Rev Colomb Cardiol.

2014;21(6):399---408

Revista Colombiana de

Cardiologa
www.elsevier.es/revcolcar

CARDIOLOGA DEL ADULTO --- REVISIN DE TEMAS

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensin

pulmonar
Beatriz Wills a y Andres F. Buitrago a,b,
a

Departamento de Medicina Crtica y Cuidado Intensivo, Hospital Universitario Fundacin Santa Fe de Bogot,
Bogot, DC, Colombia
b
Departamento de Medicina Crtica y Cuidado Intensivo, Departamento de Medicina Interna, Seccin de Cardiologa,
Hospital Universitario Fundacin Santa Fe de Bogot, Bogot, DC, Colombia
Recibido el 10 de febrero de 2014; aceptado el 22 de mayo de 2014
Disponible en Internet el 24 de diciembre de 2014

PALABRAS CLAVE
Hipertensin arterial
pulmonar;
xido ntrico;
Endotelina;
Tromboembolia
pulmonar

Resumen La hipertensin pulmonar es un desorden complejo que requiere manejo multidisciplinario. Recientes avances mdicos han llevado al reconocimiento de nuevas terapias que
ofrecen alternativas de tratamiento, como se concluye a partir de estudios clnicos publicados
en el ltimo a
no.
Esta revisin del tema discute los ensayos clnicos que han dado lugar a la aprobacin de nuevos frmacos para el tratamiento de la hipertensin pulmonar. Dos estudios clnicos fase tres,
controlados, aleatorizados demostraron que el riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa
soluble, mejor signicativamente la capacidad de ejercicio, la resistencia vascular pulmonar,
el nivel de NT-proBNP y la clase funcional tanto en pacientes con hipertensin pulmonar tromboemblica sin indicacin de manejo quirrgico, como en pacientes con hipertensin arterial
pulmonar sintomtica sin tratamiento o que estaban recibiendo antagonistas del receptor de
la endotelina o prostanoides.
As mismo, el macitentn, un antagonista dual del receptor de endotelina redujo la morbimortalidad en forma dosis-dependiente en pacientes con hipertensin arterial pulmonar en
un periodo de 3,5 a
nos. Los resultados de estas investigaciones adicionan alternativas a la
aproximacin teraputica de la hipertensin arterial pulmonar como se observa en las nuevas
guas de hipertensin pulmonar realizadas en Niza, Francia, publicadas en 2013. An es indispensable conducir nuevos ensayos clnicos que comparen estas molculas con el tratamiento
recomendado hoy en da.
2014 Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Publicado por Elsevier
Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: abuitrag@uniandes.edu.co (A.F. Buitrago).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2014.05.007
0120-5633/ 2014 Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos
reservados.

400

KEYWORDS
Pulmonary
hypertension;
Nitric oxide;
Endothelin;
Pulmonary
thromboembolism

B. Wills, A.F. Buitrago

New agents for the treatment of pulmonary hypertension

Abstract Pulmonary hypertension is a complex disorder that requires a multidisciplinary
approach. Recent medical advances have led to the recognition of new therapies that offer
management alternatives as concluded from clinical studies published in the past year.
This topic review discusses the clinical trials that led to approval of new drugs for the management of pulmonary hypertension. Two phase three trials showed that riociguat, a stimulator
of soluble guanylate cyclase, signicantly improved exercise capacity, pulmonary vascular resistance, NT-proBNP levels and functional class both in patients with thromboembolic pulmonary
hypertension without indication of surgical treatment and in symptomatic pulmonary arterial
hypertension patients who were receiving endothelin receptor antagonists or prostanoids.
Macitentan, a dual endothelin receptor antagonist reduced morbidity and mortality in a dose
dependent manner in patients with hypertension in a period of 3.5 years. The results of these
investigations offer an alternative therapeutic approach to pulmonary arterial hypertension as
outlined in the new guidelines for pulmonary hypertension performed in Nice, France published
in 2013. It is still necessary to conduct new clinical trials comparing these new molecules with
the treatment that is currently recommended.
2014 Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Published by Elsevier
Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
La hipertensin pulmonar es un trastorno complejo que
puede ser idioptico o estar relacionado con distintas entidades. Es una enfermedad de las arterias pulmonares de
peque
no calibre que se caracteriza por la proliferacin y
remodelacin vascular, fenmeno que se traduce en un
aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar y,
en ltima instancia, en insuciencia ventricular derecha y
muerte1,2 .
La investigacin sobre hipertensin pulmonar ha avanzado enormemente en la ltima dcada, de tal modo que se
han desarrollado distintas alternativas de tratamiento para
mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes
que la padecen.
Pese a la disponibilidad de mltiples medicamentos aprobados en la actualidad, no existan frmacos aprobados para
la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica (HTPTEC), ni seguimiento a largo plazo para el manejo de
la hipertensin pulmonar arterial sintomtica, hecho que
motiv el desarrollo de investigaciones acerca de nuevos
medicamentos dirigidos al tratamiento de la hipertensin
pulmonar.

