia capacidad de diferenciacin las CME seran las ideales para trabajar en la medicina
regenerativa, tenemos que recordar que estas clulas provienen de un embrin, por lo que sern portadoras
de molculas de histocompatibilidad de los donantes del vulo y el espermatozoide. Esto podra producir un
rechazo inmunitario por parte del husped, igual que pasa con los rganos trasplantados.
Debido a este motivo, y tras mucha investigacin se ha identificado 4 genes que codifican factores de
trascripcin y que determinan el carcter de clula progenitora indiferenciada de las clulas ME: Oct3/4,
Sox-2, c-Myc, Klf4. La introduccin de estos genes en las clulas totalmente diferenciadas (como fibroblastos o
clulas epiteliales) consigue que el ncleo de la clula somtica se reprograme y de esta forma las clulas
adquieren muchas de las propiedades de las CME. Estas clulas madre reprogramadas mediante manipulacin
gentica reciben el nombre de clulas madre pluripotenciales inducidas (iPS).2

Se ha conseguido transformar clulas adultas en clulas madre mediante induccin de estrs, de manera que no se
manipulan genticamente, se aplica ACTH y LIF. Se obtuvieron as las clulas STAP, clulas pluripotenciales por
estimulacin.

Clulas madre adultas y CME Medicina regenerativa

-

No tienen la misma plasticidad de diferenciacin, las embrionarias tienen una mayor

plasticidad.
Las clulas madre de mdula sea son las nicas de momento con gran capacidad de
diferenciacin en otras lneas celulares (transdiferenciacin) pudiendo generar clulas
adiposas, cartlago, hueso y endotelio.
Existe una importante investigacin en el campo de la clonacin teraputica (tratamiento con
clulas madre), p.ej. infarto miocardio, trasplantes.
Las clulas madre embrionarias (ES) y las iPS son capaces de diferenciarse en varios tipos
celulares, pero las iPS tienen que ser modificadas genticamente como dijimos anteriormente.
El objetivo de la medicina regenerativa es repoblar las clulas daadas de un rgano o corregir
un defecto gentico, usando clulas madre embrionarias o adultas del mismo paciente
evitando as el rechazo inmunolgico (los trasplantados estn inmunodeprimidos de por vida
por esto).
Las clulas hematopoyticas madre (HSC) en continua divisin son conocidas como clulas
progenitoras con capacidad de transdiferenciacin en diversas lneas (capacidad de plasticidad)
en miocitos, neuronas, msculo esqueltico y hepatocitos.

En 1962, Gurdon descubri que una clula madura (especializada en algn tejido) poda ser reprogramada, dar marcha
atrs y recuperar las propiedades pluripotentes de las clulas embrionarias. Cuatro dcadas ms tarde, Yamanaka revel
los mecanismos que hacan posible el proceso y que permitan inducir de forma dirigida (iPS). Ambos ganaron en 2012 el
Premio Nobel de Medicina por la Reprogramacin de clulas madre.

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Clulas madre en tejidos

En mdula sea tenemos las clulas madre hematopoyticas (HSCs) que se aslan de la sangre de cordn
umbilical (reconstituyen la mdula sea tras la deplecin por radioterapia o quimioterapia en pacientes p. ej.
leucmicos (se utiliza de forma protocolizada en enfermedades hematolgicas)); tambin estn las clulas
estromales de mdula sea (MSCs) que son multipotentes y pueden generar condrocitos, osteoblastos,
adipocitos, mioblastos y clulas endoteliales dependiendo a donde migren.
En el hgado tenemos las clulas ovales (en los canales de Herring), son clulas precursoras capaces de
diferenciarse en hepatocitos o clulas biliares. Se ponen en marcha solo cuando la capacidad proliferativa del
hepatocito est bloqueada: post-hepatitis fulminante, algunas hepatitis crnicas activas y en la cirrosis, con el
objetivo de regenerar el hgado.
En el cerebro encontramos las clulas madre neurales (NSCs) o clulas precursoras neurales, se han
identificado recientemente en dos reas de cerebros adultos, en la zona subventricular y en el girus dentado
del hipocampo. Son capaces de generar neuronas, astrocitos, oligodendrocitos =neurognesis (en
investigacin) ser til en ictus, enfermedades degenerativas (Parkinson, Alzheimer) y lesiones espinales.
Otros tejidos con clulas madre, hay menos pero las tienen tambin (slo nombr los tejidos):
-

