Efectos generales de la inflamacin

Las citoquinas IL-1 y TNF- producidas por los macrfagos funcionan como "hormonas" de la
inflamacin, y actan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles
para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su accin sobre el centro de la fiebre permite
elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su accin sobre el hgado
permite aumentar la sntesis de las protenas de la fase aguda, que son tambin antibacterianas
(sistema del complemento, protena C reactiva). La movilizacin de los PMN a partir de la mdula
sea y su activacin son efectos decisivos, as como la activacin de los fibroblastos durante la
fase reparadora.

Detencin de la respuesta inflamatoria aguda

Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daos importantes en los tejidos del
husped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamacin desaparece
simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rpidos, slo mientras persiste el
estmulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberacin. Los neutrfilos tambin
tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas despus de dejar la sangre.
Adems, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan unas serie de seales de STOP
que sirven para terminar la reaccin de forma activa: 3

cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del cido araquidnico, cambiando los
leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias;

los macrfagos y otras clulas liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF- e IL-10;

produccin de mediadores lpidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas),

derivados de cidos grasos poliinsaturados;

generacin de impulsos nerviosos (descargas colinrgicas) que inhiben la produccin de

TFN por los macrfagos.

Inflamacin crnica
Cuando la inflamacin se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se habla
de inflamacin crnica, en la que coexisten el dao tisular y los intentos de reparacin, en
diversas combinaciones.3 Puede producirse por mantenimiento de la inflamacin aguda (si no se
resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones
de la inflamacin aguda. Este segundo caso es el responsable del dao tisular de algunas de las
enfermedades humanas ms invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis,
la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Adems, es importante en el desarrollo del cncer y en
enfermedades que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como
el Alzheimer.
En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la infeccin por
va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y linfadenitis (inflamacin de los ganglios
linfticos).

Causas
Entre las causas de la inflamacin crnica se pueden distinguir:

Infecciones persistentes
En el caso de microbios difciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y
parsitos. Pueden dar lugar a la formacin de granulomas.

Enfermedades mediadas por el sistema inmune

En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera exagerada o
inapropiada en relacin al agente desencadenante, la inflamacin crnica juega un papel
importante en el aspecto patolgico de las mismas. En estos casos, como la respuesta inmune
est sobredimensionada, no produce beneficio, sino dao. Por ejemplo:

en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce anticuerpos

contra sus propios tejidos, provocando una reaccin inmune continua que resulta en
inflamacin crnica y dao de los tejidos; es el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis
mltiple;

en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como en
la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reaccin frente a las bacterias intestinales;

en las reacciones alrgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes

ambientales comunes, como en el asma bronquial.

En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamacin, por lo que se
pueden observar caractersticas mixtas de la inflamacin aguda y crnica.

Exposicin prolongada a agentes txicos

Dichos agentes pueden ser:

exgenos, como el polvo de slice, un material inerte y no degradable, que inhalado por
periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones conocida
como silicosis;

endgenos: la acumulacin de lpidos endgenos txicos (vase tambin LDL) en los

vasos sanguneos produce una inflamacin crnica de los mismos, causando aterosclerosis.

Caractersticas
Mientras que la inflamacin aguda se caracteriza por la aparicin de cambios vasculares, edema e
infiltracin de neutrfilos, la inflamacin crnica presenta las siguientes caractersticas distintivas:

infiltracin con clulas mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas;

destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente y/o de las clulas inflamatorias;

intentos de reconstruccin, reemplazando el tejido daado con tejido conectivo, con

proliferacin de vasos (angiognesis) y, sobre todo, fibrosis.

Adems de los infiltrados celulares, en la inflamacin crnica es muy importante el crecimiento de

vasos sanguneos (angiognesis) y linfticos, estimulado por factores de crecimiento como VEGF,
producidos por macrfagos y clulas endoteliales.

Clulas implicadas en la inflamacin crnica

Macrfagos
Los macrfagos son el tipo celular dominante en la inflamacin crnica. Son uno de los
componentes del sistema fagoctico mononuclear, tambin denominado sistema retculo-endotelial,
que est formado por clulas originadas en lamdula sea. Los macrfagos son clulas residentes
en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que los
monocitos tienen una vida media corta (1 da), los macrfagos tisulares sobreviven durante meses
o aos. Segn el tejido en el que se encuentran, los macrfagos tisulares reciben nombres
diferentes: por ejempo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado,
las clulas de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido seo, la microgla del SNC o
los macrfagos alveolares del pulmn. Los macrfagos tisulares son clulas centinela,
conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores especficos capaces de detectar
agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unin de estos receptores a sus ligandos
produce la activacin de los macrfagos, proceso que puede inducirse adems por la presencia
de citoquinas como el interfern- (IFN-), una molcula segregada por los linfocitos T activados y
por las clulas NK.
Los productos de los macrofagos activados eliminan microbios e inician el proceso de reparacin
tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daos tisulares en la inflamacin crnica.
Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del oxgeno (ERO) y
del nitrgeno, as como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y
otros mediadores de la inflamacin. Algunos de estos productos, como los radicales libres, son
txicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos celulares o
inducen la produccin de colgeno por parte de los fibroblastos o la angiognesis. De hecho,
podran existir dos poblaciones diferentes de macrfagos activados, en funcin del tipo de
activacin que hayan sufrido:

