ESTUDIO DE TRANSPORTE TRANSFORMACIN Y DESTINO DEL

TOXICO O XENOBIOTICO EN LA ESTIMACIN DE EXPOSICIN.

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INTRODUCCION
La cantidad de txico que penetra al organismo puede ser muy diferente de la cantidad
inhalada o ingerida, debido a que la substancia no siempre est 100% biodisponible.
Por ejemplo; el arsnico ingerido en el agua se absorbe casi totalmente, pero se absorbe
mucho menos si el vehculo de ingreso es el suelo.
El arsnico no est igualmente disponible cuando est absorbido en las partculas de
suelo que cuando est disuelto en el agua. En este caso, para ingestas de la misma
cantidad de arsnico, una persona tendr una concentracin mayor en sangre cuando el
vehculo fue el agua potable. Para estudiar el transporte, modificaciones y destino de los
txicos dentro del organismo es necesario determinar la concentracin de las especies
qumicas que producen los daos, as como medir la magnitud de esos daos.
Las substancias que llegan a las superficies de contacto del organismo con el medio ambiente
Lo penetran a velocidades diferentes, dependiendo de sus propiedades fisicoqumicas y
de las condiciones que existan en la superficie de contacto, tales como, rea y
permeabilidad de la membrana de contacto y magnitud del flujo sanguneo en la zona de
contacto.
El xenobitico es transportado por la sangre a los distintos rganos del cuerpo en los
que redistribuye y en algunos de ellos puede llegar a producir un dao. Desde el
momento en que el txico penetra en el organismo empieza a ser transformado por
Las distintas enzimas del organismo de las que pueden ser substrato.
Al conjunto de reacciones que convierten los txicos en especies qumicas distintas
que pueden ser menos o ms dainas que el txico original, se le da el nombre de biotra
nsformacin. Si los convierten en substancias ms dainas se dice que el proceso fueuna
bioactivacin y si lo convierten en substancias menos peligrosas se dice que el proceso
fue una destoxificacin.Los procesos de destoxificacin normalmente consisten en
incrementar la polaridad de los xenobiticos lo cual los hace menos difundibles a travs
de las membranas biolgicas y ms solubles en el agua, lo cual facilita su excrecin en
forma de solucin acuosa (orina).

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1.- TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE XENOBITICOS EN LOS
ORGANISMOS.
Una vez que el xenobitico (Xb) ha sido absorbido (piel, respiratorio, digestivo), se
transporta por todo el organismo hasta que alcanza su destino. Dentro de la sangre las
sustancias pueden ir incorporadas a las clulas, disueltas en el plasma, unidas a
protenas plasmticas. El destino de los Xb puede ser su sitio de accin, uno o varios
almacenes de depsito o diversos rganos para su biotransformacin. El
entendimiento de la distribucin (localizacin y concentracin) de un Xb es importante
para predecir la respuesta toxicolgica.
Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir las sustancias

Una sustancia que no atraviesa la pared capilar, nicamente se distribuye en el plasma;

Si atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye en el espacio
extracelular, y si atraviesa todas las membranas, se distribuye en todo el agua corporal
(etanol).
1.- PERFILES DE DISTRIBUCIN. Existen diferentes modelos que explican la
Distribucin de los xenobiticos en el organismo:
1. Monocompartimental, en el que el Xb se distribuye rpidamente por todo el
organismo.
2. Bicompartimental, el xenobitico se distribuye inicialmente en plasma y
rganos muy irrigados, alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del
organismo.
3. Tricompartimental, semejante al anterior pero a continuacin se concentra en
rganos especficos.
2.- DISTRIBUCIN DE XENOBITICOS
a)
Unin a protenas. Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las protenas
Plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrfobas,
puentes de hidrgeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena

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tiene un nmero limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los
xenobiticos, como los compuestos endgenos. As que, un agente
determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o
endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del
compuesto a las protenas impide la difusin simple pero no limita su
transporte activo.
Transporte a tejidos especiales. El hgado y los riones cuentan con
mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas
sustancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretarlas.
Transporte a tejido graso. Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se
almacenan por disolucin simple en las grasas neutras pudiendo dar lugar a
grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la
masa corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo
el compuesto depositado est siempre en equilibrio con su forma libre en la
sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este
fluido. Tambin existe el peligro de que se produzca un elevacin sbita de la
concentracin de la sustancia en la sangre cuando se tiene una rpida
movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y
prolongados, etc.
Transporte hacia tejido seo. Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el
estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido
extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de
accin del floruro, donde produce fluorosis sea.
Barreras de exclusin. Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero
tambin pueden ser excluidos de otros. La barrera hemato-enceflica protege
al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas sustancias
qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y con
la barrera testicular que protege a los testculos. La barrera del SNC tiene tres
mecanismos de exclusin: las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC
estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las clulas. Esto
impide la difusin de sustancias polares de bajo peso molecular. Los capilares
del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula
adicional que cruzar. La concentracin de protenas en el lquido intersticial del
SNC es la ms baja de todo el organismo, haciendo que los lpidos no cuenten
con transportadores intercelulares. La proteccin que proporciona la barrera
vara, de una regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el suministro
de sangre y en la permeabilidad de la barrera.

b)

c)

d)

e)

3.- FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION

La distribucin de compuestos depende, principalmente, de los siguientes factores:
Las propiedades qumico-fsicas del compuesto (estructura, pKa,
liposolubilidad, Pm).
El flujo sanguneo.
La afinidad del tejido por el compuesto.

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a)

Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y distribucin.

De ella depender la mayor o menor afinidad del compuesto por uno u otro
rgano tejido. Como ejemplo, en la siguiente tabla se dan las concentraciones
relativas de diferentes derivados del mercurio, en algunos rganos, a los 10
das de la inyeccin.

De forma general, se puede afirmar que el 90% de los compuestos orgnicos se

transportan en las clulas rojas. Un 50% del Hg inorgnico es vehiculizado por
el plasma, unido a protenas.
b)

Flujo sanguneo. Los principios estudiados para la absorcin son aplicables a la

distribucin, salvo que en sta la concentracin depende del flujo sanguneo, la
superficie de absorcin dentro de los tejidos depende de la masa del tejido y el
reparto depende de la razn sangre/tejido. La presencia de protenas en
plasma y tejidos hace ms complejo el sistema. En muchas ocasiones el paso de
un compuesto de la sangre a los tejidos es por simple difusin (bajo un
gradiente de concentracin), aunque tambin depende de la polaridad del
compuesto.
Algunos tejidos tienen barreras anatmicas (ej. la barrera hematoenceflica).

c)

La afinidad del tejido por el compuesto. Si la afinidad del tejido por el

compuesto es elevada, se acumular en tejidos pobremente perfundidos
(graso) y llevar mucho tiempo cargar
descargar estos tejidos. La avidez en la unin a protenas del tejido,
junto con una relacin flujo/masa baja, explica la formacin de
depsitos.
Acumulacin de sustancias en tejidos tras la exposicin a dieldrin y plomo
(niveles relativos en sangre = 1) (ver tambin la tabla de los derivados del
mercurio)

d)

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4.- INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS

Muchos compuestos, orgnicos e inorgnicos, de bajo Pm (mayoritariamente
lipoflicos) se unen reversiblemente a lipoprotenas, albminas (50%) y otras protenas
plasmticas.
Xenobiticos acdicos suelen unirse a la albmina, mientras que los xenobiticos
bsicos lo suelen hacer a glicoprotenas con grupos alfa-cidos y lipoprotenas. Muchas
sustancias endgenas (esteroides, vitaminas y metales inicos) se unen a globulinas.
La unin se realiza mediante enlace con grupos funcionales, especialmente sulfhidrilos,
amino, fosfatos, carboxilato, imidazol e hidrxido. Las interacciones inicas,
hidrofbicas, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van der Waals estn implicadas en
tales uniones. La unin covalente suele ocurrir en una proporcin mnima y no es
importante en la posterior distribucin de txicos al no estar libre para ejercer su
accin.

a) Factores que influyen en la unin:

