RGIMEN DE GENTAMICINA DE UNA DOSIS DIARIA VERSUS MLTIPLES

DOSIS DIARIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS PRESUNTA O

COMPROBADA EN NEONATOS
Rao SC, Ahmed M, Hagan R
Fecha de la modificacin ms reciente: 01 de octubre de 2005
Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 01 de setiembre de 2005
Esta revisin debera citarse como: Rao SC, Ahmed M, Hagan R. Rgimen de gentamicina de una dosis diaria
versus mltiples dosis diarias para el tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd.
Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3.
Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes
La gentamicina se usa ampliamente para el tratamiento de la sepsis neonatal presunta o
comprobada. Los estudios en animales y las revisiones sistemticas de los ensayos en nios
mayores y en adultos indican que el rgimen de una dosis diaria es superior a uno de mltiples
dosis diarias. Los estudios farmacocinticos y las auditoras retrospectivas en la poblacin
neonatal tambin favorecen la administracin de la gentamicina una vez al da. Sin embargo, no
hay consenso con respecto al intervalo de la dosis en la poblacin neonatal.
Objetivos
Comparar la eficacia y seguridad de una dosis diaria con dosis mltiples diarias de gentamicina en
la sepsis presunta o comprobada en neonatos.
Estrategia de bsqueda
Los estudios elegibles se identificaron mediante bsquedas en MEDLINE (marzo 2005), EMBASE
1980 - 2004, Oxford Database of Perinatal Trials, Cochrane Central Register of Controlled Trials
(CENTRAL, The Cochrane Library, nmero 2, 2005) y CINAHL (diciembre 1982 - marzo 2005). Se
realizaron bsquedas manuales en los Abstracts of the Society for Pediatric Research desde 1980
hasta 2004 inclusive. No se aplic ninguna restriccin de idioma.
Criterios de seleccin
Todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que compararon una dosis diaria ("una
vez al da") con dosis mltiples diarias ("mltiples dosis al da") de gentamicina en neonatos < 28
das de vida.
Recopilacin y anlisis de datos
Se evalu la calidad metodolgica de los estudios elegibles de acuerdo con el ocultamiento de la
asignacin al azar, el cegamiento de la intervencin y la evaluacin de los resultados, as como
con el cumplimiento del seguimiento. Se buscaron los datos de los efectos de los dos regmenes
sobre la eficacia clnica, la eficacia farmacocintica, la ototoxicidad y la nefrotoxicidad. Cuando fue
apropiado se realiz un metanlisis para proporcionar una estimacin agrupada del efecto. Para
los datos categricos se calcul el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR) tpica y el
nmero necesario a tratar (NNT) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se analizaron los datos
continuos con la diferencia de medias ponderada (DMP).
Resultados principales
Inicialmente se identificaron 24 estudios. Trece estudios fueron excluidos y 11 incluidos (N = 574).

Todos los estudios compararon la efectividad y seguridad del rgimen con gentamicina "una vez al
da" versus "mltiples dosis al da" en neonatos. Slo un estudio incluy neonatos de menos de 32
semanas de gestacin. Todos excepto un ensayo usaron infusin intravenosa. Un ensayo us la
gentamicina como una dosis en bolo durante un minuto. Dos ensayos usaron la gentamicina
intramuscular en algunos de los neonatos del estudio.
Para la medida de resultado primaria de "desaparicin de la sepsis", todos los neonatos en ambos
regmenes de "una vez al da" y de "mltiples dosis al da" mostraron la desaparicin adecuada de
la sepsis (DR tpico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos; N = 36). Para las otras medidas de
resultado primarias relacionadas con la farmacocintica de la gentamicina, "la dosificacin de una
vez al da" fue superior. El rgimen con gentamicina "una vez al da" se asoci con menos
fracasos para alcanzar el nivel mximo de al menos 5 g/ml (RR tpico 0,22 [IC del 95%: 0,11 a
0,47]; DR tpico -0,13 [IC del 95%: -0,19 a -0,08); 9 ensayos; N = 422); menos fracasos para
alcanzar niveles mnimos de < 2 g/ml (RR tpico 0,38 [IC del 95%: 0,27 a 0,55]; DR tpica -0,22
[IC del 95%: -0,29 a -0,15]; 11 ensayos N = 503); los niveles mximos mayores (DMP 2,58 [IC del
95%: 2,26 a 2,89]; 10 ensayos; N = 440) y los niveles mnimos inferiores (DMP -0,57 [IC del 95%:
-0,69 a -0,44]; 10 ensayos; N = 440) en comparacin con el rgimen de "mltiples dosis al da".
No se observ ototoxicidad ni nefrotoxicidad con ninguno de los regmenes de tratamiento.
Se observ heterogeneidad significativa en algunas de las medidas de resultado medidas. Por lo
que los resultados deben ser interpretados con cautela. Las posibles razones de la
heterogeneidad son la diferencia entre los estudios de la edad gestacional de los neonatos y en la
recogida de las muestras de sangre con relacin a la dosis particular y el da de tratamiento en
que se recogieron las muestras.
Conclusiones de los autores
No hay pruebas suficientes provenientes de los ECA actualmente disponibles para concluir cul
rgimen de gentamicina, el de "una vez al da" o "mltiples dosis al da", es superior para tratar la
sepsis neonatal comprobada. Sin embargo, los datos sugieren que las propiedades
farmacocinticas del rgimen con gentamicina "una vez al da" son superiores al de "mltiples
dosis al da", ya que logra niveles mximos mayores y evita los niveles mnimos txicos. No hay
cambios en la nefrotoxicidad o la toxicidad auditiva. Basado en esta evaluacin de las
farmacocinticas, "el rgimen de una vez al da" puede ser superior para tratar la sepsis neonatal
en neonatos de ms de 32 semanas de gestacin.
Esta revisin debera citarse como:
Rao SC, Ahmed M, Hagan R Rgimen de gentamicina de una dosis diaria versus mltiples dosis
diarias para el tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos (Revisin Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd.
Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008
Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS

Rgimen de gentamicina de una dosis diaria versus mltiples dosis diarias para el
tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos
La gentamicina es un antibitico usado frecuentemente, muy efectivo para tratar
las infecciones bacterianas en los neonatos. Sin embargo, la gentamicina puede
causar efectos adversos sobre la audicin y la funcin renal. No est claro si es

mejor para los neonatos administrar la gentamicina en una dosis diaria o dividida
en mltiples dosis al da. Esta revisin no encontr cambios en el resultado clnico
de los neonatos con infecciones bacterianas entre los dos tipos de regmenes de
tratamiento. Sin embargo, el rgimen de tratamiento de una dosis diaria fue ms
seguro y potencialmente mantuvo niveles ms efectivos del frmaco.