Piel: Clulas madre en el bulbo folicular piloso, reas interfoliculares de la epidermis y en glndulas
sebceas. La epidermis se regenera cada 4 semanas.
Epitelio intestinal: Clulas madre en el fondo de las criptas del ID y el colon. Regeneran la cripta en 3-5
das.
Msculo esqueltico y cardaco: Clulas satlite madre (entre miocitos y lmina basal) que podran
generar miocitos mediante activacin de la va Notch (angiognesis) post-agresin (todava en
discusin).
Crnea: Clulas madre limbares (LSc) entre la crnea y la conjuntiva que mantienen la integridad del
epitelio corneal. Enfermedades hereditarias con deficiencia de LSc y opacificacion corneal se pueden
corregir por Tx de LSc.

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MEDIADORES SOLUBLES
El crecimiento y diferenciacin celular dependen de seales extracelulares procedentes de mediadores
solubles, estos mediadores solubles son: mediadores qumicos y factores de crecimiento polipeptdicos.
Los factores de crecimiento polipeptdicos (solubles o celulares) intervienen en la sealizacin extracelular
mediante:

Sealizacin autocrina. La clula secreta el factor polipeptdico y ella misma tiene receptores
especficos para este factor en concreto.
Sealizacin paracrina. Una clula secreta factor polipeptdico, sin embargo en este caso ser otra
clula vecina la que tenga receptores para el mismo. Este mecanismo solamente se dar entre cluals
prximas.
Sealizacin endocrina. La clula endocrina secreta una sustancia que va a parar al torrente sanguinio,
a travs del cual llegar a otra clula distante con receptores para esa sustancia, que ser la encargada
de responder a ese estmulo.

Otros mtodos de comunicacin intercelulares son:

Sealizacin sinptica. Tpica entre neurona y clula muscular (p. ej.).

Uniones comunicantes o GAP. Las clulas estn unidas y los factores polipeptdicos pasan a travs de
unas aperturas localizadas en las membranas citoslicas de cada clula.

MATRIZ EXTRACELULAR
La matriz extracelular es un complejo macromolecular dinmico y en constante remodelado. Hay dos formas
bsicas: la matriz intersticial y la membrana basal (interviene en la inflamacin tambin).
La matriz intersticial es sintetizada por clulas mesenquimales y se encuentra presente en los espacios entre
las clulas del tejido conjuntivo y entre el epitelio y las estructuras de sostn vasculares lisas. Esta matriz
consiste en un gel amorfo tridimensional compuesto principalmente por:

Colgenos fibrilares/ no fibrilares

Proteoglucanos y cido hialurnico
Elastina
Glucoprotenas adhesivas (unen matriz-clula): laminina, fibronectina e integrinas

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La membrana basal por otro lado, es la matriz intersticial de los

tejidos conectivos que se organiza alrededor de las clulas epiteliales,
endoteliales y msculo liso (forma Ia). Entonces, esta matriz intersticial
organizada forma una membrana basal especializada, siempre situada
por debajo del epitelio y compuesta de:

Colgeno tipo IV (amorfo y no fibrilar): se tie muy bien con el

tricrmico de Masson (se utiliza para ver posibles patologas
que puedan afectar a la membrana basal, como la colitis
colgena).
Glucoprotenas adhesivas (sobretodo laminina)

Funciones de la MEC
1.
2.
3.
4.
5.