Diagnstico
Los principios fundamentales para el diagnstico de hipertensin pulmonar estn ampliamente descritos y fueron
raticados en el ltimo simposio mundial de hipertensin
pulmonar. Esta se debe sospechar en cualquier paciente
con disnea sin causa establecida, sncope y/o signos de
falla ventricular derecha. Los autores de las guas recientes
han modicado el algoritmo diagnstico (g. 1), al agregar la capacidad de difusin del monxido de carbono en
la evaluacin inicial, puesto que la espirometra no siempre

demuestra la presencia de enfermedad del parnquima pulmonar en pacientes con brosis pulmonar y/o ensema.
La hipertensin pulmonar se reere a la presencia de
presin anormalmente alta en la circulacin pulmonar. El
diagnstico conrmatorio requiere la realizacin de un cateterismo derecho. La hipertensin arterial pulmonar es un
diagnstico de exclusin. La actual denicin hemodinmica
consiste en una presin media de la arteria pulmonar (PAPm)
mayor o igual a 25 mm Hg en reposo; presin en cu
na capilar pulmonar ---presin de la aurcula izquierda o presin
de n de distole--- 15 mm Hg. Con el n de simplicar
la denicin de hipertensin arterial pulmonar, las guas
ya no recomiendan incluir la resistencia vascular pulmonar
debido a que, en ciertas poblaciones con hipertensin pulmonar, esta se mantiene dentro de los valores normales. Por
tanto, se debe incluir la resistencia vascular pulmonar en la
denicin hemodinmica, nicamente en los pacientes con
hipertensin arterial pulmonar precapilar (PAPm > 25 mm
Hg, PCP 15 mm Hg, y resistencia vascular pulmonar > 3 WU.
Algunos aspectos acerca de la denicin de hipertensin
pulmonar, tratados en el quinto simposio mundial de hipertensin pulmonar, llevado a cabo en Niza en 2013, ameritan
mayor investigacin. Por ejemplo, no es claro si se debe
introducir el trmino hipertensin pulmonar limtrofe en
pacientes con PAPm entre 21 y 24 mm Hg, puesto que se
desconocen las implicaciones, los pronsticos y las teraputicas. Sin embargo, los autores reconocen que se debe hacer
un seguimiento cuidadoso, en especial en poblacin de alto
riesgo para desarrollar hipertensin pulmonar. Otro tema
pendiente por aclarar es la diferenciacin entre hipertensin
arterial pulmonar e hipertensin pulmonar debido a falla
cardiaca izquierda con fraccin de eyeccin preservada. En
este sentido, la hipertensin pulmonar inducida por el ejercicio y la prueba de carga con uido, pueden identicar a los
pacientes con insuciencia cardiaca y fraccin de eyeccin
preservada pero con presin en cu
na normal y as reducir

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensin pulmonar

Entrenamiento fsico supervisado (I-A)
Soporte psicosocial (I-C)
Evitar ejercicio fsico intenso (I-C)
Evitar embarazo (I-C)
Inmunizar para influenza y neumococo (I-C)

401

Algoritmo de tratamiento basado en evidencia para

hipertensin pulmonar sugerido por las guas Niza 2013

Anticoagulacin oral:
HAP idioptica, familiar
secundaria anorexgeno (lla-C)
HPAA (llb-C)

Medidas generales terapia de

soporte

Diurticos (I-C)
Oxgeno (I-C)
Digoxina (llb-C)

Remitir a experto (C)

CF OMS I-III
BCC (I-C)

VASORREACTIVIDAD
POSITIVA

Prueba de vasorreactividad

Respuesta sostenida a BCC

NO

VASORREACTIVIDAD
NEGATIVA

TERAPIA INICIAL CON MEDICAMENTOS APROBADOS PARA HAP

Subrayado: Morbilidad y mortalidad como desenlaces primarios en estudios aleatorizados
doble ciegos o reduccin en mortalidad total
*Nivel de evidencia basado en clase funcional OMS
Aprobados por la FDA: macitentn, riociguat, treprostinil inhalado
**Opinin positivIV de la EMA
Recomendacin

lla

llb

Evidencia

AoB

CF OMS II

CF OMS III

CF OMS IV

Macitentn**
Riociguat
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentn
Bosentn

Macitentn**
Riociguat
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentn
Epoprostenol IV
Iloprost inhalado
Teprostinil SC.

Epoprostenol
IV

Iloprost IV
Teprostinil

Macitentn**
Riociguat
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentn
BosentIVn
Teprostinil SC.
IV inhalado

B
C

Beraprost
Terapia combinada

Terapia
combinada

Terapia secuencial
combinada: ARE
prostanoides, iPDE-5
GSCs
Respuesta
clnica
inadecuada

Respuesta
inadecuada en dosis
mxima

Considere
elegibilidad para
trasplante pulmonar
Septostoma auricular
con baln

BCC: bloqueadores de canales de calcio, HAP: hipertensin pulmonar arterial, HPAA: hipertensin pulmonar arterial asociada, CF OMS: clase funcional Organizacin Mundial de la Salud,
ARE: antagonistas del receptor de la endotelina, iPDE-5: inhibidores de la 5 fosfodiesterasa, GSCs: estimulantes de la guanilato ciclasa soluble; EMA: European Medical Agency.