ANTECEDENTES

La gentamicina, un antibitico aminoglucsido, es ampliamente utilizado para el

tratamiento de la sepsis bacteriana presunta o comprobada en los neonatos. Es
rpidamente bactericida. Combinada con antibiticos betalactmicos proporciona
actividad sinrgica contra los agentes patgenos ms frecuentemente encontrados
en el perodo neonatal (Chattopadhyay 2002). La potencial ototoxicidad y la
nefrotoxicidad de la gentamicina requieren monitorizacin estrecha de su
concentracin en la sangre. Las concentraciones mnimas altas se asocian con
toxicidad (Swan 1997) y las concentraciones mximas bajas se asocian con menor
eficacia (Kovarik 1989;Chambers 2001). La destruccin de las bacterias depende
de la concentracin; a mayor concentracin, mayor es la tasa de bacterias
muertas. Las concentraciones mximas generalmente aceptadas son 4 a 10
g/ml. Concentraciones mximas an mayores (p.ej. 25 g por ml) no aumentan la
toxicidad (Chambers 2001). Las concentraciones mnimas deben ser menores de
1 a 2 g/ml (Chambers 2001). El aumento del intervalo entre las dosis tiene la
posibilidad de mantener la actividad antibacteriana mxima, mientras se minimizan
los efectos secundarios.
Varios conceptos apoyan el beneficio de un rgimen de tratamiento que administra
una dosis diaria (dosis "una vez al da") de gentamicina (Miron 2001).
(1) La gentamicina presenta un efecto bactericida dependiente de la
concentracin, con una relacin lineal positiva entre la razn del pico de la
concentracin inhibitoria mnima (CIM) y la respuesta bactericida.
(2) La gentamicina presenta el efecto posantibitico (EPA). El EPA es un perodo
durante el cual el antibitico contina suprimiendo el crecimiento bacteriano a
pesar de las concentraciones sricas por debajo de la CIM (Chambers
2001; Kahlmeter 1984). Un EPA prolongado requiere concentraciones mximas
altas y se asocia con una mejor respuesta clnica. Como la administracin de una
dosis al da produce concentraciones mximas mayores del frmaco, da lugar a un
EPA prolongado.
(3) Uno de los primeros pasos en la captacin de los aminoglucsidos en los sitios
de toxicidad es su unin a los bordes en cepillo de las clulas renales y a las
membranas de la cclea y del vestbulo. La captacin por estos tejidos es ms
eficiente con concentraciones bajas sostenidas en comparacin con las
concentraciones altas intermitentes. Los modelos animales indican que la

captacin de la gentamicina en la corteza renal y la perilinfa es un proceso

saturable que relativamente no est afectado por la concentracin del frmaco;
niveles mximos altos transitorios no producen acumulacin excesiva del frmaco
(Beaubien 1991; Giuliano 1986; Verpooten 1989). Sistemticamente se ha
mostrado en animales que la dosificacin de los aminoglucsidos "una vez al da"
es menos txica que la dosificacin ms frecuente (Craig 1995).
(4) Se piensa que despus de la exposicin continua de las bacterias a
concentraciones de antibiticos menores que la CIM ocurre resistencia adaptativa
(Lacy 1998). La dosificacin "una vez al da" puede ayudar a evitar la aparicin de
resistencia porque inicialmente logra una muerte bacteriana mayor, de ese modo
disminuye el tiempo en que las bacterias viables estn en contacto con el frmaco.
(5) Los neonatos, especialmente los prematuros y los enfermos, tienen una tasa
de filtracin glomerular baja (Aperia 1981; Gallini 2000;Sonntag 1996; Vanpee
1993) lo que produce eliminacin ms lenta de frmacos como la gentamicina. La
dosificacin "una vez al da", que proporciona ms tiempo para la eliminacin,
puede evitar los efectos txicos de la gentamicina debido a la eliminacin ms
lenta.
(6) La farmacocintica de los frmacos en los neonatos es caracterstica y est
enormemente influenciada por la edad gestacional y el peso al nacer, la edad
postnatal, la edad postconcepcional y la funcin renal. Puede ser ideal usar una
dosificacin individual en cada recin nacido basada en su farmacocintica de la
gentamicina. Sin embargo, esto implica la medicin frecuente de los niveles de
gentamicina srica y realizar prescripciones repetidas del frmaco con la
posibilidad de error que esto significa. La mayor parte del uso de la gentamicina en
la poblacin neonatal es para el tratamiento de los neonatos con factores de
riesgo de sepsis, en espera de los resultados del cultivo durante un perodo corto
de 48 a 72 horas. El antibitico se interrumpe cuando se obtiene el resultado
negativo del cultivo. Si el rgimen de "una vez al da" logra niveles mximos
adecuados y evita los niveles mnimos txicos, puede que no sea necesaria la
medicin frecuente de las concentraciones de gentamicina srica en estos cursos
cortos (72 horas) hasta descartar la sepsis. Esto disminuye significativamente el
coste hospitalario asociado al tratamiento con gentamicina (Hitt 1997; Nicolau
1996;Thureen 1999).
Los metanlisis de estudios en adultos han mostrado sistemticamente que la
dosificacin una vez al da de los aminoglucsidos incluida la gentamicina es tan
efectiva como las mltiples dosis diarias, con riesgo similar o menor de
nefrotoxicidad y ototoxicidad (Ali 1997; Bailey 1997; Barza 1996; Hatala
1997; Munckhof 1996).
Una revisin sistemtica de estudios similares en nios y neonatos concluy que
el rgimen de "una vez al da" es ms eficaz y no tiene toxicidad mayor
comparado con las mltiples dosis diarias (Miron 2001). No se realiz un
metanlisis.