activacin por microbios o IFN-: produccin de sustancias inflamatorias, dainas para los
tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulacin, metabolitos del cido
araquidnico);

activacin por IL-4 y otras citoquinas: produccin de sustancias mediadoras de la

reparacin tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrognicas, factores angiognicos
como FGF...).

La artillera destructiva a disposicin de los macrfagos les convierte en unos eficaces

combatientes en la lucha contra la invasin por agentes patgenos, pero se convierte en un arma
temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello, la destruccin de

tejidos es un elemento caracterstico de la inflamacin crnica, ya que a diferencia de la

inflamacin aguda, en la que los macrfagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o
entran en las vas linfticas), en la inflamacin crnica los macrfagos se acumulan, aumentando
los daos colaterales.

Linfocitos
Los linfocitos son clulas que se movilizan en la respuesta especfica del sistema inmune,
activndose con el objetivo de producir anticuerpos y clulas capaces de identificar y destruir el
microbio patgeno. Los macrfagos segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL-1)
y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona
afectada. Las interacciones entre linfocitos y macrfagos son bidireccionales, ya que los
macrfagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas (sobre todo IFN-)
con una potente capacidad de activar macrfagos. De manera que una vez que los linfocitos entran
en accin, la inflamacin tiende a agravarse, convirtindose en crnica y severa.

Clulas plasmticas
Las clulas plasmticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su funcin consiste en
la produccin de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el microbio patgeno, o en
ocasiones contra antgenos endgenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes
con inflamacin crnica (como la artritis reumatoide), las clulas plasmticas, linfocitos y clulas
presentadoras de antgenos se acumulan en ndulos similares a los ganglios linfticos, que
contienen incluso centros germinales bien definidos. Estos ndulos se denominan rganos
linfoides terciarios.

Eosinfilos
Los eosinfilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en infecciones
por parsitos. Estos leucocitos tienen grnulos que contienen la protena bsica principal, una
protena catinica muy bsica que es txica tanto para los parsitos como para los tejidos. Tienen
por ello un papel importante en la destruccin de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias.

Mastocitos
Los mastocitos, como los macrfagos, son clulas centinelas ampliamente distribuidas por los
tejidos, que reaccionan al estrs fsico (calor, fro, presin), y participan tanto en la inflamacin
aguda como en la crnica. En sus membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de
hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulacin, liberando mediadores
como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reaccin ocurre en las reacciones alrgicas,
pudiendo llegar a producir un choque anafilctico. En la inflamacin crnica, como presentan una
gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamacin, en funcin de las
circunstancias.

Neutrfilos
Aunque los neutrfilos (PMN) son caractersticos de la inflamacin aguda, en muchos casos de
inflamacin crnica puede detectarse la presencia de PMN durante meses, bien debido a la
persistencia de la infeccin o de mediadores producidos por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo

en la osteomielitis (infeccin bacteriana crnica del hueso) o en el dao crnico de los pulmones
inducido por el humo del tabaco y otros irritantes.

Inflamacin granulomatosa
Es un patrn caracterstico de inflamacin crnica que slo se encuentra en algunos casos bien
definidos de inflamacin crnica. Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extrao
que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activacin de linfocitos T, que
induce a su vez la activacin intensa de los macrfagos. Como resultado de esta activacin, se
producen los granulomas, que son focos de inflamacin crnica, en los que el agente patgeno
est en el centro, rodeado por macrfagos transformados en clulas pseudo-epiteliales, rodeados
por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. El
prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden
identificarse en otras enfermedades, como la sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad
de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

Por cuerpo extrao: generados por materiales externos relativamene inertes, como
el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas o otros materiales que no se
fagocitan fcilmente; frecuentemente debido al uso deprtesis, material quirrgico, slice,
berilio...

Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta
inmune mediada por clulas, cuando el agente patgeno es difcilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a:

Necrosis.

Caseosa: producida por micobacterias.

Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones por bartonella...

Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.

Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo.

Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis:

enfermedad que afecta principalmente al pulmn, ganglios linfticos, piel, conjuntiva, rin... Otras
veces se puede formar un espacio con gas; tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que
se depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por
necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin
embargo, hay tantas presentaciones atpicas de granulomas que siempre es necesario identificar el
agente patgeno por otros mtodos: tinciones especficas, cultivos celulares, tcnicas moleculares
(como la tcnica de Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios serolgicos.