Enfermedad de Caroli

Carolis disease
M Bruguera a, E Ros a
a

Servei d'Hepatologia y Unitat de Lpids. Institut Clnic de Malalties Digestives i

Metabliques. Hospital Clnic. Departament de Medicina. Universitat de Barcelona.
Barcelona. Espaa.
INTRODUCCIN
La enfermedad de Caroli (EC), o ectasia comunicante de las vas biliares intrahepticas, es
una enfermedad congnita caracterizada por mltiples dilataciones saculares o qusticas de
las vas biliares intrahepticas. Fue descrita por primera vez por Caroli et al1, en 1958,
como una entidad clnica consistente en colangitis, litiasis intraheptica y abscesos
hepticos. En 1964, el propio Caroli, junto con Corcos, extendi sus observaciones acerca
de esta enfermedad indicando la existencia de 2 tipos distintos: uno en el que las
dilataciones saculares de las vas biliares intrahepticas se asocian a fibrosis heptica
congnita, que cursa clnicamente con hipertensin portal, y otro sin fibrosis2. Algunos
autores utilizan la denominacin enfermedad de Caroli cuando las dilataciones biliares son
la nica anomala detectable y sndrome de Caroli cuando se asocia fibrosis heptica
congnita.
ETIOPATOGENIA
La EC es el resultado de un defecto en la remodelacin de la placa ductal en la fase de la
embriognesis en que se desarrollan los conductos biliares intrahepticos de mayor calibre.
Esto se asocia, en grado variable, a persistencia de las estructuras biliares embrionarias,
fibrosis y dilatacin ductal. El remodelado de la placa ductal empieza en el hilio y se
extiende a la periferia, por lo que hay un espectro de alteraciones morfolgicas que depende
del nivel en el que se altera el desarrollo embrionario3. La EC es el resultado de la afeccin
de los conductos intrahepticos mayores, y el sndrome de Caroli aparece cuando, adems,
estn involucrados los pequeos conductos interlobulillares, lo que causa una fibrosis
heptica que coexiste con la dilatacin qustica de las vas biliares intrahepticas
caracterstica de la EC.
Aunque se cree que el quiste de coldoco se origina por una anomala de la unin
biliopancretica y no de la placa ductal, esta malformacin puede presentarse en asociacin
con la EC4. La placa ductal y la diferenciacin tubular renal comparten determinantes
genticos, por lo que no es infrecuente la asociacin de EC con rin poliqustico o ectasia
tubular renal5. Como la forma habitual de poliquistosis renal, la EC se transmite con una
herencia autosmica recesiva. Sin embargo, del mismo modo que existe una forma de

poliquistosis renal de transmisin autosmica dominante, en algunos casos de EC tambin

hay una penetrancia familiar que sugiere una herencia dominante.
A pesar de las claras evidencias de que la EC tiene una base gentica, no se han llevado a
cabo estudios especficos de deteccin de los defectos moleculares que pudieran explicarla.
En los casos asociados con poliquistosis renal autosmica recesiva, puede estar involucrado
el defecto molecular de la enfermedad renal, causada por mutaciones del gen PKHD1, que
codifica para la fibrocistina, una protena estructural de los cilios. Las alteraciones de la
fibrocistina causan disfuncin ciliar, que se considera el principal mecanismo patognico de
la cistognesis. La proliferacin celular excesiva que caracteriza el epitelio biliar qustico se
asocia a una disregulacin del factor de crecimiento epidrmico (EGF) y probablemente
tambin a la de los receptores estrognicos6. Se desconoce si esta ltima anomala puede
estar involucrada en la asociacin de EC con colestasis del embarazo, ms frecuente de lo
que podra esperarse, por la escasa frecuencia de ambas enfermedades en la poblacin.
La EC podra estar relacionada con una mutacin del gen ABC B4 (ATP-binding casette),
denominado tambin MDR3 (multidrug-resistance-3), que codifica para una protena cuya
funcin es el transporte activo de fosfatidilcolina (lecitina) a travs de la membrana
canalicular de los hepatocitos7. Su dficit determina la ausencia de fosfolpidos en la bilis,
lo cual acelera la precipitacin del colesterol biliar, y la formacin de barro biliar y clculos
tanto en la vescula como en los conductos biliares8. Se han encontrado defectos del
gen MDR3 en un subtipo de colestasis intraheptica familiar, en algunos casos de colestasis
del embarazo, y en algunos pacientes con litiasis biliar de colesterol9.
Con respecto a las mutaciones del MDR3 y la litiasis biliar, de modo notable Rosmorduc et
al10describieron a 6 pacientes con mutaciones del gen MDR3 en heterocigosis que cursaban
con colestasis y barro o microclculos en las vas biliares intrahepticas, cuya bilis estaba
sobresaturada con colesterol, en parte por una profunda deficiencia de fosfolpidos biliares8.
Lucena et al11describieron a una mujer con una mutacin MDR3 y cirrosis biliar con
antecedentes de colelitiasis en la juventud y colestasis del embarazo. Aunque en estos casos
no se mencionan defectos de las vas biliares intrahepticas, la presentacin clnica con
litiasis y barro intraheptico es caracterstica de pacientes en fases tempranas de la EC12,
por lo que es plausible que la deficiencia de MDR3 est involucrada en la hepatolitiasis
tpica de esta enfermedad. Otra evidencia a favor de esta etiologa es la observacin de
deficiencia de fosfolpidos en la bilis heptica y reduccin del ARNm de MDR3 en el tejido
heptico en una serie japonesa de pacientes sometidos a reseccin parcial heptica por
hepatolitiasis13. Los estudios genmicos, an pendientes, probablemente contribuirn a un
mejor conocimiento de la etiopatogenia de la EC.
MANIFESTACIONES CLNICAS
En la EC, las dilataciones qusticas del rbol biliar dificultan el flujo normal de la bilis,
cuya estasis facilita la precipitacin de slidos. Si la estasis biliar coexiste con una bilis
sobresaturada con colesterol, precipitan cristales de colesterol, mientras que en presencia de
infeccin bacteriana se forman precipitados amorfos de bilirrubinato clcico14. En fases
tempranas de la enfermedad, los clculos presentes en las vas biliares intrahepticas suelen
ser de colesterol, como se demuestra indirectamente por el frecuente hallazgo de numerosos

