Mecanismos de sealizacin del receptor de estrgeno:

Convergencia de acciones Genmicas y No genomicas sobre

los genes diana
Los estrgenos son hormonas esteroides que regulan el crecimiento, diferenciacin y funcin en
una amplia gama de tejidos diana en el cuerpo humano. El estrgeno ms potente y dominante en
los seres humanos es 17 -beta Estradiol, pero los niveles inferiores de la estrona y el estriol
estrgenos tambin estn presentes. Los efectos biolgicos de los estrgenos son mediados a
travs del receptor de estrgeno (ER) alfa y beta, que son miembros de una gran superfamilia de
receptores nucleares. Estos receptores actan como ligando activado factores de transcripcin. El
mecanismo clsico de accin ER implica la unin del estrgeno a los receptores en el ncleo,
despus de lo cual los receptores dimerizan y se unen a elementos de respuesta especficos
conocidos como elementos de respuesta de estrgenos (ERE s) situados en los promotores de
genes diana. La Hormona de unin tambin induce un cambio conformacional en el dominio de
unin a ligando de los receptores, y este cambio conformacional permite protenas coactivadoras
a ser reclutadas (2). Sin embargo, ha surgido evidencia de las vas de sealizacin que se desvan
de este modelo clsico, y ahora se acepta que los ERs pueden regular la expresin gnica por una
serie de mecanismos distintos.
Alrededor de un tercio de los genes en los seres humanos que estn regulados por ER s no
contienen elementos de respuesta estrgeno - como secuencias (3). Los mecanismos moleculares
por los cuales los receptores de estrgeno regular la transcripcin a elementos de respuesta
alternativos no se entienden completamente, pero se estn volviendo cada vez ms claro. ER s
puede regular la expresin gnica sin unirse directamente al ADN mediante la modulacin de la
funcin de otras clases de factores de transcripcin a travs de interacciones protena-protena en
el ncleo (4). La interaccin de ERs con la protena activadora 1 (AP-1) complejo de factor de
transcripcin es un ejemplo tpico de tales acciones genmicas ERE-independientes. Adems,
varios genes sensibles por el estrgeno que carecen de EREs contienen medio sitios de elementos
de respuesta del Estrgeno o sitios de unin para el receptor hormonal nuclear huerfano SF-1
[elementos de respuesta de SF-1 (SFREs)] que sirven como sitios de unin ER directos. El ER alfa,
pero no la beta de ER, es capaz de ligar a SFREs
Los estrgenos ejercen algunos de sus efectos a travs de la accin del ERs en la expresin gnica,
pero una serie de otros efectos de los estrgenos son tan rpidos que no pueden depender de la
activacin de ARN y sntesis de protenas. Estas acciones se conocen como acciones no genmicas
y se cree que estn mediadas a travs de la membrana ERs asociada.
Las acciones se asocian con frecuencia con la activacin de diferentes cascadas-protena quinasas
(6). Sin embargo, las acciones no genmicas de los estrgenos pueden influir indirectamente en la
expresin gnica, a travs de la activacin de las vas de transduccin de seales que finalmente
actan sobre los factores de transcripcin diana. Las funciones de muchos factores de
transcripcin, incluyendo AP-1, son regulados a travs de fosforilacin de la protena quinasa
mediada, y estos factores de transcripcin pueden por lo tanto ser objeto de acciones no
genmicos de los estrgenos. Esta va de sealizacin puede ser referido como sealizacion
genmica a no genmica, y se prev un mecanismo, distinto de interacciones protena-protena