Sostn mecnico para anclaje celular

Determinacin de orientacin: polaridad de las clulas
Control del crecimiento celular (a travs de integrinas)
Mantenimiento de la diferenciacin celular
Andiamaje para la regeneracin: Cuando un tejido se ha daado funciona como base para que ese
tejido se pueda regenerar. Los trastornos en la MEC llevan al depsito de colgeno o a la formacin de
cicatriz.
6. Establecimiento de microambientes tisulares: Para quimiotaxis en inflamacin
7. Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras (bFGF o factor de crecimiento
fibroblstico). Esto permite la utilizacin rpida de factores de crecimiento despus de la lesin o
durante la regeneracin.

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RESOLUCIN
Se produce cuando la alteracin de la arquitectura tisular tras el proceso inflamatorio ha sido mnima y las
clulas pueden regenerarse. Se realiza:
1. A travs de la licuefaccin enzimtica del exudado (neutrfilos) y reabsorcin del lquido hacia los
linfticos.
2. Mediante la fagocitosis de los restos (detritus celulares) por los macrfagos.

CARACTERSTICAS DE LA RESOLUCIN
1. Restablecimiento de una estructura y funcin normales SIN CICATRIZ.
2. El exudado inflamatorio se elimina por licuefaccin y fagocitosis.
3. El tejido de sostn debe para ello estar INTACTO, es decir, todos los mecanismos de la matriz
extracelular deben funcionar correctamente.
4. Las clulas lesionadas deben ser capaces de REGENERAR, es decir, de dividirse (p. ej. el cerebro y el
corazn no regeneran).

REPARACIN Y CICATRIZACIN
La reparacin comienza en las 24h siguientes a la lesin. Para que se produzca se requiere:
1. Angiognesis
2. Fibrosis (formacin de cicatriz).
3. Remodelamiento (de la cicatriz), este hecho nos permite volver a recuperar la funcin del tejido o de la
zona lesionada.

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ORGANIZACIN Y REPARACIN
La reparacin por depsito de tejido conjuntivo consta de 4 fases consecutivas:
1. Formacin de vasos sanguneos (angiognesis)
2. Migracin y proliferacin de fibroblastos (fibrosis): Accionadas por factores de crecimiento (TGF-,
entre otros) producidos en el endotelio y en clulas inflamatorias (como macrfagos), muy abundantes
en el tejido de granulacin.
3. Depsito de Matriz Extracelular (formacin de cicatriz): Depende del equilibrio entre agentes
fibrognicos, metaloproteasas (MMP) que digieren la MEC, e inhibidores tisulares s de las MMP( TIMP).
4. Maduracin y organizacin del tejido fibroso (remodelacin)

(1)Los macrfagos llegan a la zona de la lesin para fagocitar los detritus.

(2) A continuacin las clulas epiteliales empezarn a proliferar, iniciando la angiognesis y tambin se
producir la migracin y proliferacin de los fibroblastos. Cuando en el tejido lesionado encontramos estos dos
tipos de clulas, este recibe el nombre de tejido de granulacin. El trmino proviene de su aspecto rosado,
blando i de apariencia granular en la superficie de las heridas.
(3) Seguidamente los fibroblastos empezarn secretar colgeno, produciendo el depsito de MEC, y algunos se
diferenciarn en miofibroblastos (con capacidad contrctil). Cuando la zona contenga fibroblastos y vasos
neoformados lo denominaremos tejido de granulacin fibrovascular.
(4) Por ltimo cuando la cantidad de MEC sea suficiente, los fibroblastos entraran en reposo i pasaran a
llamarse fibrocitos. La trama del tejido de granulacin se convierte entonces en una cicatriz compuesta por
fibroblastos fusiformes, colgeno denso, fragmentos de tejido elstico y otros componentes de la MEC.
Finalmente se producir una regresin vascular que permitir que el tejido acabe siendo una cicatriz de color
plido y avascular.