cristales de colesterol en el examen microscpico del sedimento de la bilis obtenida por

intubacin duodenal12. En cualquier caso, es muy frecuente la formacin de barro biliar y
clculos intrahepticos, de colesterol, pigmentarios o mixtos, que son, en gran parte, los
causantes de la semiologa de obstruccin biliar.
La manifestacin habitual de la EC es el dolor abdominal en forma de crisis de
presentacin recurrente, usualmente debido a la litiasis intraheptica, a veces a litiasis
vesicular asociada, y otras a episodios de pancreatitis aguda, por paso de clculos
intrahepticos a la va biliar principal y enclavamiento en la unin coledocopancretica12.
Obviamente, en estos casos puede haber ictericia de intensidad variable.
Otra manifestacin frecuente de la EC son las crisis de colangitis, que pueden conducir a la
formacin de abscesos intrahepticos. La colangitis puede ser de aparicin espontnea, pero
con ms frecuencia aparece despus de exmenes cruentos del rbol biliar, como la
colangiografa retrgrada endoscpica, o intervenciones quirrgicas, como
hepatoyeyunostoma o coledocoyeyunostoma, que han permitido la entrada de grmenes
intestinales en el interior del rbol biliar. Usualmente, la colangitis est causada por
grmenes gramnegativos15.
Los pacientes con EC asociada a fibrosis heptica congnita pueden presentar algunas de
las consecuencias de la hipertensin portal, como una hemorragia digestiva por rotura de
varices esofgicas.
Los sntomas de la enfermedad pueden aparecer durante la infancia o en la edad adulta;
incluso se ha descrito a 2 pacientes que se diagnosticaron en la sptima y la octava dcadas
de la vida, respectivamente16,17. Generalmente, el diagnstico de la causa de estos sntomas
suele hacerse aos despus del inicio del cuadro clnico. El examen fsico suele mostrar
hepatomegalia. Si existe fibrosis heptica congnita, es frecuente detectar una
esplenomegalia como consecuencia de la hipertensin portal. En las pruebas hepticas, la
nica anomala suele ser la elevacin de las enzimas de colestasis (gammaglutamil
transpeptidasa [GGT] y fosfatasa alcalina [FA]), con aumentos, en general, poco marcados
de la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT).
DIAGNSTICO
El diagnstico de la EC es esencialmente radiolgico (revisado en Levy y Bohrmann18). La
observacin, en una ecografa abdominal o en una tomografa computarizada, de imgenes
de reas qusticas dentro del hgado, especialmente si contienen imgenes de litiasis en su
interior, es altamente sospechosa19,20 (fig. 1). Para demostrar que las cavidades qusticas
estn comunicadas con el rbol biliar puede efectuarse una colangiografa por resonancia
magntica (fig. 2) o una gammagrafia heptica con derivados del cido iminodiactico21.
Con fines exclusivamente diagnsticos, no debe efectuarse una colangiografa retrgrada
endoscpica, que sera la exploracin ms directa, para evitar la contaminacin bacteriana
de las vas biliares, difcil de erradicar en presencia de zonas con estasis biliar.