en el ncleo, por el que el RE puede modular las funciones de los factores de transcripcin, y por
lo tanto regular la expresin de genes que no contienen EREs.
Esta opinin examina nuestros conocimientos acerca de los mecanismos moleculares por los
cuales ER s regulan la transcripcin a elementos de respuesta alternativos. Damos ejemplos que
muestran que las acciones genmicas y no genmicas de los receptores de estrgenos en genes
diana convergen, y discutimos brevemente las respuestas de ER s a ligandos sintticos como una
posibilidad de disear frmacos que se dirigen las acciones de los receptores especficos.
ACCIONES GENMICAS ERE-INDEPENDIENTES
Un nmero de estudios han demostrado que ERs puede regular la transcripcin sin unirse
directamente al ADN. Los receptores en tales casos estn atados a travs interacciones proteinaproteina a un complejo de factor de transcripcin que hace contacto con el ADN, como se ilustra
en la Fig. 1. ER s regula por este mecanismo la expresin de un gran nmero de genes que
responden al estrgeno que no contienen EREs. El mecanismo es comnmente utilizado por los
miembros de la superfamilia de receptores nucleares y es a menudo referida como la diafona
transcripcional (4). Varios genes son activados por 17-Beta Estradiol a travs de la interaccin de
los ERs con proteinas Fos y Jun a los sitios de union AP-1. Tales genes incluyen aquellos para la
ovoalbmina (7), IGF-I (8), colagenasa (9), y la ciclina D1 (10, 11). La transcripcin que depende de
la AP-1 tambin es reprimida por RE activados por 17-beta Estradiol (12-14). Un gen que es
reprimido por la 17 beta-estradiol a travs de complejos de ER-AP-1 es el gen de la
acetiltransferasa de colina.
ERs interactan con protenas AP-1 de una manera compleja, y la implicacin de dominios de
activacin ER de funcin depende tanto del subtipo de receptor y del tipo de ligando (16). La
activacin de complejos de ERalfa -AP-1 que es inducido por 17-beta Estradiol requiere el dominio
AF-2 del receptor, que se une a coactivadores p160 y estabiliza de esta manera la formacin de un
complejo multiproteico que contiene c-Jun, ER-alfa, y coactivadores transcripcionales en el
promotor.

1. mecanismo clsico de accin ER. Nucleares E2-RE se unen directamente a EREs en los
promotores de genes diana. 2. Las acciones genmicas ERE-independientes. Complejos
Nuclear E2-ER estn atados a travs de interacciones protena-protena a un complejo de
factor de transcripcin (TF) que contacta con el promotor del gen diana. 3. Las acciones
genmicas independiente de ligando. Los factores de crecimiento (GF) activan cascadasprotena quinasa, que conduce a la fosforilacin (P) y la activacin de ERs nucleares en
EREs. 4. Las acciones no genmicas. Membrana E2-ER complejos activan cascadasprotena quinasa, dando lugar a funciones alteradas de las protenas en el citoplasma, por
ejemplo, la activacin de la eNOS, o para la regulacin de la expresin gnica a travs de la
fosforilacin (P) y la activacin de un TF.
Los genes que contienen secuencias promotoras ricas en GC estn reguladas de una manera
similar a travs de la interaccin de ERs con el factor de transcripcin Sp1 (19). Un nmero
creciente de genes estn siendo encontrados que son activados por 17-beta Estradiol a travs de
complejos ER-SP1, incluyendo el [receptor de lipoprotena de baja densidad (LDL)] LDL-R (20), c-fos
(21) y genes de ciclina D1 (22). Las acciones de ERs en sitios de unin Sp1 dependen del ligando, el
tipo de clula, y el subtipo de receptor (23), como es el caso en las acciones de ERs en sitios de
unin de la AP-1. La represin del gen de la IL-6 en un 17-Beta Estradiol es mediada a travs de la
interaccin de los RE con dos factores de transcripcin, el factor nuclear (NF) y CCAAT /
potenciador de la protena de unin (C / EBP) (24, 25). Adems, se ha sugerido que la represin
de la eritropoyesis por 17 Estradiol implica la interaccin de RE con el factor de transcripcin
GATA-1
ERs tambin regulan genes, tales como el gen beta - casena , que contienen un transductor de
seal y activador de sitios de unin de transcripcin (STAT5), pero el resultado de la interaccin de