Un metanlisis (Contopoulos 2004) de la dosificacin de los aminoglucsidos con

intervalo prolongado (dosis mayor y administrada con menor frecuencia que en el
rgimen tradicional) en nios inform que un rgimen de dosificacin prolongada
del aminoglucsido proporciona similar o potencialmente mejor eficacia y
seguridad, en comparacin con un rgimen de mltiples dosis al da. En esa
revisin se incluyeron un total de 24 estudios en poblaciones peditricas de hasta
20 aos de edad, incluidos 6 estudios en poblaciones de neonatos. Cinco estudios
neonatales usaron gentamicina y un estudio us amikacina.
Una auditora recientemente publicada en neonatos en un hospital mostr que un
rgimen de "mltiples dosis al da" result en niveles subteraputicos y la nueva
prctica de los esquemas de dosificacin prolongada alcanz niveles seguros y
adecuados (Bajaj 2004). Tambin se ha sugerido que un intervalo de dosis de ms
de 24 horas tiene menor probabilidad de producir niveles mnimos txicos en
neonatos de menos de 30 semanas de gestacin (Langlass 1999).
A pesar de esta informacin, la dosis y el intervalo apropiado para la gentamicina
en los neonatos es todava una materia de debate. Se ha expresado que se debe
tener cuidado contra el uso de la dosis de "una vez al da" de gentamicina en las
infecciones neonatales (Chambers 2001). Este enfoque tiene que convertirse
todava en prctica generalizada en la mayora de los hospitales peditricos
(Knoderer 2003). Una encuesta al azar de hospitales de atencin de pacientes
agudos en los EE.UU. en 1993 hall que la dosificacin de aminoglucsido con
intervalos prolongados no se practic en los neonatos, mientras que, en 1998,
11,3% de los hospitales usaban la dosificacin con intervalos prolongados (Chuck
2000).
En esta revisin se compar "una dosis diaria" versus "mltiples dosis diarias" de
gentamicina en neonatos con sepsis presunta o comprobada.

OBJETIVOS

Comparar la eficacia y seguridad de una dosis diaria ("una vez al da") de

gentamicina comparada con dosis mltiples diarias ("mltiples dosis al da") en la
sepsis presunta o comprobada en neonatos.
Se realiz el anlisis de subgrupos de acuerdo con: (a) Gestacin: < 32 semanas
y = 32 semanas
(b) Sepsis presunta o comprobada
(c) Administracin intramuscular o intravenosa
(d) Uso de una dosis de carga

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN

Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.
Tipos de participantes
Los neonatos (= 28 das despus del nacimiento) con sepsis presunta o
comprobada que comenzaron con gentamicina. La sepsis presunta se defini
como cualquier trastorno del recin nacido que motiv la decisin de comenzar la
administracin de antibiticos. La sepsis comprobada se defini como la afeccin
clnica que requiri el uso de antibiticos con la presencia de cultivos positivos en
muestras de sangre, otro lquido corporal o tejidos.
Tipos de intervencin
Rgimen con una dosis diaria de gentamicina ("una vez al da") comparado con el
de mltiples dosis diarias ("mltiples dosis al da").
- No se incluyeron los estudios que compararon los regmenes de dosis
prolongadas como una dosis en 36 a 48 horas versus la dosis "una vez al da".
- No se incluyeron los estudios que compararon los regmenes con o sin dosis de
carga. Se incluyeron los ensayos que usaron una dosis de carga de gentamicina
en ambos grupos.
- Se incluyeron los estudios que usaron el mismo segundo antibitico en ambos
grupos, ya que la gentamicina casi siempre se usa junto con un segundo
antibitico.
- Se excluyeron los estudios que usaron un segundo antibitico junto con la
gentamicina diferente en el grupo de estudio y de control.
- Se incluyeron los estudios que usaron gentamicina por va intramuscular o
intravenosa, si fueron administrados en ambos grupos, de tratamiento y control,
por la misma va.
- Se permiti una diferencia de hasta 25% en el clculo de la dosis diaria total
entre los regmenes de "una vez al da" y "mltiples dosis al da".
Tipos de medidas de resultado
Medidas de resultado primarias
(1) Eficacia clnica: La desaparicin de la sepsis comprobada, definida como
cultivos negativos en muestras de sangre u otros lquidos corporales sin la
necesidad de cambio de antibitico.
(2) Eficacia farmacocintica:
(a) Fracaso para lograr niveles mximos adecuados de al menos 5 g/ml. Se
defini el nivel mximo como el nivel medido 0,5 a una hora despus de la
administracin de alguna dosis de gentamicina cualquier da durante el perodo de
estudio.
(b) Fracaso para evitar niveles mnimos txicos de > 2 g/ml. Se defini el nivel
mnimo como el nivel medido una hora antes de la administracin de la
gentamicina cualquier da durante el perodo de estudio (excepto la dosis inicial).

Medidas de resultado secundarias

(1) Ototoxicidad:
Auditivo: Definido como anomala en la audiometra de tono puro o la respuesta
auditiva evocada del tronco cerebral o la emisin otoacstica u otra prueba de
audicin validada.
Vestibular: Definido como anomala en la electronistagmografa o en otra prueba
validada de funcin vestibular.
El examen pudo realizarse al final del perodo de estudio o antes del alta, con o sin
prueba al inicio.
(2) Nefrotoxicidad :
a) Medida de resultado primaria: Cualquier aumento de los niveles de creatinina
srica o disminucin de la depuracin de creatinina, con umbrales definidos en
cada estudio.
b) Medida de resultado secundaria: Excrecin urinaria de protenas (protena de
enlace retiniana, beta 2 microglobulina, alfa 2 glicomicroglobulina [clara cell
protein], microalbmina, N-Acetil-Beta-D-glucosaminidasa, fosfatasa alcalina,
alanina aminopeptidasa, o gamma-glutamil transferasa) o los fosfolpidos.
El examen pudo realizarse al final del perodo de estudio o antes del alta, con o sin
prueba al inicio.
(3) Fracaso del tratamiento: Cultivos persistentemente positivos en sangre/lquido
corporal o tejidos, que requirieron cualquier modificacin de la dosis del antibitico
asignado o agregar un antibitico nuevo.
(4) Niveles mximos reales (media y DE) obtenidos (g/ml): Se definieron los
niveles mximos como los medidos 0,5 a 1 hora despus de una dosis de
gentamicina.
(5) Niveles mnimos reales (media y DE) obtenidos (g/ml): Se definieron los
niveles mnimos como los medidos en la hora previa a la administracin de
cualquier dosis de gentamicina (excepto la dosis inicial).

ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS

Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Neonatal Group

Se utiliz la estrategia de bsqueda estndar del Grupo de Revisin Cochrane de
Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group). La estrategia incluy
bsquedas electrnicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados
(Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, The Cochrane Library,
Nmero 2, 2005), la Oxford Database of Perinatal Trials, MEDLINE (1966 a marzo
de 2005), EMBASE (1980 a diciembre de 2004) y CINAHL (1982 a marzo de 2005)

y en revisiones anteriores incluidas las referencias cruzadas. Se realizaron

bsquedas manuales en los Abstracts of Paediatric Academic Societies meetings
publicados en Pediatric Research (1995 a 2004). Se hicieron bsquedas de
artculos relevantes en MEDLINE y EMBASE, utilizando los siguientes trminos
MeSH o palabras de texto: ( Gentamicin/OR aminoglycoside) AND (sepsis/OR
septicaemia OR septicaemia) AND (infant, newborn/OR infant, low birth weight/OR
infant, very low birth weight/OR infant, premature/OR Infant, Premature, Diseases)
OR (neonate: OR prematur*: OR newborn) AND (clinical trial OR Randomised
Controlled Trials). Tambin se revisaron las listas de referencias de las revisiones
narrativas y sistemticas publicadas. No se aplic ninguna restriccin de idioma.
Se estableci contacto con los autores de todos los estudios para aclarar los datos
notificados o proporcionar datos e informacin adicional, incluidos los detalles de
la metodologa. Se les envi una tabla estandarizada y se les pidi que
proporcionaran datos que faltaban no incluidos en su artculo si estaban
disponibles. Chotigeat 2001; Hagan 2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan
1997; Miron 2003; Romero 1998; Skopnik 1992 y Thureen 1999 proporcionaron
informacin adicional, aclararon los datos existentes y tambin la metodologa de
los estudios. Agarwal 2002;Hayani 1997 y con Solomon 1999 inicialmente se
estableci contacto por correo electrnico y posteriormente por correo 4 semanas
ms tarde, pero no respondieron.

MTODOS DE LA REVISIN

Dos revisores (SR y MA) evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los

estudios para su inclusin. Se utilizaron los criterios y los mtodos estndar del
Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group) para
evaluar la calidad metodolgica de los ensayos incluidos. La evaluacin de la
calidad de los ensayos incluidos se bas en el ocultamiento de la asignacin al
azar, la adecuada asignacin al azar, el cegamiento de los padres o cuidadores y
de los evaluadores de la intervencin y el cumplimiento del seguimiento (anlisis
del tipo intencin de tratar [intention-to-treat anlaysis]) en todos los individuos
asignados al azar. La calidad se defini como s, no, o no puede decirse, para
cada categora. Las diferencias sobre la inclusin de los ensayos segn su calidad
se resolvieron despus de consultar con el tercer autor de la revisin (RH). Se
evalu la heterogeneidad en los resultados de los ensayos mediante la estadstica
ji cuadrado.
Se utiliz un formulario de obtencin de datos para ayudar a la extraccin de la
informacin y los datos pertinentes de cada estudio incluido. Dos autores de la
revisin (SR y MA) extrajeron los datos por separado, los compararon y
resolvieron las diferencias por consenso. Cualquier disconformidad entre SR y MA
fue resuelta mediante la consulta con el tercer revisor (RH).
Se utilizaron los mtodos estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa
(Cochrane Neonatal Review Group) para resumir los datos. Los efectos se

expresan como riesgo relativo (RR), diferencia de riesgos (DR) e intervalos de

confianza (IC) del 95% para los datos categricos, y la diferencia de medias
ponderada (DMP) e IC del 95% para los datos continuos. En los metanlisis se
utiliz un modelo de efectos fijos. Se planific hacer metanlisis de las
puntuaciones de cambio de las pruebas auditivas y vestibulares y de las pruebas
de nefrotoxicidad por separado de las puntuaciones de los valores finales. Cuando
las diferencias eran significativas se calcul el nmero necesario a tratar (NNT)
basado en 1/DR.

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 24 estudios como potencialmente elegibles. Trece estudios fueron

excluidos y 11 incluidos para la revisin.
Estudios excluidos
Alsaedi 2003; Davies 1998; Hansen 2003; Kaspers 1998; Lanao 2004; Lundergan
1999; Skopnik 1995 y Stickland 2001 se excluyeron porque no eran ensayos
controlados aleatorios o cuasialeatorios. English 2004se excluy porque la dosis
de carga de 8 mg/kg se us en el rgimen de "una vez al da" de gentamicina,
mientras que no se us dosis de carga en el rgimen de dosis mltiples diarias.
Mercado 2004 y Rastogi 2002 se excluyeron porque compararon regmenes de
gentamicina de "una vez al da" con "una vez cada 48 horas".
Isemann 1996 y Semchuk 1995 se excluyeron porque se compar el rgimen de
gentamicina con dosis de carga con el rgimen sin dosis de carga.
Los detalles aparecen en la tabla "Caractersticas de los estudios excluidos".
Estudios Incluidos
Se incluyeron 11 estudios en esta revisin. Todos eran estudios realizados en un
solo centro. Todos los estudios incluidos fueron realizados desde comienzos de la
dcada de 1990 por investigadores que trabajaban en servicios de perinatologa
en Norteamrica, India, Tailandia, Alemania, Espaa y Australia. Se reclutaron 574
neonatos en los 11 ensayos incluidos. Krishnan 1997; Miron 2003 ySolomon
1999 reclutaron neonatos de 32 semanas de gestacin. Chotigeat 2001; Hagan
2002; Hayani 1997; Kosalaraksa 2004 y Thureen 1999 reclutaron neonatos de 34
semanas de gestacin. Agarwal 2002 reclut neonatos de 2 500 g de peso al
nacer. En su estudio todos, excepto 3 de los neonatos reclutados, tenan ms de
37 semanas de gestacin. Skopnik 1992 incluy slo neonatos a trmino. Romero
1998 reclut neonatos de 1 200 g de peso al nacer y es el nico estudio que
incluy prematuros de menos de 32 semanas de edad gestacional.