Figura 1

Algoritmo de tratamiento para el manejo de la hipertensin pulmonar. Adaptado y modicado de: Galie et al.2

los diagnsticos inadecuados de hipertensin arterial pulmonar. An est pendiente estandarizar estas pruebas para
recomendarlas en la prctica clnica1 .
La disnea es el sntoma ms comn en estos pacientes;
otras manifestaciones inespeccas incluyen fatiga, presncope y sncope. En el examen fsico es frecuente encontrar
acentuacin del S2 e insuciencia tricspide durante la
auscultacin cardiaca. Tambin puede presentarse ascitis,
ingurgitacin yugular y edema de miembros inferiores3 .
Pese a que cada vez hay mayor conciencia de la importancia de diagnosticar la hipertensin pulmonar, a menudo hay
una brecha entre la aparicin de los sntomas y el diagnstico. El registro REVEAL4 mostr que un 21% de los pacientes
con hipertensin pulmonar idioptica presentaron sntomas
dos a
nos previos al diagnstico. La mayora de estos pacientes tena clase funcional iii o iv, lo cual predice un pobre
desenlace. Por esto, los expertos insisten en que el diagnstico temprano es benco ya que ofrece terapias que
retardan la aparicin de la falla cardiaca derecha.
Los pacientes que padecen enfermedades del tejido
conectivo, enfermedades congnitas cardiovasculares,
hepatopata crnica, infeccin por el virus de inmunodeciencia humana o hipertensin arterial pulmonar familiar
se benecian de un diagnstico temprano. El progreso

ms importante se ha llevado a cabo en el tamizaje de

los pacientes con esclerodermia sin sntomas sugestivos de
hipertensin pulmonar, el cual incluye un examen fsico
meticuloso en bsqueda de telangiectasias, anticuerpos
anticentrmero, pruebas funcionales pulmonares, capacidad de difusin de CO, ecocardiograma y marcadores
(NT-proBNP y cido rico en la etapa inicial)1 .
El estudio inicial ms apropiado para evaluar pacientes
con posible hipertensin arterial pulmonar es el ecocardiograma transtorcico, que ofrece la posibilidad de calcular la
presin sistlica de la arteria pulmonar (PSAP) y derivar de
esta la PAPm (PAPm = 0,65 presin sistlica de la arteria pulmonar + 0,55 mm Hg). Tambin permite hacer seguimiento
de la respuesta al manejo teraputico e identicar factores
pronsticos5 .

Epidemiologa
Antes se consideraba a la hipertensin arterial pulmonar como una entidad rara. Un registro nacional francs
sugiere una prevalencia de aproximadamente quince casos
por milln. La hipertensin arterial pulmonar idioptica
es la forma ms comn, ms frecuente en mujeres (tasa

402
mujer: hombre de 1,7:1) y edad promedio de 37 a
nos en
el momento del diagnstico. Estudios recientes muestran
que el rango de edad de los individuos afectados ha aumentado; se han reportado mltiples casos en mayores de 70
a
nos. Una posible explicacin del cambio en el perl clnico
de la hipertensin arterial pulmonar es el incremento en el
conocimiento y la disponibilidad de nuevas terapias4 .
El 20% de los pacientes con hipertensin pulmonar idioptica y el 70% de los pacientes con hipertensin arterial
pulmonar familiar tienen una mutacin en el gen del receptor II de la protena morfogentica sea (BMPR2). Estos
hallazgos aumentan la posibilidad de crear un tamizaje familiar. Sin embargo, esta entidad tiene baja penetrancia, pues
el riesgo de desarrollar hipertensin arterial pulmonar es
cercano al 20% en los pacientes con la mutacin del BMPR26 .

Pronstico
El pronstico de estos pacientes depende de la etiologa de
la hipertensin arterial pulmonar. Aunque ha mejorado sustancialmente en la ltima dcada, el pronstico general es
pobre. La mortalidad al a
no es aproximadamente del 15% en
los pacientes que reciben terapia. En la cohorte de hipertensin arterial pulmonar idioptica del registro francs, la
supervivencia al a
no fue del 88%, en comparacin con
la sobrevida de hipertensin arterial pulmonar secundaria
a enfermedad autoinmune y VIH, que fue del 67 y del 58%,
respectivamente3 .
La prueba vasodilatadora aguda tiene un valor pronstico
importante y se debe hacer en los pacientes con hipertensin
arterial pulmonar idioptica, posibles candidatos a recibir
tratamiento con bloqueadores de canales de calcio a largo
plazo7 .
Los factores que predicen un pobre desenlace incluyen: disminucin de la clase funcional de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), pobre tolerancia al ejercicio
determinada por la caminata de 6 minutos, aumento de la
presin de la aurcula derecha, disfuncin ventricular derecha signicativa, ndice cardiaco bajo, elevacin del pptido
natriurtico cerebral (BNP) y esclerodermia8 .
Dado que la funcin ventricular derecha es el principal
factor para determinar supervivencia, se ha propuesto que
la resonancia magntica cardiaca (hoy en da el estndar
de oro para investigar la estructura y los volmenes cardiacos) tendra un valor pronstico importante en hipertensin
arterial pulmonar9 .

Fisiopatologa
Existe un amplio rango de condiciones mdicas y ambientales que se asocian con el desarrollo de hipertensin arterial
pulmonar, de ah que sean mltiples los mecanismos siopatolgicos. Algunas teoras se basan en modelos moleculares
y genticos que estudian la cascada de inamacin, el msculo liso, las clulas endoteliales y la adventicia. La causa
principal del aumento de la resistencia vascular pulmonar es
la prdida de luz vascular debida a la remodelacin vascular producida por un desbalance entre la proliferacin y la
apoptosis. El desequilibrio entre vasoconstriccin y vasodilatacin tambin cumple un papel fundamental y, por ende,
es la base del tratamiento farmacolgico actual10 .