Fig. 1. Tomografa computarizada. Imgenes qusticas intrahepticas con litiasis en el

interior de las cavidades qusticas.
De acuerdo con la topografa de las dilataciones de las vas biliares, la EC puede
clasificarse en difusa, cuando afecta los conductos biliares de ambos lbulos hepticos, o
monolobular, si se localizan en un solo lbulo heptico, generalmente el izquierdo, lo que
ocurre en, al menos, una cuarta parte de los casos16. Las vas biliares que se afectan
preferentemente son los conductos segmentarios, por lo que no es previsible obtener una
representacin de stos si efecta una puncin-biopsia heptica, que slo ser informativa
en caso de EC asociada a fibrosis heptica congnita.

Fig. 2. Colangiografa retrgrada. Litiasis intrahepticas (cabezas de flecha) en un rbol

biliar con dilataciones saculares.
Para sospechar el diagnstico de EC es muy importante valorar la existencia de imgenes
de litiasis intrahepti ca en la ecografa abdominal, dispuestas de forma lineal (fig. 3), lo
que sugiere que estn situadas en el interior de la va biliar. Estas imgenes se observan en
pacientes en los que no se distinguen imgenes qusticas, porque las dilataciones de las vas
biliares son de pequeo tamao. No pocas veces estas imgenes ecogrficas son mal
interpretadas como granulomas calcificados; sin embargo, la presencia de dolor biliar y/o
colestasis anictrica es altamente sospechosa de que existan clculos intrahepticos.

Fig. 3. Ecografa abdominal. Litiasis intrahepticas con disposicin lineal (flechas).

HISTORIA NATURAL

Los pacientes con colangitis recurrente rebelde al tratamiento antibitico pueden fallecer
por una sepsis o por complicaciones de una amiloidosis secundaria22. Los pacientes con EC
pueden desarrollar un colangiocarcinoma, complicacin temible que afecta a entre el 7 y el
14% de los casos23,24 y se atribuye al efecto carcinognico de la exposicin repetida del
epitelio ductal a concentraciones elevadas de cidos biliares secundarios y desconjugados
por la accin bacteriana25. Por desgracia, no disponemos de ningn mtodo para detectar el
desarrollo de un colangiocarcinoma en una etapa inicial que pudiera permitir la indicacin
de un trasplante heptico. En nuestra experiencia, el tratamiento ininterrumpido con cido
ursodesoxiclico (AUDC), en casos tempranos12, o el trasplante ortotpico de hgado, en
casos avanzados26-28, cambian favorablemente la historia natural de la enfermedad.
TRATAMIENTO
El objetivo fundamental del tratamiento consiste en prevenir la aparicin de colangitis o
tratar eficazmente los casos que ya hayan presentado esta complicacin. Otros objetivos
importantes son evitar los ataques de dolor biliar y/o pancreatitis derivados del paso de
clculos al coldoco y la subsiguiente obstruccin de la va biliar principal o pancretica.
Tratamiento de la colangitis
En los pacientes con EC monolobular, la mejor decisin es la hepatectoma parcial, con la
consiguiente eliminacin de los segmentos patolgicos del rbol biliar y la resolucin
definitiva del problema, tanto la infeccin como el riesgo de desarrollar un
colangiocarcinoma16,28. En los casos con afeccin diseminada deben utilizarse antibiticos,
betalactmicos, aminoglucsidos y quinolonas. Si la fiebre reaparece despus de abandonar
el tratamiento antibitico, hecho nada infrecuente, debe procederse a un tratamiento
continuado y pensar en alguna actuacin ms radical.
Las medidas para conseguir un drenaje de la bilis retenida e infectada han sido eficaces en
pocos casos. Las intervenciones quirrgicas habitualmente no consiguen un drenaje eficaz y
tienen una alta mortalidad. En algn paciente con afeccin bilobular se ha efectuado, con
xito, una reseccin parcial de las reas ms afectadas29. El trasplante heptico se ha sido
utilizado con xito en pacientes con colangitis recurrente y, probablemente, es el
tratamiento de eleccin en esta situacin26-28.
Tratamiento del dolor abdominal
Si los episodios dolorosos remedan los clicos biliares tpicos y existe litiasis vesicular,
debe considerarse la conveniencia de efectuar una colecistectoma laparoscpica. Cuando la
vescula no est ocupada y existe hepatolitiasis, es preferible ensayar la administracin de
AUDC en dosis de 15-20 mg/kg/da. Ros et al12 demostraron que la bilis de una elevada
proporcin de pacientes con EC presenta una sobresaturacin de colesterol, lo que justifica
este tratamiento, que ejerce, adems de un efecto disolutivo de la litiasis de colesterol, un
aumento del flujo biliar que facilita la movilizacin de los microcristales y del barro biliar
presente en las reas dilatadas. En pacientes con EC poco avanzada pero con litiasis
intraheptica sintomtica, el tratamiento prolongado con AUDC puede detener el
crecimiento de los clculos o disolverlos, reducir la frecuencia de los clicos biliares y