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La transicin desde el tejido de granulacin a la

cicatriz implica cambios en la composicin de la MEC.

Es importante saber que el tamao final de la cicatriz colgena disminuye por la

contraccin que producen los miofibroblastos, hasta un 10% del tamao
original (parte del proceso de curacin normal).

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Cicatriz cutnea.

Hay persona que tienen una respuesta de cicatrizacin exagerada. La acumulacin de cantidades excesivas de
colgeno puedn dar lugar a cicatrices sobreelevadas, llamadas cicatrices hipertrficas. Las personas con esta
tendencia SIEMPRE cicatrizarn de esta manera. Si el tejido icatrizal crece ms all de los mrgenes de la
herida original y no regresa lo denominaremos queloide (serian unas cicatrices hipertrficas muy exageradas).
La forma de reparar este tipo de cicatrices no es quitarlas, pues volvern a cicatrizar hipertrficamente, lo
nico que se puede hacer para disimularlas es aplanarlas poniendo algo encima (en clase habl de una
moneda).

CURACIN DE LAS HERIDAS

Existen dos mecanismos:

Cicatrizacin por primera intencin. Entre superficies muy prximas.

Cicatrizacin por segunda intencin. Es el caso de las heridas abiertas.
Estas heridas son debidas a un gran defecto, es decir, ha habido una
respuesta inflamatoria muy intensa, por lo que se ha necesitado mucho
tejido de granulacin y la cicatrizacin es ms tarda. Este proceso implica
una contraccin de la herida. Los cirujanos suelen suturar este tipo de
heridas, aproximando as sus bordes para que reparen por cicatrizacin por
primera intencin.

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FASES DE CICATRIZACIN DE UNA HERIDA

Minutos. Comienza la cascada inflamatoria aguda: neutrfilos, malla de fibrina y plaquetas. Para el
sangrado (si la herida es pequea), pues la cascada de coagulacin tambin se pone en marcha.
24 horas. Los PMN entran en las mallas de fibrina. Las clulas epiteliales migran y proliferan,
regenerando los bordes.
Da 3. Los PMN son sustituidos por los macrfagos, que invaden las mallas de fibrina y se inicia el tejido
de granulacin (entre 48-72h). Una fina capa de clulas epiteliales cubren la superficie de herida.
Da 5. El tejido de granulacin rellena por completo la incisin y se hace fibrovascular con
neovascularizacin mxima y fibroblastos que depositan abundante colgeno (cicatriz rojiza).
Da 7. Se retira la sutura. La herida tiene una resistencia del 10% de la piel normal en tensin, por lo
que es menos probable que la herida se reabra.
Da 10. Aumenta la proliferacin de fibroblastos y la formacin de colgeno, lo que refuerza la herida.
Da 15. El depsito de colgeno sigue las lneas de tensin tisular. El tejido de granulacin es menos
vascular (color rosado).
Da 30. La herida tiene un 50% de resistencia a la piel normal en tensin, por lo que ya no se abrir.
Aun as la cicatriz no tendr la misma resistencia que tiene otra parte de la piel.
3 meses. La herida adquiere un 80% de resistencia. El aclaramiento completo de la cicatriz dura varios
meses.

Los anejos drmicos (pelos,..) destruidos en la lnea de la incisin se habrn perdido de modo permanente.

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FACTORES QUE DIFICULTAN LA REPARACIN (IMPORTANTE)

Nutricin inadecuada (dficits proteicos, de vitamina C y Zinc): Inhiben la sntesis de colgeno y

retrasan la cicatrizacin.
Isquemia tisular (diabticos): Flujo sanguneo inadecuado, provocado por arterioesclerosis o anomalas
venosas que retardan el drenaje venoso, tambin altera la curacin. Tpico en personas mayores.
Sobreinfeccin del tejido: Prolonga la fase de inflamacin y aumenta potencialmente la lesin del
tejido local. Tras una ciruga se administraran siempre antibiticos.
Cuerpos extraos y tejido necrtico (se limpia y se quita el tejido necrtico)
Esteroides (dificultan el tejido de granulacin y la sobreinfeccin): Tienen efectos antiinflamatorios e
inhiben la sntesis de colgeno, entre otros.
Exposicin a radiaciones
Otros: diabetes, denervacin,

FACTORES QUE FAVORECEN LA REPARACIN

Favorecen la reparacin:

Eliminacin de tejidos muertos (desbridamiento de la herida)

Administracin de antibiticos adecuados en caso de infeccin.