Todos los estudios usaron la infusin intravenosa de gentamicina

excepto Krishnan 1997, que administr la gentamicina en forma de bolo durante
un minuto. Hagan 2002 y Hayani 1997 usaron la gentamicina por va intravenosa e
intramuscular. De los 574 neonatos incluidos en el ensayo, slo 39 tenan sepsis
comprobada (Hayani 1997: 1; Hagan 2002: 5 ; Kosalaraksa 2004: 2; Miron 2003:
2; Romero 1998: 29). El resto fue tratado por sepsis presunta. Todos los estudios
usaron gentamicina en dosis de 4 a 5 mg/kg/da como una dosis nica o dividida
en mltiples dosis. Los resultados principales evaluados fueron los niveles
mximos y mnimos de gentamicina y la funcin renal. Tres estudios evaluaron la
audicin antes del alta (Agarwal 2002; Hagan 2002; y Thureen 1999) y un estudio
evalu la audicin a 1 y 2 meses de vida (Miron 2003). Un estudio evalu el coste
del tratamiento (Thureen 1999).
Los detalles se describen en la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos".

CALIDAD METODOLGICA

Se evalu la calidad de los ensayos con el uso de los criterios del Grupo Cochrane
de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group). La evaluacin se bas en el
ocultamiento de la asignacin, el cegamiento de la intervencin y de la evaluacin
del resultado y el cumplimiento del seguimiento.
Ocultamiento de la asignacin:
Se realiz el ocultamiento de la asignacin en Agarwal 2002; Chotigeat
2001; Hagan 2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997, Romero 1998 y Skopnik
1992 con el uso de nmeros generados por un sistema informtico en sobres
sellados. No estaba claro si hubo ocultamiento de la asignacin en Solomon
1999 y en Hayani 1997. La asignacin no se ocult en Miron 2003 y en Thureen
1999. Miron 2003 fue un estudio cuasialeatorio con la gentamicina administrada
"una vez al da" en el primer perodo (enero a marzo de 1998) y en dosis mltiples
en el segundo perodo (abril a junio de 1998). Thureen 1999 tambin fue un
estudio cuasialeatorio (la asignacin a un grupo particular del estudio dependi de
la unidad de cuidados intensivos, con rotacin mensual de los regmenes de
dosis).
Cegamiento de la intervencin:
En ninguno de los estudios se hizo cegamiento de la intervencin.
Cegamiento de la evaluacin de los resultados:
La evaluacin de los resultados se ceg en Chotigeat 2001; Hagan
2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003 y Romero 1998. No est
claro si la evaluacin de los resultados fue cegada en Agarwal 2002; Hayani
1997; Solomon 1999. No se ceg en Skopnik 1992 yThureen 1999.
Cumplimiento del seguimiento:
Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron

2003; Solomon 1999; Skopnik 1992 y Thureen 1999 informaron seguimiento

completo. El seguimiento fue incompleto en los ensayos de Hagan 2002, Hayani
1997 y Romero 1998, en los que no se evaluaron las medidas de resultado en
ms del 10% de los neonatos incluidos.
Los detalles de la calidad metodolgica de los estudios estn incluidos en la tabla
"Caractersticas de los estudios incluidos".

RESULTADOS

Once estudios cumplieron los criterios de seleccin y se incluyeron en la presente

revisin. (Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002;Hayani 1997; Kosalaraksa
2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Romero 1998; Skopnik 1992; Solomon
1999; Thureen 1999). Estos estudios incluyeron un total de 574 neonatos. No
existi desacuerdo con respecto a la inclusin/exclusin de los estudios, la
evaluacin de la calidad o la extraccin de los datos. Los datos disponibles se
agruparon y analizaron como se presenta a continuacin.
Medidas de resultado primarias
(1) Eficacia clnica:
Desaparicin de la sepsis comprobada (01.01):
La desaparicin de la sepsis comprobada fue definida como cultivos negativos en
sangre u otros lquidos corporales sin la necesidad de cambiar el antibitico. En el
estudio de Romero 1998, ambos regmenes de "una vez al da" y "mltiples dosis
al da" lograron la desaparicin de la sepsis en los 29 neonatos con sepsis
comprobada. Hubo 2 infecciones por bacterias grampositivas en el ensayo
deKosalaraksa 2004. Los autores los excluyeron del anlisis. En el estudio
de Hayani 1997 slo un recin nacido tena sepsis comprobada. No se inform
esta medida de resultado. Hagan 2002 inform que los 5 neonatos con sepsis
bacteriana comprobada en el grupo con gentamicina "una vez al da" respondieron
con la desaparicin de la sepsis. No hubo casos de sepsis comprobada en el
grupo con gentamicina en "dosis mltiples" diarias. En el estudio de Miron
2003 hubo un recin nacido con sepsis comprobada en cada grupo. En ambos
neonatos la sepsis desapareci despus de la administracin del tratamiento con
antibiticos. El metanlisis de todos los estudios no mostr diferencia significativa
entre los dos grupos (DR tpico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos; N =
36).
(2) Eficacia farmacocintica:
a. Fracaso para lograr niveles mximos de al menos 5 g/ml (01.02):