normalizar las alteraciones bioqumicas hepticas. Nuestra experiencia con 20 pacientes

portadores de una EC poco avanzada, que comenzaron con un dolor abdominal o
pancreatitis por movilizacin de clculos intrahepticos de pequeo tamao y con un
seguimiento de 6 a 20 aos, demuestra que el tratamiento ininterrumpido con AUDC a
dosis iniciales de 20 mg/kg y de mantenimiento de 10 mg/kg tiene una notable eficacia para
erradicar los sntomas de dolor biliar o los ataques de pancreatitis, prevenir episodios de
colangitis, mejorar o normalizar las pruebas de funcin heptica y, en definitiva, detener la
evolucin de la enfermedad y evitar, quiz, el desarrollo de un colangiocarcinoma. La
litiasis intraheptica tambin puede tratarse mediante litotricia colangioscpica percutnea
transheptica, si se dispone de esta tcnica superespecializada.
Tratamiento de la obstruccin biliar
Si ha ocurrido una obstruccin del coldoco por litiasis debe intentarse una esfinterotoma
endoscpica con extraccin de los clculos30. En caso de que el paciente no hubiera
presentado con anterioridad crisis de colangitis, la tcnica debe efectuarse con cobertura
antibitica para minimizar la introduccin de una infeccin en la va biliar31. La recidiva de
coledocolitiasis obstructiva en pacientes con esfinterotoma previa puede tratarse, con
buenas posibilidades de xito, mediante litotricia con ondas de choque, evitando as la
manipulacin de la va biliar y el subsiguiente riesgo de infeccin.
Tratamiento de la hipertensin portal
Los pacientes con EC y fibrosis heptica congnita estn expuestos a sangrar por una rotura
de las varices esofgicas. Si esto ocurre, deben aplicarse las medidas habituales de
hemostasia primaria, con reposicin de la volemia y administracin de somatostatina. En
caso de hemorragia recidivante, hay que plantearse la opcin de colocar un cortocircuito
portosistmico intraheptico transyugular (TIPS) o efectuar una derivacin portosistmica
quirrgica, que no comporta el riesgo de inducir una encefalopata portocava, como ocurre
en los pacientes cirrticos ya, que, en estos pacientes, la funcin heptica suele estar
conservada. En los pacientes con antecedente de hemorragia por varices, debe proponerse
la prevencin secundaria del sangrado mediante bloqueadores beta y mononitrato de
isosorbida.
Tratamiento de los casos asintomticos
En los individuos en quienes se ha efectuado el diagnstico de EC en el curso de la
exploracin de una colestasis asintomtica, puede ensayarse la administracin profilctica
de AUDC, que suele mejorar e incluso normalizar las pruebas hepticas. En caso contrario,
puede asumirse que el tratamiento es ineficaz y abandonarlo, para seguir con controles
clnicos y ecogrficos peridicos.
CONCLUSIN
La EC es una enfermedad biliar de probable transmisin autosmica recesiva, de
presentacin infrecuente pero no excepcional. Su origen se encuentra en defectos
embrionarios en la placa ductal, que conducen a dilataciones saculares de las vas biliares

intrahepticas, asociadas o no a fibrosis heptica congnita, y coexisten con frecuencia con

otras anomalas genticas biliares o renales. Se desconocen sus bases moleculares. Cursa
con colestasis biolgica asintomtica o con dolor abdominal, colangitis y obstruccin biliar,
debida a hepatolitiasis. El diagnstico es radiolgico: puede sospecharse por los hallazgos
de la ecografa o tomografa computarizada y se confirma mediante colan giografa por
resonancia magntica. La enfermedad de larga evolucin puede complicarse con el
desarrollo de un colangiocarcinoma, de pronstico infausto. Una vez establecida la
colangitis, es muy difcil erradicarla con tratamiento antibitico que, a lo sumo, controlar
temporalmente la sepsis biliar. El drenaje quirrgico de los segmentos biliares afectados
puede ser til en casos de colangitis intratable, pero la curacin definitiva slo es posible
mediante lobectoma, en pacientes con enfermedad limitada a un lbulo heptico, o con
trasplante heptico, en los casos de enfermedad difusa. El tratamiento con dosis altas de
AUDC en pacientes con enfermedad poco avanzada y hepatolitiasis de pequeo tamao es
altamente beneficioso, pues detiene la evolucin de la enfermedad y evita sus
complicaciones.