B. Wills, A.F. Buitrago

Se han estudiado distintas molculas relacionadas
con la aparicin de hipertensin arterial pulmonar. Las
prostaciclinas y el tromboxano A2 son metabolitos del cido
araquidnico, ampliamente estudiadas en la patognesis de
esta entidad. Por un lado, la prostaciclina PGI2 es un potente
vasodilatador: inhibe la agregacin plaquetaria y tiene propiedades antiproliferativas. En contraste, el tromboxano A2
es un vasoconstrictor potente y agonista de la agregacin
plaquetaria. En la hipertensin arterial pulmonar, la sntesis
de tromboxano se incrementa11 .
La endotelina-1 es un vasoconstrictor que tambin estimula la proliferacin del msculo liso de la arteria pulmonar.
Los niveles plasmticos, que se elevan en la hipertensin
arterial pulmonar, tienen adems una relacin inversamente
proporcional con el ujo de la arteria pulmonar y el gasto
cardiaco12 .
La sntesis del xido ntrico, un potente vasodilatador
e inhibidor de la activacin plaquetaria, est catalizada
por la familia de enzimas xido ntrico sintetasa. Se han
observado niveles disminuidos de la xido ntrico sintetasa
endotelial en los sujetos con hipertensin arterial pulmonar,
sobre todo en aquellos con la forma idioptica. Otras molculas relacionadas con la aparicin de hipertensin arterial
pulmonar incluyen la serotonina (5-hidroxitriptamina), el
pptido intestinal vasoactivo, la adrenomedulina y los factores de crecimiento endotelial vascular13 .
Las alteraciones metablicas que ocurren en la hipertensin pulmonar estn implicadas en la remodelacin vascular
y en un estado proinamatorio. Se han propuesto anomalas
mitocondriales metablicas, por ejemplo una preferencia por la gluclisis en lugar del metabolismo oxidativo
mitocondrial, lo que favorece un estado antiapopttico
caracterstico de la hiperproliferacin vascular presente
en la hipertensin pulmonar, semejante a los procesos
neoplsicos2 .
Los factores ambientales relacionados con el aumento
del riesgo para desarrollar hipertensin arterial pulmonar
incluyen hipoxia, anorexgenos y estimulantes del sistema
nervioso central14 .

Clasicacin
La clasicacin es:
i) Hipertensin arterial pulmonar
ii) Hipertensin pulmonar debido a falla cardiaca izquierda
iii) Hipertensin pulmonar debido a enfermedad pulmonar
y/o hipoxia
iv) Hipertensin pulmonar debido a enfermedad tromboemblica crnica
v) Hipertensin pulmonar multifactorial
Los cambios introducidos en la ltima clasicacin del
quinto simposio mundial se centraron especialmente en los
pacientes del grupo 1: hipertensin arterial pulmonar. La
modicacin principal fue retirar la hipertensin pulmonar
persistente del recin nacido del grupo 1. La hipertensin
pulmonar asociada a anemia hemoltica crnica se transri
del grupo 1 al 5 (mecanismos multifactoriales/poco claros);
adems, se agregaron otros trminos relacionados con hipertensin pulmonar peditrica (tabla 1)15 .

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensin pulmonar

Tabla 1

403

Clasicacin de la hipertensin pulmonar. Quinto Simposio Mundial Niza 2013

1. Hipertensin arterial pulmonar (PAH)

1.1. Idioptica (IPAH)
1.2. Familiar (FPAH)
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALKI, endoglina, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. Desconocido
1.3. Asociada con drogas o toxinas
1.4. Asociada con APAH
1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo
1.4.2. Infeccin por VIH
1.4.3. Hipertensin portal
1.4.4. Enfermedad congnita cardiaca
1.4.5. Esquistosomiasis
1.5. Hemangiomatosis pulmonar capilar y/o enfermedad pulmonar venooclusiva
1.5.1. Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
2. Hipertensin pulmonar debido a falla cardiaca izquierda
2.1. Disfuncin sistlica
2.2. Disfuncin diastlica
2.3. Enfermedad valvular
2.4. Congnita/obstruccin del tracto de salida y miocardiopatas congnitas
3. Hipertensin pulmonar debido a enfermedad pulmonar y/o hipoxia
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
3.2. Enfermedad intersticial del pulmn
3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrn mixto restrictivo y obstructivo
3.4. Trastornos de la respiracin durante el sue
no
3.5. Trastornos alveolares de hipoventilacin
3.6. Exposicin crnica a grandes altitudes
3.7. Anormalidades del desarrollo pulmonar
4. Hipertensin pulmonar asociada a tromboembolia crnica
5. Hipertensin pulmonar con mecanismos multifactoriales
5.1. Enfermedades hematolgicas: anemia hemoltica crnica, desrdenes mieloproliferativos, esplenectoma
5.2. Enfermedades sistmicas: sarcoidosis, histiocitosis de clulas de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, vasculitis,
neurobromatosis
5.3. Enfermedades metablicas: enfermedad de Gaucher, desrdenes tiroideos, enfermedades del almacenamiento
del glucgeno
5.4. Otras: obstruccin tumoral, mediastinitis brosante, enfermedad renal crnica en dilisis, HP segmentaria