Se consider esencial para declarar que un rgimen particular de dosificacin era

farmacolgicamente efectivo que alcanzara niveles mximos de al menos 5
g/ml. Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa
2004; Miron 2003; Romero 1998;Skopnik 1992 y Thureen 1999 informaron esta
medida de resultado. Slo Miron 2003 inform una diferencia estadsticamente
significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al da" en comparacin
con "mltiples dosis al da". Sin embargo, el metanlisis de todos los estudios
mostr una diferencia estadsticamente significativa que indicaba que el rgimen
de "una vez al da" estaba asociado con menos fracasos que el rgimen de
"mltiples dosis al da" (RR tpico 0,22 [IC del 95%: 0,11 a 0,47]; DR tpico -0,13
[IC del 95%: -0,19 a -0,08]; NNT = 8; 9 ensayos; N = 422).
b. Fracaso para lograr niveles mnimos de = 2 g/ml (01.03):
Los niveles mnimos de = g/ml se consideraron esenciales para declarar que un
rgimen particular de dosificacin era farmacolgicamente seguro. Todos los
estudios informaron esta medida de resultado. Kosalaraksa 2004; Krishnan
1997; Miron 2003 yThureen 1999 informaron una diferencia estadsticamente
significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al da" comparada con
mltiples dosis al da. El metanlisis de todos los estudios mostr una diferencia
estadsticamente significativa que indica que el grupo con gentamicina "una vez al
da" se asocia con menos fracasos que con el rgimen de "mltiples dosis al da"
(RR tpico 0,38 [IC del 95%: 0,27 a 0,55]; DR tpica -0,22 [IC del 95%: -0,29 a
-0,15]; NNT = 4; 11 ensayos N = 503).
Medidas de resultado secundarias
(1) Ototoxicidad(01.04):
Auditivo: Definido como cambios de la audiometra de tono puro o de las
respuestas auditivas evocadas del tronco cerebral o de las emisiones otoacsticas
u otras pruebas de audicin validadas.
Vestibular: Definido como cambios en la electronistagmografa o en cualquier otra
prueba validada de la funcin vestibular.
Cuatro estudios (Agarwal 2002; Hagan 2002; Romero 1998; Thureen 1999)
evaluaron la toxicidad auditiva. Thureen 1999 inform que todos los neonatos en
ambos grupos, "una vez al da" y "mltiples dosis al da", pasaron las pruebas de
cribaje (screening) de la capacidad auditiva. Hagan 2002 us pruebas de emisin
otoacstica antes de la primera dosis y despus de la tercera dosis de
gentamicina y no encontr pruebas de ototoxicidad en ninguno de los
grupos. Agarwal 2002 realiz pruebas de cribaje (screening) de la capacidad
auditiva antes del alta. Ninguno de los neonatos de su estudio tuvo trastornos de
las pruebas de audicin. Romero 1998notific 2 casos de 13 de ototoxicidad en el
rgimen de "una vez al da" comparado con 1 de 11 en el rgimen de "mltiples
dosis al da".Chotigeat 2001 realiz las pruebas de ototoxicidad, pero no present

los resultados. (DR 0,01; [IC DEL 95%: -0,04 a 0,05]).

No se prob la toxicidad vestibular en ninguno de los estudios.
(2) Nefrotoxicidad (01.05):
a) Medida de resultado primaria: Cualquier aumento de los niveles de creatinina
srica o disminucin de la depuracin de creatinina, con umbrales definidos en
cada estudio.
b) Medida de resultado secundaria: Excrecin urinaria de protenas (protena de
enlace retiniana, beta 2 microglobulina, alfa 2 glicomicroglobulina [clara cell
protein], microalbmina, N-Acetil-Beta-D-glucosaminidasa, fosfatasa alcalina,
alanina aminopeptidasa, o gamma-glutamil transferasa) o los fosfolpidos.
Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa
2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Romero 1998 y Skopnik 1992informaron esta
medida de resultado.
Agarwal 2002 monitoriz la funcin renal con la medicin de la diuresis en 24
horas los das 1, 2 y 3 de tratamiento. Los das 2 y 3 del estudio se midi el
nitrgeno ureico en sangre, los electrlitos sricos y la creatinina srica. Los das 2
y 3 de tratamiento se midi la depuracin de creatinina y el FENa. No hubo
diferencias significativas de las medidas de resultado evaluadas entre los dos
grupos.Chotigeat 2001 midi la creatinina srica antes del comienzo del
tratamiento y el tercer da y el ltimo da de tratamiento. No hubo diferencias
significativas entre los dos regmenes de dosificacin. Hagan 2002 midi los
niveles de creatinina srica antes del comienzo del estudio y posteriormente todos
los das hasta el final del tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los
dos regmenes de dosificacin. Hayani 1997 midi la creatinina srica y la tasa del
filtrado glomerular (TFG) antes del tratamiento y los das 2 o 3 del tratamiento.
Tambin midieron los niveles de beta 2 microglobulina urinaria antes y despus de
finalizar el tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los dos
regmenes. Kosalaraksa 2004 midi la creatinina srica los das 0, 3 y 7 o el ltimo
da del tratamiento. No hubo nefrotoxicidad en ningn grupo. Krishnan 1997 midi
la creatinina srica antes y al final del tratamiento y no encontr diferencias
significativas de los niveles de creatinina entre los dos grupos. No hubo
nefrotoxicidad en ningn grupo. Miron 2003midi la creatinina en orina y en suero
y las concentraciones de sodio, la excrecin de lisozima urinaria, la tasa de
filtracin glomerular y la excrecin fraccionada de sodio a las 72 a 96 horas de
tratamiento. Los valores no fueron significativamente diferentes entre los dos
grupos. Ninguno de los neonatos en alguno de los grupos desarroll
nefrotoxicidad. Romero 1998 midi la razn N-acetil-D-glucosaminidasa: creatinina
como un indicador sensible de nefrotoxicidad inducida por la gentamicina. Se
analiz la primera orina de la maana en los dos primeros das y en el sptimo da
de tratamiento. Los niveles de enzima en la orina aumentaron en ambos grupos,
pero ms an en el grupo con "mltiples dosis al da" de gentamicina. Su estudio
sugiri que el rgimen de gentamicina de "una vez al da" tiene menos efectos
secundarios renales que el de "mltiples dosis al da". Skopnik 1992 midi los
niveles de aminopeptidasa urinaria como un marcador de nefrotoxicidad y hall