RE con el factor de transcripcin STAT5 es controvertido. Algunos autores han sugerido que la
transcripcin STAT5 dependiente es reprimida por RE activados por 17-beta Estradiol, y que esta
represin requiere el dominio de Receptor de estrogeno AF-2 intacto (27, 28). Otros autores han
sugerido que la actividad transcripcional de STAT5 se incrementa por los RE de una manera que no
depende del dominio ER AF-2 (29).
Acciones genmicas independientes de ERE que implican la union del RE a otros factores de
transcripcin de unin a ADN que no requieren una interaccin entre el receptor y el ADN, como
es el caso en el mecanismo clsico de accin ER. Sin embargo, el dominio de unin de ADN (DBD)
de los receptores est implicada con frecuencia, aunque no se requiere actividad intacta de unin
de ADN (7-10, 13, 15, 25, 28, 29). El anlisis mutacional ha revelado residuos especficos dentro de
la segunda estructura de dedo de zinc de el receptor de estrogenos beta- DBD que discrimina
entre el mecanismo clsico de accin ER y la modulacin de las actividades de AP-1 y STAT5 a
travs de la union (14). Esta regin est bien conservada entre los receptores nucleares, y la
represion de la actividad de AP-1 mediada por GR depende de residuos dentro de la segunda
estructura de dedo de zinc de la GR DBD (30). El DBD puede ser necesaria para una apropiada
interaccion protena-protena o puede estar involucrado en el reclutamiento de protenas
coreguladoras adicionales a la regin promotora.
ACCIONES no genmicos de los estrgenos
Se est acumulando evidencia de que los estrgenos ejercen acciones no genmicas, acciones que
son demasiado rpidas para ser explicadas por la activacin de ARN y protenas de sntesis. Las
acciones no genmicas son una caracterstica comn de las hormonas esteroides y se asocian
frecuentemente con la activacin de varias cascadas de protena-quinasa. Las acciones no
genmicas de 17-beta Estradiol que han sido reportados incluyen la movilizacin de calcio
intracelular (31), y la estimulacin de la actividad de adenilato ciclasa y la produccion de cAMP (32,
33). La activacin de la va de sealizacin MAPK por 17-betaEstradiol se ha estudiado
ampliamente en varios tipos celulares, incluyendo cncer de mama (34), endoteliales (35), hueso
(36, 37), y neuroblastoma (38) clulas.17-betaEstradiol tambin activa el fosfoinositol (PI) y la va
de sealizacion 3-quinasa endotelial (35), cncer de mama (39), y las clulas del hgado.
Algunos autores han sugerido que las acciones no genmicas de estrgenos estn mediadas a
travs de una subpoblacin de las ER clsicos, ERalfa y ER beta, que se encuentra en la membrana
plasmtica (33, 41). Otros autores no estn de acuerdo (42). En las clulas endoteliales, como en
otros tipos de clulas, ERs se han encontrado en caveolae donde activan la sintasa de xido ntrico
endotelial (eNOS) a travs de la fosforilacin mediada por protena quinasa (, 43-45). Caveolae son
invaginaciones de membrana especializadas enriquecidas en la protena de soporte caveolina-1.
Caveolae facilita la transduccin de seales, proporcionando una ubicacin para diversas
molculas de sealizacin (46). Los nicos receptores de membrana de estrgenos que se han
encontrado son los ER clsicos, ERalfa y ER beta. Sin embargo, una isoforma de ERalfa que se
empalma alternativamente (de masa molecular 46 kDa) y que tiene un dominio N-terminal
truncado se ha identificado en clulas endoteliales (47). ERs no contienen un dominio transmembrana, y la capacidad de ERalfa a asociarse con la membrana plasmtica puede ser debido a
la palmitoilacinn del receptor (47, 48). Los ER de la membrana plasmtica poseen dmeros
funcionales cuando se activa por los estrgenos. Parece que el dominio de los ER alfa clasicos de

unin cuando se dirige a la membrana plasmtica blanco, es suficiente para mediar acciones no
genmicas de los estrgenos (50). Sin embargo, otros dominios funcionales de los receptores
podran contribuir a la magnitud de estas acciones, al participar en diversas interacciones
protena-protena. Es probable que la interaccin de ERs con varios soportes o molculas de
sealizacin facilita la actividad. ERs en la asociada membrana plasmtica con la protena de
soporte caveolina-1 (44, 51), y con una variedad de molculas proximales de sealizacin tales
como las protenas G (33, 52), Src quinasa y ras (34, 53), la p85 ? subunidad reguladora de PI3quinasa (54) y Shc (55). Por otra parte, la protena de soporte MNAR promueve la interaccin de
ERalfa activado por 17beta estradiol con Src quinasa, que conduce a un aumento en la actividad
de la quinasa Src, y por lo tanto la activacin de la va de sealizacin MAPK.
Membrana ERs tambin activan los receptores de la tirosina quinasa de membrana en diversos
tipos de clulas, incluyendo las clulas de cncer de mama. ERalfa activado por 17-beta estradiol
que interacta directamente con el receptor de IGF-I, lo que lleva a la activacin del receptor de
IGF-I, y por lo tanto la activacin de la va de sealizacin MAPK (57). ERalfa Tambin interacta
directamente con ErbB2 (HER-2 / neu) (58). Adems, ERalfa b activado 17beta estradiol activa el
receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF) por un mecanismo que implica la activacin
de las protenas G, Src quinasa, y metaloproteinasas de la matriz, lo que lleva a un aumento en las
actividades de MAPK y Akt (protena quinasa B) (59). Los estudios descritos anteriormente
sugieren que los mecanismos moleculares que subyacen a las acciones no genmicas de los
estrgenos son especficos para el tipo de clula. Las respuestas a los estrgenos pueden
depender de una serie de condiciones, tales como el conjunto de la molcula de transduccin de
seales y abajo objetivos presentes en la clula diana, y por lo tanto, las respuestas son propensos
a ser diversos.
Sealizacin No genmica A genmica :