Tratamiento
La terapia con medicamentos aprobados para hipertensin
arterial pulmonar debe iniciarse en pacientes sin vasorreactividad o sin respuesta adecuada a los calcioantagonistas16 .
Los antagonistas del receptor de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5i) y los anlogos de
la prostaciclina y del xido ntrico son ecaces y seguros
para mejorar el perl hemodinmico pulmonar, el cuadro
clnico, y en algunos casos, la supervivencia en hipertensin
arterial pulmonar idioptica, as como en otras formas de
hipertensin arterial pulmonar2 .
Los objetivos del tratamiento en los pacientes con hipertensin arterial pulmonar son mltiples e incluyen mejora
de los sntomas, calidad de vida y supervivencia. La evaluacin objetiva para medir la respuesta al tratamiento incluye
el progreso de la capacidad de ejercicio (prueba de marcha
de 6 minutos, prueba de esfuerzo cardiopulmonar), el perl
hemodinmico y la supervivencia10 .

Entre las medidas generales que deben ser implementadas guran: dieta, ejercicio guiado, vacunas y evitar
embarazos (g. 1). Respecto al uso de nuevos anticoagulantes orales (rivaroxabn, dabigatrn y apixabn) en pacientes
HTPTEC, se deben tener en cuenta las interacciones medicamentosas con ERA, PDE5i; por tanto se recomienda evitar
cambios en esta terapia hasta que haya ms evidencia disponible. El bosentn es un inductor del citocromo P450
3A4 (CYP3A4), que puede reducir potencialmente la concentracin de los inhibidores del factor Xa, rivaroxabn y
apixabn17 .

Nuevos medicamentos
El tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar ha evolucionado considerablemente en la ltima dcada debido, en
parte, a los avances en el conocimiento siopatolgico de
la enfermedad y a la disponibilidad de nuevos agentes farmacolgicos. Por el contrario, la HTPTEC ha recibido menos

404

B. Wills, A.F. Buitrago

atencin probablemente porque hasta el momento ha sido

tratada esencialmente como una entidad quirrgica, curable
con endarterectoma pulmonar18 . Sin embargo, la posibilidad de terapias farmacolgicas dirigidas a la hipertensin
arterial pulmonar en algunos pacientes con HTPTEC no candidatos a manejo quirrgico, es un hecho.
El riociguat es miembro de una nueva clase de medicamentos llamados estimuladores solubles de la guanilato
ciclasa. Como se mencion previamente, la alteracin en
la sntesis y en la se
nalizacin del xido ntrico a travs
de la va de la guanilato ciclasa-monofosfato, est implicada en la patognesis de la hipertensin pulmonar. El
riociguat tiene un modo de accin dual: la estimulacin
directa de la guanilato ciclasa soluble independiente del
xido ntrico, y el aumento de la sensibilidad de la guanilato ciclasa soluble al xido ntrico. Este medicamento,
adems, aumenta el nivel de monofosfato de guanosina
cclico ---GMPc---, y a su vez produce vasodilatacin, as como
efectos antiproliferativos y antibrticos (g. 2). Ghofrani
et al.19 evaluaron el riociguat como tratamiento oral para
dos formas de hipertensin pulmonar: HTPTEC e hipertensin arterial pulmonar (grupos 1 y 4). A continuacin se
discuten los hallazgos.

Riociguat para hipertensin pulmonar

tromboemblica crnica
Las terapias farmacolgicas han sido aprobadas para hipertensin arterial pulmonar, pero no para HTPTEC, que se
caracteriza por la obstruccin de la circulacin pulmonar
secundaria a trombos residuales, lo cual lleva a un aumento

de resistencia vascular pulmonar, hipertensin pulmonar y

falla ventricular derecha. Los pacientes con HTPTEC tienen mal pronstico si no reciben tratamiento oportuno18 . El
nico frmaco que ha sido evaluado previamente para HTPTEC es el antagonista del receptor de endotelina: bosentn.
En el estudio BENEFIT20 este disminuy la resistencia vascular pulmonar en comparacin con placebo (24%), aunque
no mejor signicativamente la distancia de la caminata de
seis minutos en comparacin con placebo.
La investigacin Chronic Thromboembolic Pulmonary
Hypertension Soluble Guanylate Cyclase---Stimulator Trial 1
(CHEST-1) publicada en el New England Journal of Medicine,
es un ensayo clnico fase tres, doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo, de una duracin de 16 semanas
y 89 centros participantes de 26 pases. En este se analizaron
la ecacia y el perl de los efectos secundarios del riociguat
en pacientes entre 18 y 80 a
nos con HTPTEC sin indicacin de ciruga, o con hipertensin pulmonar persistente o
recurrente despus de endarterectoma pulmonar21 .
En la semana 16, la distancia de la caminata de 6 minutos
increment en promedio 39 metros en el grupo de pacientes
que recibi riociguat comparado con el grupo placebo, en el
que hubo una disminucin de 6 metros en promedio (diferencia promedio 46 m; 95% intervalo de conanza [IC], 25 a
67; p < 0,001). Mientras que en el grupo que recibi riociguat
hubo una disminucin signicativa de 226 din/s/cm---5 en la
resistencia pulmonar vascular, en el grupo placebo hubo un
aumento de 23 din/s/cm---5 en esta medida (diferencia promedio de cuadrados, ---246 din/s/cm; 95% IC, ---303 a ---190;
p < 0,001). El riociguat tambin se asoci con mejora signicativa de las variables hemodinmicas, incluyendo PAPm y
gasto cardiaco. En aquellos pacientes tratados con riociguat

ET-1

Lumen
Endotelio vascular

ETB

ECE

Vasodilatador
Antitrombtico
Anti-proliferativo
Inotrpico?