FENMENOS CELULARES EN LA CICATRIZACIN DE LAS HERIDAS

1.
2.
3.
4.
5.

Los vasos locales son estimulados para formar prolongaciones: angiogenia.

Las clulas de la MEC se dividen para formar fibroblastos y miofibroblastos: mitognesis.
Los fibroblastos y miofibroblastos emigran a la zona de lesin tisular: quimiotaxis y motilidad.
Segregan colgeno: fibrognesis.
Producen enzimas que degradan colgeno: remodelacin.

MOLCULAS QUE INTERVIENEN EN LA REPARACIN

Factor derivado de plaquetas: mitognesis y quimiotaxis

FGFb o Factor de crecimiento fibroblstico: angiognesis, mitognesis, quimiotaxis
TGF o Factor de crecimiento tumoral: fibrognesis-colgeno tipo III
IL-1 o Interleucina 1: fibrognesis
TNF o Factor de necrosis tumoral: fibrognesis
Molculas MEC: fibronectina (aumenta la adherencia de capilares y fibroblastos)
Metaloproteinasas: degradan el colgeno remodelndolo y sustituyndolo por colgeno tipo I

FORMAS ESPECIALES DE REPARACIN (IMPORTANTE)

En el cerebro el tejido es eliminado formando una cavidad qustica rodeada por fibras gliales compactas. Este
proceso se conoce como gliosis astroctica (cicatriz glial). En vez de clulas piramidales veremos clulas gliales.
En el hueso se produce organizacin, tejido de granulacin, proliferacin fibroblstica, proliferacin
osteoblstica productora de osteoide y repara formando el callo de fractura sea (tejido de granulacin y
hueso en formacin con remodelacin posterior).
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TAKE HOME MESSAGES

-

La proliferacin celular est regulada por ciclinas que, cuando forman complejos con cinasas
dependientes de ciclina (CDK), regulan la fosforilacin de las protenas implicadas en la progresin
del ciclo celular que lleva a la replicacin del DNA y la mitosis.

Los tejidos se dividen en lbiles, estables y permanentes, de acuerdo a la capacidad proliferativa

de sus clulas (de + a -).

Las clulas madre embrionarias (CME) son pluripotenciales; los tejidos adultos, sobretodo la
mdula sea, tambin contienen clulas madres capaces de generar mltiples linajes celulares
(multipotenciales).

La mayora de factores de crecimiento tienen mltiples efectos, como migracin y diferenciacin

celulares, estimulacin de la angiognesis y fibrinognesis, adems de proliferacin celular.

Los tejidos pueden ser reparados por regeneracin con restablecimiento completo de la forma y
la funcin, o por sustitucin con tejido conjuntivo y formacin de cicatriz.

Se requiere una MEC intacta para la regeneracin tisular, y si est daada, la reparacin slo
puede llevarse a cabo por formacin de cicatriz.

La reparacin por tejido conjuntivo comienza con la formacin de tejido de granulacin y culmina
depositando tejido fibroso.

Las heridas cutneas pueden curar por unin primaria (primera intencin) o por unin secundaria
(segunda intencin); la curacin secundaria implica una mayor extensin de la cicatriz y
contraccin de la herida.

El tipo, volumen y localizacin de la lesin son factores importantes para la cicatrizacin.

La produccin excesiva de MEC puede causar queloides en la piel.

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