Las vas de transduccin de seales pueden conectar las acciones no genmicos de los estrgenos
a las respuestas genmicas. Las funciones de muchos factores de transcripcin son regulados a
travs de fosforilacin de la protena quinasa mediada, y estos factores de transcripcin pueden
de este modo ser dianas para acciones no genmicos de los estrgenos, como se ilustra en la Fig.
1. Este tipo de sealizacin no genmico a genmico es un mecanismo por el cual distinta RE
puede regular la transcripcin a elementos de respuesta alternativos.
Las funciones del mecanismo adems de las acciones genmicas ERE-independientes descritas
anteriormente que implican interacciones protena-protena en el ncleo.
Los factores de transcripcin Elk-1 (60), C / EBP? (61), y CREB [elemento de respuesta cAMP
protena (CRE) de unin] (62) son todos los objetivos para la fosforilacin por parte de la va de
sealizacin de MAPK. Dos procesos han sido demostrado en varios tipos de clulas. Estos
procesos son la fosforilacin de Elk-1 que es inducida por 17 beta Estradiol, y la activacin de
elementos de respuesta a suero (SRE) por un mecanismo que es dependiente de RE y que requiere
la actividad MAPK intacta (55, 63-65). C / EBP? y CREB fosforilado son despus de la ruta de
sealizacin de MAPK ha sido activado por 17 -beta estradiol (65), y la fosforilacin de CREB la
conduce a la expresin de genes que contienen CREs (65-67). CREB es una diana para la

fosforilacin por el AMPc / protena quinasa A va de sealizacin (68), adems de su activacin de

MAPK mediada. Por lo tanto, CREB tambin puede ser activado por 17beta Estradiol a travs de la
estimulacin de la produccin de cAMP.
La actividad transcripcional del complejo del factor de transcripcin AP-1 se regula a
travs de la fosforilacin de MAPK mediada por (69). La activacin de la va de
sealizacin MAPK por 17? Estradiol resultados en mejorada AP-1 DNA actividad y la
activacin transcripcional (40, 67, 70) de unin. Por el contrario, la inhibicin de la cinasa
del amino terminal c-jun va de sealizacin de 17beta-estradiol resulta en la represin de
la actividad AP-(65). Esta ltima observacin est de acuerdo con resultados previos que
mostraron que la via de sealizacion de la kinasa amino terminal c-jun y, por tanto, la
fosforilacion de AP-1 y activacin de la transcripcin, son inhibidas por otros receptores
activados por ligando.

La transcripcion de el complejo factor NFkB es una diana para la fosforilacin

por la quinasa Akt (protena quinasa B) (73, 74), y la activacin de la va de
sealizacion PI3 / Akt por 17-Beta Estradiol conduce a la expresin de genes
que contienen sitios de unin para NFkB (75). La fosforilacin de tirosina de
la familia STAT de la transcripcin de factores Se requiere para su
translocacin nuclear y la actividad de unin al ADN (76). Se ha sugerido que
la fosforilacin de serina adicional modula la actividad transcripcional
mxima de STAT (77). Se ha informado de que la fosforilacin de STAT3 y
STAT5 endogena en residuos de serina y tirosina es inducida por 17 beta
Estradiol en clulas endoteliales, y que la transcripcin STAT-dependiente,
por un mecanismo que depende de los RE y que requiere MAPK intacto,Las
actividades de PI3 quinasa y Src quinasa , es activada por 17beta estradiol
(78). Estas observaciones no estn de acuerdo con un estudio previo que
muestra que la fosforilacin de la tirosina y la actividad de unin al ADN de
STAT5 sobreexpresada es disminuida por RE en clulas COS-1, tanto en la
presencia y en ausencia de 17 beta Estradiol (79). Las discrepancias entre
estos estudios pueden explicarse por diferencias en las condiciones
experimentales, tales como el uso de diferentes tipos de clulas y el anlisis
de protenas endgenas o sobreexpresadas.
Es importante sealar que ERalfa y ER beta tambin son objetivos de la
fosforilacin por la va de sealizacin MAPK (80, 81). Por lo tanto, las
acciones no genmicas de los estrgenos pueden modular las funciones de
los propios ERs, y de esta manera aumentar el mecanismo clsico de accin
ER. Adems, la fosforilacin del receptor de esteroides coactivador-3 es
inducida por 17beta Estradiol, lo que lleva a un aumento de la potencia