NO

ET-1

PGI2

Macitentn

Riociguat

Clula muscular lisa

ETA

Vasoconstriccin
proliferacin

sGC

ETB

Vasodilatacin y
anti-proliferacin

Figura 2 Mecanismo de accin de los nuevos agentes para el manejo de la hipertensin pulmonar. La guanilato ciclasa soluble
(sGC) es una enzima dimrica que contiene hierro y es activada por el xido ntrico cuando est en el estado reducido (Fe2 + ).
Riociguat es un estimulador de la sGC. Los medicamentos de esta clase aumentan la sensibilidad de la sGC en xido ntrico y pueden
estimular la forma reducida de sGC.

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensin pulmonar

disminuyeron los niveles de NT-pro BNP y se observ mejora
de la clase funcional de la OMS.
Los efectos adversos graves ms frecuentes fueron: falla
ventricular derecha (en el 3% de los pacientes en cada
grupo), sncope (en el 2% del grupo de riociguat y el 3%
del grupo placebo) y hemoptisis (en el 2% del grupo riociguat). Los eventos adversos graves relacionados en el grupo
riociguat incluyeron sncope (3 pacientes ---2%---), gastritis,
insuciencia renal aguda e hipotensin (1%). Ninguno de
estos eventos adversos graves se consider relacionado con
el frmaco en estudio.
Por otro lado, 237 pacientes (98% de los que completaron el estudio CHEST-1) entraron en el estudio de extensin
CHEST-2 actualmente en curso22 . De estos, 194 (129 pacientes del grupo riociguat y 65 del grupo placebo en el estudio
CHEST-1) se incluyeron en el anlisis que dur 336 das.
El informe preliminar del estudio interino CHEST-2 mostr
mejora continuada en la distancia recorrida en la caminata
de 6 minutos en el grupo que recibi riociguat. Se observ
un aumento promedio ( DE) de 63 m sobre la distancia de
referencia en la semana doce. Los autores demostraron que
el riociguat disminuye de manera signicativa los valores de
la resistencia vascular pulmonar y mejora la clase funcional
OMS que tambin se relaciona con percepcin individual de
benecio y sobrevivencia.
Una ventaja del CHEST es que los autores estudiaron desenlaces esenciales para evaluar el manejo de la
hipertensin arterial pulmonar. Por ejemplo, los valores
hemodinmicos son mediciones importantes en los estudios
de hipertensin arterial pulmonar, ya que proporcionan una
medida objetiva de la circulacin pulmonar y son tiles para
predecir resultados. Se ha visto que si la resistencia vascular pulmonar de base supera 900 din/s/cm5 , la mortalidad
se incrementa. En consecuencia, la reduccin de la resistencia vascular pulmonar se asocia con mejores desenlaces
y aumento de la supervivencia despus de la ciruga en los
pacientes con HTPTEC18 .
Los investigadores concluyeron que el riociguat mejora
signicativamente la distancia recorrida en la caminata de 6
minutos, la resistencia vascular pulmonar y otros resultados
clnicos en pacientes con HTPTEC que fueron considerados
inelegibles para la ciruga o que tenan hipertensin pulmonar persistente o recurrente despus de la endarterectoma
pulmonar. La importancia de estos resultados radica en
que actualmente el nico tratamiento recomendado para
pacientes con HTPTEC es la endarterectoma pulmonar. Sin
embargo, nicamente el 63% tiene indicacin quirrgica;
adems la hipertensin arterial pulmonar persiste o recurre
en 5 a 35% de los casos despus de la ciruga.
Pese a las ventajas en efectividad y seguridad arrojadas
en el CHEST, los benecios de la endarterectoma pulmonar (aumento de 100 m de distancia recorrida en 6 minutos)
superan los benecios con riociguat (46 m)23 , de ah que
sea preciso recordar que los pacientes que cumplen criterios para manejo quirrgico deben recibir esta en lugar de
tratamiento mdico.

Riociguat para hipertensin arterial pulmonar

sintomtica
Ghofrani et al. condujeron el estudio PATENT-1 (Pulmonary
Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase---Stimulator