que aument en ambos grupos con el mismo patrn durante y despus de

interrumpir el tratamiento de gentamicina. No hubo diferencias estadsticamente
significativas entre los dos grupos. (DR 0,00; [IC del 95%: -0,03 a 0,03]).
(3) Fracaso del tratamiento (01.06):
Persistencia de cultivos positivos en sangre/lquidos corporales o tejidos que
oblig a agregar un nuevo antibitico. Hagan 2002; Miron 2003 y Romero
1998 informaron un total de 36 neonatos con sepsis comprobada. No hubo
fracasos del tratamiento en el rgimen de "una vez al da" o en el de dosis
mltiples al da. (DR tpico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a -0,19]; 3 ensayos N = 36).
.
(4)Niveles mximos reales (media y DE) obtenidos (g/ml) (01.07):
Se definieron los niveles mximos como los medidos 0,5 a 1 hora despus de una
dosis de gentamicina. Con excepcin de Solomon 1999, todos los estudios
informaron esta medida de resultado. Con excepcin de Krishnan 1997 todos los
estudios informaron una diferencia estadsticamente significativa con los niveles
mximos mayores alcanzados en el rgimen de gentamicina de "una vez al da".
El metanlisis de los 10 estudios que incluy un total de 440 neonatos mostr una
diferencia estadsticamente significativa entre el rgimen con gentamicina "una
vez al da" y el de "mltiples dosis al da" con los niveles mximos mayores
logrados con el rgimen de "una vez al da" (DMP 2,58 [IC del 95%: 2,26 a 2,89];
10 ensayos; N = 440). El anlisis mostr una heterogeneidad significativa y en
consecuencia debe ser interpretado con cautela.
(5) Niveles mximos reales (media y DE) obtenidos (g/ml) (01.08):
Los niveles mnimos se definieron como los medidos en la hora previa a
administrar alguna dosis de gentamicina (excepto la dosis inicial). Con excepcin
de Solomon 1999, todos los estudios informaron esta medida de resultado. Con
excepcin de Hagan 2002 yHayani 1997 todos los estudios mostraron niveles
mnimos inferiores estadsticamente significativos en el rgimen de "una vez al
da" en comparacin con el de "mltiples dosis al da" de gentamicina. El
metanlisis de todos los estudios mostr niveles mnimos inferiores
estadsticamente significativos en el rgimen con gentamicina "una vez al da"
versus "mltiples dosis al da" (DMP -0,57 [IC del 95%: -0,69 a -0,44]; 10 ensayos;
N = 440). El anlisis mostr una heterogeneidad significativa y en consecuencia
debe ser interpretado con cautela.
Anlisis de subgrupos de gentamicina intramuscular.
Hagan 2002 y Hayani 1997 usaron la gentamicina por va intramuscular en
algunos de los neonatos de su estudio. No se obtuvieron los datos separados de
la gentamicina administrada por va intramuscular de Hagan 2002. Hayani
1997 inform los resultados de 4 neonatos con gentamicina "una vez al da", pero
combin los datos de la administrada por va intramuscular e intravenosa en el

rgimen "mltiples dosis al da", porque no hubo diferencias significativas de los

parmetros farmacocinticos entre estos grupos. Los niveles mximos de
gentamicina en el grupo con "una vez al da" fueron significativamente mayores (P
< 0,05) que en el grupo con "mltiples dosis al da" (11,2 2,0 versus 6,6 1,3
g/ml). Los niveles mnimos fueron significativamente inferiores (P < 0,05) en el
grupo con "una vez al da" comparado con el grupo con "mltiples dosis al da"
(1,1 0,3 versus 1,7 0,5 g/ml).
Anlisis de subgrupos de los neonatos con sepsis comprobada.
Segn se observ anteriormente, pocos neonatos tenan sepsis comprobada en
alguno de los estudios. En el estudio de Romero (1998), 14 neonatos (42%) en el
grupo con "una vez al da" y 15 neonatos (47%) en el grupo con "mltiples dosis al
da" tenan sepsis bacteriana. La sepsis desapareci en todos los neonatos de
ambos grupos. En el estudio de Hayani 1997 slo un recin nacido tena sepsis
comprobada. No se inform el resultado de este recin nacido. En el estudio
de Kosalaraksa 2004 2 neonatos tenan sepsis por bacterias grampositivas
comprobada. Uno en el grupo con rgimen de "una vez al da" y uno en el de
"mltiples dosis al da"; sin embargo, ambos fueron excluidos del anlisis. El
estudio de Hagan 2002 inform que los 5 neonatos con sepsis bacteriana
comprobada en el grupo con gentamicina "una vez al da" respondieron con la
desaparicin de la sepsis. No hubo casos de sepsis comprobada en el grupo con
"mltiples dosis al da" de gentamicina. En el estudio de Miron 2003 hubo un
recin nacido con sepsis comprobada en cada grupo. En ambos neonatos la
sepsis desapareci despus de la administracin del tratamiento con antibiticos.
El metanlisis de todos los estudios no mostr diferencias significativas entre los
dos grupos (DR tpica 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos N = 36). No se
informaron otras medidas de resultado de este subgrupo de neonatos.
Anlisis de subgrupos de los neonatos con menos de 32 semanas de
gestacin:
El estudio de Romero 1998 tena 7 neonatos con edad gestacional menor de 32
semanas. Todos fueron tratados por sepsis presunta. Todos los neonatos en
ambos grupos alcanzaron niveles mximos mayores de 5 microgramos/ml. En el
grupo con "una vez al da" 3 de 5 neonatos tuvieron niveles mnimos de toxicidad
de > 2 g/ml. Los 2 neonatos del rgimen de "mltiples dosis al da" tuvieron
niveles mnimos de toxicidad de > 2 g/ml. Ningn otro estudio incluy neonatos
menores de 32 semanas de gestacin.
Anlisis de subgrupos de los neonatos en los que se us dosis de carga en
el rgimen de una vez al da y en el de mltiples dosis al da.
Ninguno de los estudios us dosis de carga de gentamicina en ambos grupos, el
de estudio y el de control.