transcripcional de RE (82). En ausencia de estrgenos, otras vas de

sealizacin, tales como las vas de sealizacion IGF-I y EGF , puede modular
las funciones de ERs travs de la fosforilacin de los receptores en ciertos
residuos (83), como se ilustra en la Fig. 1.
CONVERGENCIA DE acciones genmicas y no genmicas en genes diana
Los estudios descritos anteriormente sugieren que los REs pueden modular
las funciones de los factores de transcripcin, y de esta manera regulan la
expresin gnica, por al menos dos mecanismos distintos. Estos mecanismos
se proteinprotein interacciones en el ncleo y la activacin de vas de
transduccin de seal en la membrana plasmtica. Estos mecanismos
funcionan adems del mecanismo clsico de accin ER que est ampliamente
revisado en otro lugar (1). Los Promotores de genes naturales son a menudo
regulados por un gran nmero de factores de transcripcin que se unen a
sitios reguladores distintos. Por lo tanto, la posible convergencia de acciones
genmicas y no genmicas en mltiples elementos de respuesta ofrece un
muy buen grado de control para la regulacin de la transcripcin por los ERs,
como se ilustra en la Fig. 2.
Ciclina D1 es un objetivo bien definido para los estrgenos en las clulas de
cncer de mama, y es importante para la progresin de las clulas a travs de
la fase G1 del ciclo celular (84, 85). El promotor de la ciclina D1 es complejo y
contiene sitios de unin para varios factores de transcripcin, pero no hay
secuencias ERE como han sido identificados (86). Se ha sugerido que la
activacin del gen de la ciclina D1 por 17? Estradiol resultados
principalmente de la interaccin de ERs con el factor de transcripcin Sp1 en
el promotor secuencias ricas en GC (22), y con c-Jun / ATF-2 heterodmeros
en una variante CRE (10). Sin embargo, tambin se ha informado de que la
activacin de la CRE por 17 beta -estradiol Resultados apartir de la activacin
de la via de sealizacion de la cAMP / protena quinasa A (22), lo que sugiere
que las acciones no genmicas estn involucradas. Adems, el gen de la
ciclina D1 se activa por la asociacin de ERalfa que ha sido activado por 17beta estradiol con Src quinasa y la p85? subunidad reguladora de PI3-quinasa
en clulas de cncer de mama (39). En las clulas del hgado y las clulas
endometriales, la activacin del gen de ciclina D1 por 17 - beta estradiol est
mediada a travs del sitio de unin de AP-1, y esta activacin requiere la