405

Trial 1)24 , el cual tambin es fase tres, doble ciego y aleatorizado controlado con placebo. Incluy 124 centros de
30 pases y analiz la ecacia y perl de seguridad del
riociguat en pacientes con hipertensin arterial pulmonar
sintomtica sin tratamiento y quienes reciban antagonistas
del receptor de la endotelina o prostanoides no intravenosos.
Los pacientes con hipertensin arterial pulmonar sintomtica (idioptica, familiar, asociada a enfermedad del
tejido conectivo, cardiopata congnita, hipertensin portal
con cirrosis heptica, consumo de anorexgenos o anfetaminas) fueron incluidos si tenan una resistencia vascular
pulmonar mayor de 300 dinas/s/cm5 , PAPm al menos de
25 mm Hg y caminata de 6 minutos de 150 a 450 m. La hipertensin arterial pulmonar idioptica fue el diagnstico ms
comn y la mayora de los pacientes se encontraba en clase
funcional ii o iii de la OMS.
En este estudio 443 pacientes fueron asignados al azar a
placebo (n = 126), riociguat en dosis hasta 2,5 mg tres veces
al da (n = 254) o riociguat de 1,5 mg tres veces al da (n = 63).
El desenlace nal primario, semejante al de los otros
estudios fase tres que han estudiado la ecacia para hipertensin arterial pulmonar, fue el cambio de la lnea de base
hasta el nal de la semana 12 en la distancia caminada en
6 minutos. En el grupo que recibi 2,5 mg de riociguat, la
distancia aument 30 m en promedio y disminuy 6 m en el
grupo placebo (diferencia 36 m, IC 95% de 20 a 52; p < 0,001).
Tambin fue evidente una diferencia signicativa en
los desenlaces secundarios en los pacientes tratados con
riociguat. La resistencia vascular pulmonar disminuy
223 dinas/s/cm5 en el grupo de 2,5 mg, en comparacin con 9 dinas/s/cm5 en el grupo placebo (diferencia --226 dinas/s/cm5 ; IC del 95%, ---281 a ---170, p < 0,001).
Tambin hubo mejora importante en otras variables hemodinmicas incluyendo: presin de la arteria pulmonar media,
gasto cardiaco, pro-BNP, clase funcional de la OMS y escala
de disnea de Borg.
Los benecios de la terapia riociguat se mantuvieron en
el estudio de extensin de 24 semanas. Al igual que en
CHEST 1, riociguat tuvo buen perl de seguridad, pues su
administracin no se asoci con mayor tasa de efectos
adversos graves comparado con placebo. PATENT 1 y 2
demostraron que riociguat mejor signicativamente la
capacidad de ejercicio en los pacientes con hipertensin
pulmonar arterial, benecio que fue semejante en aquellos que reciban antagonistas del receptor de endotelina o
prostanoides y en aquellos que no reciban tratamiento.
Una limitacin del PATENT-1 es la magnitud de la
efectividad alcanzada al comparar otros medicamentos
orales para la hipertensin arterial pulmonar. Solo un 21%
de los pacientes tratados mejor la clase funcional OMS a
las 12 semanas (en comparacin con un 14% en el grupo
placebo). El aumento de la distancia de caminata de 6
minutos es similar al observado en otros ensayos aleatorizados y controlados de otras terapias orales como
tadalal (PHIRST)25 y bosentn (BREATHE-1). Sin embargo,
los resultados son menos impactantes que los obtenidos en
el ensayo SUPER26 , que demostr que sildenal aument
50 m la distancia de lnea de base en la caminata de seis
minutos, en comparacin con placebo.
No obstante, en cuanto al CHEST y al PATENT los autores no estudiaron los efectos del riociguat en el ventrculo

406
derecho. Si bien la distancia alcanzada en la caminata de
6 minutos reeja el funcionamiento del ventrculo derecho,
se debe establecer si tambin tiene efectos en la inotropa
del mismo, que puedan relacionarse con desenlaces favorables.
As mismo, est por denirse si los resultados expuestos en el PATENT se pueden extrapolar a otros grupos de
pacientes con hipertensin pulmonar secundaria a infeccin
por virus de inmunodeciencia humana, esquistosomiasis o
enfermedades hematolgicas.
En conclusin, el riociguat est aprobado por la FDA y
EMA para la hipertensin arterial pulmonar y la HPTEC.

Macitentn
Es un antagonista dual del receptor de endotelina que fue
desarrollado mediante la modicacin de la estructura del
bosentn para aumentar su ecacia y seguridad. Macitentn
se caracteriza por una unin sostenida al receptor y por un
aumento de la distribucin tisular24 . A pesar de las posibles
diferencias en la actividad del receptor, la ecacia de los
frmacos antagonistas de la endotelina en la hipertensin
arterial pulmonar parece ser comparable.
SERAPHIN (Study Endothelin Receptor Antagonist in
Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical
Outcomes) es la investigacin prospectiva ms grande
de hipertensin arterial pulmonar disponible hasta el
momento27 . Es un ensayo clnico fase tres, multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado que incluy
742 pacientes mayores de 12 a
nos, con hipertensin pulmonar familiar, idioptica, relacionada con enfermedad del
tejido conectivo, cortocircuitos sistmico-pulmonares congnitos, infeccin por virus de la inmunodeciencia humana,
uso de drogas o exposicin a toxinas. Otros criterios de inclusin fueron: conrmacin de hipertensin arterial pulmonar
por cateterismo coronario derecho, distancia mnima de 50
m en la caminata de 6 minutos y clase funcional ii, iii o iv de
la OMS.
Pulido et al.27 analizaron si el tratamiento a largo plazo
con macitentn redujo la morbilidad y la mortalidad en los
pacientes con hipertensin arterial pulmonar en 151 centros
de 39 pases entre mayo de 2008 y diciembre de 2009. Los
pacientes incluidos en el estudio fueron asignados de manera
aleatoria en una proporcin 1:1:1, para recibir placebo una
vez al da, macitentn 3 mg/da o macitentn 10 mg/da.
El desenlace primario compuesto fue el tiempo desde el
inicio del tratamiento hasta el primer evento relacionado
con hipertensin arterial pulmonar (empeoramiento de la
hipertensin arterial pulmonar, inicio de tratamiento con
prostanoides intravenosos o subcutneos, trasplante de pulmn o atrioseptostoma) o muerte por cualquier causa hasta
el nal del tratamiento. El empeoramiento de la hipertensin arterial pulmonar se deni por la presencia de tres
de los siguientes parmetros: disminucin de la distancia
recorrida en 6 minutos de al menos un 15% del valor inicial,
empeoramiento de los sntomas de hipertensin arterial
pulmonar y necesidad de tratamiento adicional para esta.
La exacerbacin de los sntomas de hipertensin arterial
pulmonar incluy al menos uno de los siguientes criterios:
cambio del valor inicial de clase funcional de la OMS (o ningn cambio en los pacientes que se encontraban en clase