DISCUSIN

En esta revisin se informa el resultado de 574 neonatos de 11 ECA que

compararon la administracin de gentamicina "una vez al da" versus "mltiples
dosis al da". Para la medida de resultado primaria de "desaparicin de la sepsis
comprobada" no hubo diferencias estadsticamente significativas entre los
regmenes con gentamicina "una vez al da" y "mltiples dosis al da". Ambos
regmenes de tratamiento trataron con xito a los neonatos con sepsis
comprobada. Sin embargo, el nmero fue demasiado pequeo para establecer
alguna conclusin definitiva. Se esperaba este nmero pequeo de casos, porque
slo en un porcentaje muy pequeo de neonatos con sepsis presunta se confirma
la infeccin con un cultivo positivo (Stoll 1996 A; Stoll 1996 B). Para las medidas
de resultado primarias de "no alcanzar niveles mximos de al menos 5 g/ml", y
"no alcanzar niveles mnimos de = 2 g/ml", el metanlisis mostr una diferencia
estadsticamente significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al da".
El rgimen de gentamicina de "una vez al da" se asoci con tasas de fracaso
farmacocintico menores que el rgimen de "mltiples dosis al da".
Para las medidas de resultado secundarias de "niveles mximos reales" y "niveles
mnimos reales" alcanzados, el metanlisis mostr que el rgimen de "una vez al
da" alcanz niveles mximos mayores y niveles mnimos inferiores comparado
con el rgimen de "mltiples dosis al da". Sin embargo, se encontr
heterogeneidad significativa en estas dos medidas de resultado. Estos resultados
deben ser interpretados con cautela. Se explor la heterogeneidad con la
verificacin repetida de los datos introducidos y la exclusin de los estudios
individuales uno por vez. Se estudiaron detalladamente los ensayos individuales
para explorar la causa de la heterogeneidad.Krishnan 1997; Miron
2003 y Solomon 1999 incluyeron neonatos de > 32 semanas de
gestacin. Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa
2004 y Thureen 1999 incluyeron neonatos de > 34 semanas de
gestacin. Agarwal 2002 incluy neonatos de > 2 500 g de peso al nacer. Skopnik
1992 incluy slo neonatos a trmino. Romero 1998 incluy neonatos de > 1 200
g de peso al nacer. Estas diferencias de la edad gestacional y el peso al nacer
pueden haber contribuido a la heterogeneidad. Todos los estudios usaron una
dosis similar de gentamicina (4 a 5 mg/kg/da). El momento de la recogida de las
muestras de sangre para los niveles mnimos fue igual en todos los estudios (en
los 30 minutos previos a la administracin de la prxima dosis). Las muestras para
los niveles mximos se recogieron entre 30 y 60 minutos despus de la
administracin de la dosis. El da de tratamiento en que se recogieron muestras
vari entre el da 1 y el da 5. Esta diferencia en el da y el momento de la recogida
de las muestras puede haber causado la heterogeneidad.Hagan 2002 y Hayani
1997 usaron la gentamicina por va intramuscular e intravenosa. Sin embargo, la
heterogeneidad significativa persisti aun cuando estos dos estudios fueron
excluidos del metanlisis. Los resultados permanecieron iguales cuando los datos
se volvieron a analizar con un modelo de efectos aleatorios en lugar de un modelo
de efectos fijos.

Romero 1998 inform menos nefrotoxicidad con el rgimen de gentamicina de

"una vez al da" en comparacin con el rgimen de "mltiples dosis al da". Se
midieron las concentraciones en orina de N-acetil-beta-d-glucosaminidasa como
marcador de nefrotoxicidad. Los otros 7 estudios no encontraron diferencias del
riesgo de nefrotoxicidad entre los regmenes con gentamicina "una vez al da" y
"mltiples dosis al da". Un ECA reciente en adultos (Olsen 2004) midi la alanina
aminopeptidasa en orina (AAP) y la N-acetil-beta-d-glucosaminidasa (NAG) como
marcadores de nefrotoxicidad y encontr que la administracin de tobramicina
"una vez al da" fue menos nefrotxica que el rgimen de "mltiples dosis al da".
Slo 5 estudios evaluaron y 4 informaron la toxicidad auditiva. No se observaron
diferencias entre los dos grupos. La toxicidad vestibular no se evalu en ninguno
de los estudios.
Los resultados de esta revisin son compatibles con los del metanlisis en adultos
y nios mayores en que la gentamicina "una vez al da" alcanza mejor perfil
farmacocintico que el rgimen de gentamicina de "mltiples dosis al da", sin
diferencias en la ototoxicidad o la nefrotoxicidad.
El rgimen con gentamicina "una vez al da" requiere menos tiempo de
preparacin en la farmacia y menos tiempo de administracin por
enfermera. Thureen 1999 evalu el anlisis coste-efectividad de la gentamicina
"una vez al da" en los neonatos y encontr que el rgimen de "una vez al da"
tuvo una mejor efectividad en relacin al coste que el rgimen de "mltiples dosis
al da". Los regmenes de dosificacin individualizada pueden ser ideales, pero
son ms costosos porque requieren una medicin ms frecuente de los niveles de
gentamicina. La medicin de los niveles de gentamicina es lo que hace ms
costosa la administracin de este frmaco, que es relativamente de bajo coste
(Thureen 1999; Bajaj 2004). Como la gran mayora de los neonatos tratados con
gentamicina se tratan slo por un tiempo corto (48 a 72 horas) hasta que se
descarta la infeccin profunda, esto aumenta el coste y la complejidad de su
atencin sin beneficio clnico.
Cinco de siete neonatos menores de 32 semanas de gestacin desarrollaron los
niveles de toxicidad mnimos de > 2 g/ml. Esto ocurri en ambos regmenes de
"una vez al da" y de "mltiples dosis al da". La explicacin posible es que la tasa
de filtracin glomerular de los neonatos muy prematuros es inferior y en
consecuencia la eliminacin de la gentamicina se produce ms lentamente que en
los neonatos ms maduros. En consecuencia, aun el rgimen de "una vez al da"
tambin puede ser txico. Se acumulan pruebas de que un rgimen de
dosificacin prolongada de una vez en 36 a 48 horas puede ser ms apropiado
para los neonatos muy prematuros menores de 32 semanas de gestacin (Hansen
2003; Mercado 2004 y Rastogi 2002). Se necesitan ms estudios para decidir el
rgimen apropiado de dosificacin para este subconjunto de neonatos muy
prematuros.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la prctica

:
No hay pruebas suficientes provenientes de los ECA actualmente disponibles para
concluir qu rgimen de gentamicina, si el de "una vez al da" o el de "mltiples
dosis al da" es superior para tratar la sepsis neonatal confirmada
bacteriolgicamente. Sin embargo, las propiedades farmacocinticas del rgimen
con gentamicina "una vez al da" son superiores a las del rgimen con "mltiples
dosis al da" para alcanzar mayores niveles mximos con niveles txicos mnimos.
No hay cambios en la nefrotoxicidad o la toxicidad auditiva. En consecuencia, el
rgimen de "una vez al da" puede ser superior para tratar la sepsis neonatal en
neonatos de ms de 32 semanas de gestacin. Para los neonatos menores de 32
semanas de gestacin con disminucin de la tasa de filtracin glomerular puede
ser apropiado un rgimen prolongado adicional de una vez en 36 a 48 horas.
Implicaciones para la investigacin
Es necesario realizar ms estudios que comparen la farmacocintica de "mltiples
dosis al da","una dosis al da", y "rgimen de dosificacin ms extendido de una
vez en 36 a 48 horas" para determinar el rgimen apropiado de dosificacin para
los neonatos prematuros con menos de 32 semanas de gestacin