actividad MAPK intacta (40). Adems, las acciones de ER opuestas? alfa y ER?
beta en el promotor de ciclina D1 se han observado (11), aadiendo a la
complejidad de ciclina D1 regulacin de genes de ERs. El promotor de la
ciclina D1 tambin contiene sitios de unin para STAT5 y NF-kappa B, y estos
pueden ser el objetivo de los RE a travs de ambas acciones genmicas y no
genmicas.
la regulacin del gen c-fos inmediata temprana por las ERs tambin est
mediada a travs de ambas acciones genmicas y no genmicas. La
interaccin de RE con el factor de transcripcin Sp1 en secuencias
promotoras resultados ricas en GC en la activacin del gen c-fos por
17betaEstradiol (21), y esta activacin tambin resulta de la activacin de la
via de sealizacion MAPK y PI3-quinasa (64, 88). Por lo tanto, las acciones no
genmicas implican la activacin de vas de sealizacin de MAPK tanto y PI3quinasa, que se dirigen a la los factores de transcripcin SRF Elk-1 y,
respectivamente. Estos factores de transcripcin se unen a la SRE situado en
el promotor de c-fos. El promotor de c-fos tambin contiene un elemento-sis
inducible reconocida por STATs y un elemento de respuesta de cAMP, y stas
pueden ser blanco por ERs a travs de ambas vas , genmicas y no
genmicas. Los estrgenos aumentan el aclaramiento de LDL y bajan los
niveles de colesterol LDL en plasma en las mujeres posmenopusicas, y estos
pueden ser los mecanismos por los cuales los estrgenos reducen el riesgo
de enfermedad cardiovascular. El gen de LDL-R se activa por 17beta Estradiol
en el hgado, aunque el promotor de LDL-R no contiene ERE como
secuencias. Se ha informado de que la interaccin de ERs con el factor de
transcripcin Sp1 ricas en secuencias de GC del promotor da lugar a la
activacin del gen de LDL-R por 17beta Estradiol (20). Adems, se requiere la
actividad de tirosina quinasa para la activacin inducida por el 17
Betaestradiol es requerida para la activacion de ERs (91), lo que sugiere que
las acciones no genmicas estn involucradas. La va de la tirosina quinasa se
puede conectar con la transcripcin Sp1-dependiente. El promotor de LDL-R
tambin contiene una SRE y esto puede ser el objetivo para los ER a travs de
acciones no genmicas que implican la activacin de las vias de sealizacion
de las quinasas MAPK y PI3.

Algunos genes que responden al estrgeno contienen una combinacin de

sitios de unin directa de ER, y sitios de unin a la que RE indirectamente
asocian a travs de ataduras de union. Uno de tales genes es el gen del factor
de crecimiento endotelial vascular que contiene un ERE variante que se une
especficamente ERs activados por 17betaEstradiol, y secuencias ricas en
GC/G que se unen ER-Sp1 y Sp3 complejos-ER

Fig. 2. ilustracin esquemtica de Cmo las acciones genmicas y No genomicas de los REs en un
gen promotor blanco, pueden Converger en la union de complejos Nucleares E2-ER a EREs, y a la
transcripcion de complejos, factores de transcripcin, por ejemplo, AP-1, STAT, ATF-2 (factor de
transcripcin de activacin 2) / c-Jun, Sp1 y NF-kappa B, que se unen a sus sitios de unin afines al
ADN. Complejos de membrana E2-ER activan cascadas-protena quinasa, que conduce a la
fosforilacin (P) de factores de transcripcin diana, por ejemplo AP-1, STAT, Elk-1, SRF (factor de
respuesta srica), CREB y NFkappa B. la fosforilacion resulta en su activacion transcripcional y/o en
la modulacion de actividades transcripcionales de los complejos ER-AP-1, ER-STAT, ER-Sp1, y ER-NF
kappa B, en el promotor. Cascadas de protena-quinasa tambin son blancos de si mismos y
coactivadores del coactivador del receptor esteroide , lo que resulta en una mayor actividad
transcripcional de los ER en EREs. Las acciones distintas de los RE en varios elementos de
respuesta proporcionan un extremadamente fino grado de control para la regulacin de la
transcripcin de genes diana.

Por otra parte, una serie de genes que contienen ERE medios sitios en la proximidad a sitios de
unin SP1, los cuales deben ser ocupados por activacin mxima, se activan por 17beta Estradiol.
Tales genes incluyen los de receptor alfa de cido retinoico (94), TGF-alfa (95), y del receptor de
progesterona. Es evidente que la regulacin de la expresin gnica por RE es un proceso
multifactorial, involucrando acciones tanto genmicas y no genmicas que a menudo convergen
en ciertos elementos de respuesta situados en los promotores de genes diana. Las respuestas de
genes finales, sin embargo, pueden depender de una serie de condiciones tales como la
combinacin de factores de transcripcin unido a un promotor del gen especfico, la localizacin
celular de RE, los niveles de expresin de diversas protenas coreguladoras y componentes de
transduccin de seales, y la naturaleza de estmulos extracelulares. Estas variables son altamente
especficas para el tipo de clula. Por lo tanto, los estrgenos pueden utilizar diferentes vas de
sealizacin en funcin del contexto celular, y de esta manera provocar distintas respuestas de
genes en diferentes tipos de clulas diana, como se ilustra en la Fig. 3.