B. Wills, A.F. Buitrago

funcional iv de la OMS al inicio del estudio) y aparicin o agudizacin de los sntomas de insuciencia cardaca derecha
refractarios al manejo con diurticos orales.
El empeoramiento de la hipertensin arterial pulmonar
fue el desenlace primario ms frecuente. El hazard ratio
(HR) con la dosis de 3 mg de macitentn versus placebo fue
de 0,70 (97,5% [IC]: 0,52 a 0,96; p = 0,01), mientras que en
el grupo que recibi 10 mg de macitentn versus placebo fue
de 0,55 (IC del 97,5%, 0,39 a 0,76, p < 0,001).
El macitentn redujo signicativamente la morbimortalidad en los sujetos con hipertensin arterial pulmonar. El
desenlace compuesto de muerte por hipertensin arterial
pulmonar u hospitalizacin por hipertensin arterial pulmonar ocurri en 84 pacientes (33,6%) con el placebo, en 65
(26,0%) con 3 mg de macitentn y en 50 (20,7%) con 10 mg
de macitentn. El HR en el grupo que recibi 3 mg de macitentn versus placebo fue de 0,67 (IC del 97,5%; 0,46-0,97,
p = 0,01) y el HR en el grupo de 10 mg de macitentn versus
placebo fue 0,50 (IC del 97,5%; 0,34-0,75, p < 0,001). Cuando
se analiz la mortalidad independiente de la causa hubo una
tendencia hacia la reduccin en el grupo que recibi 10 mg
de macitentn comparado con placebo. Sin embargo, el
estudio no obtuvo poder suciente para demostrar un efecto
en la mortalidad como nico desenlace.
La clase funcional mejor desde el inicio hasta 6 meses
en el 13% de los pacientes en el grupo de placebo, en comparacin con el 20% del grupo que recibi 3 mg de macitentn
(p = 0,04) y 22% del grupo que recibi 10 mg de macitentn (p = 0,006). Los pacientes que recibieron macitentn
independiente de la dosis, tambin presentaron disminucin
signicativa en los valores de resistencia vascular pulmonar
y aumento importante en los ndices cardiacos comparado
con el grupo placebo.
Los eventos secundarios ms comunes en todos los grupos comparados fueron elevacin de transaminasas y edema
perifrico. Los pacientes que recibieron tratamiento con
macitentn reportaron mayor frecuencia de nasofaringitis,
cefalea y anemia.
Adems de tratarse de una investigacin con alto rigor
metodolgico, otra ventaja de SERAPHIN es que a diferencia de otros estudios incluy mltiples desenlaces clnicos.
Adems, la duracin del estudio (en promedio en el grupo
de tratamiento con 3 mg de macitentn 99,5 semanas y
103,9 semanas en el grupo que recibi 10 mg de macitentn)
fue signicativamente mayor comparada con la duracin de
otros estudios clnicos.
El macitentn ha sido aprobado por la FDA y la EMA para
el manejo de la hipertensin arterial pulmonar.

Nuevas terapias en desarrollo

Una mayor comprensin de la epidemiologa, patogenia y
siopatologa de la hipertensin arterial pulmonar ha dado
lugar a avances signicativos en el campo teraputico; sin
embargo la enfermedad sigue siendo mortal. Las opciones
de tratamiento no estn disponibles de forma universal y
no siempre son ecaces, hecho que enfatiza la necesidad
de desarrollar nuevas terapias y estrategias teraputicas.
En este sentido, la bsqueda de genes, as como la terapia
gnica y con clulas madre continan siendo objetivos clave.

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensin pulmonar

Por su parte, imatinib, inhibidor de la tirosn-kinasa y
del factor de crecimiento derivado de plaquetas, demostr mejorar el perl hemodinmico, aunque produjo serios
efectos adversos28 . Terguride, medicamento que modula los
niveles de neurotransmisores al bloquear el receptor tipo 2
de serotonina (5-hidroxitriptamine) redujo la progresin de
hipertensin arterial pulmonar en ratas, pero los resultados
de fase 2 fueron negativos29 . Tambin hay un creciente inters en avipath, una molcula sinttica de pptido intestinal
vasoactivo, y en selexipag, un agonista no prostanoide del
receptor de prostaciclina30 .

407

8.

9.

10.
11.

Conclusiones
Si bien los resultados de los estudios discutidos previamente
son muy alentadores, an es necesario abordar la ecacia y seguridad de riociguat y macitentn en comparacin
con otras terapias orales aprobadas para la hipertensin
arterial pulmonar. Se debe tener presente que la decisin
para iniciar tratamiento farmacolgico ptimo debe ser individualizada y tener en cuenta distintos factores como la
severidad de la enfermedad, la ruta de administracin, los
efectos adversos, las comorbilidades y los costos de la terapia.

12.

13.

14.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

15.

Agradecimientos

16.

A Ana Cristina Montenegro.

17.

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