Fig. 3. ilustracin esqumtica de cmo los REs pueden regular la transcripcin de un gen putativo
promotor blanco en diferentes tipos de clulas diana. Las vas de sealizacin utilizadas, es decir,
acciones ER en EREs o acciones genmicas y no genmicas de ERE independientes de ERs,
dependen de la localizacin celular de los REs, y de esta manera, la magnitud de la respuesta
evocada por gen E2 pueden diferir entre las clulas diana.

RESPUESTAS A ligandos sintticos

Acciones ER en elementos de respuesta alternativos tienen perfiles de agonistas y antagonistas
que se diferencian de los perfiles del mecanismo clsico de accin ER.
Las diferentes respuestas a ligandos sintticos pueden permitir el uso de tales compuestos para
disociar entre distintas vas de sealizacin, y por lo tanto entre las respuestas de genes.
Se ha sugerido que los genes que responden al estrgeno que contienen sitios de union AP-1
contribuyen a la diferencia en la respuesta que los tejidos particulares hacen a moduladores
selectivos de ER (SERMs). Estas diferencias, sugieren, que provienen a travs de las diferencias en
la activacin de ERalfa y ERbeta en el ncleo (97). La activacin diferencial de complejos ERalfa SP1 Y de ERbeta -SP1 a los promotores ricos en GC se lleva a cabo tambin en presencia de los
SERM (98). Estudios ms recientes, sin embargo, sugieren que algunas de las respuestas a los
SERMs son mediados a travs de acciones no genmicas, que posteriormente conducen a
respuestas genmicas (70, 99). Puede ser posible, por lo tanto, para desarrollar nuevos frmacos
especficos de tejido que modulan la funcin de los ER en las localizaciones celulares especficas.
Se ha afirmado que estren, un estrgeno sinttico, ejerce slo acciones no genmicas (50). Sin
embargo,estren tambin afecta a acciones ER en el ncleo (70), y activa la transcripcin en EREs,
aunque la potencia transcripcional de estren es menor que la de 17 - beta estradiol.

El antagonista completo de los estrgenos ICI 182780, por otro lado, es incapaz de ejercer
acciones no genmicas mediadas a travs de receptores clsicos, y este antagonista bloquea
completamente las acciones no genmicas de los estrgenos (40, 50, 55, 63-65, 67, 78). Sin
embargo, ICI 182780 es un agonista potente para tanto ERalfa y ERbeta Cuando los receptores
estn atados (complejo) a la AP-1 , Sp1 , y factores de transcripcin STAT5 en el ncleo. Por lo
tanto, no todas las vas de sealizacin son inhibidas por este antagonista.
OBSERVACIONES FINALES
Es evidente que muchos genes estn regulados por los RE y que estos genes son de dos tipos: los
que contienen EREs y los que no. Los ltimos genes contienen sitios de unin para una variedad de
factores de transcripcin heterogneos. Acciones de ER en los elementos de respuesta
alternativos permiten a un mayor nmero de genes que se regula que el rango que puede ser
regulado por el mecanismo clsico de accin ER solo. Es importante tener en cuenta que las
acciones no genmicas de los estrgenos se dirigen a muchos de los factores de transcripcin,
como AP-1, que participan en las interacciones protena-protena con los RE en el ncleo. La
posible convergencia de acciones genmicas y no genmicas en los genes diana es un mecanismo
atractivo por el que RE puede regular finamente la expresin gnica. Las contribuciones relativas
de acciones genmicas y no genmicas a ciertas respuestas de genes in vivo, sin embargo, an no
se han dilucidado. Los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos de los estrgenos es
probable que sean especficos para el tipo de clula, y por lo tanto, las respuestas de genes son
propensos a ser diversos.
Parece que los diferentes dominios funcionales de ERs estn involucrados en diferentes acciones
de los receptores. Por lo tanto aparecen Variantes de empalme , de origen natural, tales como

ERBetaCx (102), ERBeta-Gamma-3 (103), y el de 46-kDa ERalfa , Aunque incapaz de regular la

transcripcin en EREs, puede actuar a travs de vas de sealizacin alternativas en sus tejidos
diana. Si este es el caso, se tiene un importante significado biolgico. Adems de conocimientos
acerca de los mecanismos moleculares por los cuales los RE regulan la transcripcin a elementos
de respuesta alternativos puede permitir el diseo de frmacos para orientar las acciones de los
receptores especficos. Los medicamentos que han sido diseados para afectar de forma diferente
acciones ER en localizaciones celulares especficas de una manera que depende del tipo de clula
expande ampliamente las posibilidades farmacolgicas abiertas a los mdicos.