La naturaleza qumica del sitio de unin (determina las caractersticas de la
unin).
El ambiente de la protena
La estructura tridimensional del sitio de unin
La localizacin general en el conjunto global de la protena.
Cooperatividad y efectos alostricos.
5.- METODO DE ESTUDIO.-. Es importante determinar el grado de especificidad de la
unin, nmero de molculas de ligando unidas a la protena y nmero de sitios de
unin existentes en la protena.
La unin de Xb a protenas (P) es una unin reversible: [Xb] + [P] [Xb-P]
K2 Se trata como un equilibrio qumico, por lo que se puede aplicar la ley de accin de
masas:

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Dnde:
B = concentracin de Xb unido a la protena ([Xb-P])
Bmax = concentracin total de sitios de unin ([P] + [Xb-P])
F = concentracin de Xb libre ([Xb])
Cuando el Xb est unido en un 50% (B/Bmax = 1/2): Kd = F.
De la ecuacin [1] se pueden obtener distintas representaciones, entre las que
destacan:
1. Dobles recprocos: 1/B = 1/Bmax + Kd/Bmax x 1/F
Permite calcular la kd y la influencia de otros compuestos sobre la unin del ligando a la
Protena.

2. Representacin de Scatchard. B/F = Bmax/Kd - 1/Kd x B

Permite conocer la existencia de diferentes tipos de unin y calcular las distintas ka o kd
y el n de sitios de unin (B). La unin especfica presenta alta K a y bajo B, y la
inespecfica
(generalmente con compuestos no polares) presenta baja Ka y elevado B.

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Curvas de desplazamiento. El empleo de radioligandos ha permitido analizar el

fenmeno de inhibicin o competencia que se establece cuando dos ligandos
presentan afinidad por el mismo sitio de unin en protenas. Esta unin competitiva
puede tener importantes consecuencias cuando uno de los ligandos potencialmente
txico tiene muy alta afinidad por el receptor. A continuacin se muestra un ejemplo
de unin competitiva entre fenilbutazona (antiinflamatorio) y warfarina
(anticoagulante) por la albmina humana.

6.- RECEPTORES CELULARES

Llamamos receptor (Rc) a cualquier molcula que se une a un ligando para iniciar un
cambio en la funcin celular. Los Rc pueden situarse en la membrana plasmtica, con
el sitio de unin al ligando hacia el exterior celular (receptor de acetilcolina, insulina), o
en el interior de la clula (receptores de hormonas esteroideas).
Sitios de unin a acetilcolina

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MODELO DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA

RECEPTOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS

a)

Unin de hormonas a receptores

El proceso normal en la unin hormona-receptor ocurre de la siguiente
manera:
Las hormonas (por ejemplo, los estrgenos), viajan por la sangre unidos a
protenas (lipoprotenas), y entran en las clulas buscando su receptor.
Una vez dentro de la clula, la hormona se une al receptor y forma el complejo
hormonareceptor. La unin activa el receptor, que inicia diferentes procesos
celulares. Acta sobre genes especficos causando cambios celulares que
conducen a determinadas respuestas.

b)

Disruptores endocrinos:
En muchos casos, los xenobiticos se unen a receptores especficos de
hormonas y

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pueden mimitizar la accin de stas dentro de las clulas, interfiriendo su
accin (disrupcin hormonal).
Si un Xb se une al receptor hormonal dentro de la clula, puede provocar una
respuesta normal de la hormona, una respuesta anormal, o no producir
respuesta al bloquear el sitio de unin del receptor y evitar la unin de la
hormona.

Ello puede tener importancia cuando se trata de hormonas que juegan

importantes papeles en el organismo humano, como son los estrgenos,
hormonas tiroideas, etc. As, o,p- DDT, algunos PCBs y muchos fitoestrgenos,
se unen a Rc de estrgenos.
Estudios ambientales y epidemiolgicos apoyan el incremento de anomalas
reproductivas y de algunos cnceres como consecuencia de la introduccin de
determinados qumicos sintticos a partir de 1940, como son ciertos PCBs y
dioxinas, algunos pesticidas, y estirenos y fenoles alquilados, encontrados en
algunos detergentes y plsticos.

Se ha comprobado el efecto de elevadas concentraciones de PCBs y DDT en la

Reproduccin de peces (Grandes Lagos), panteras (Florida), humanos, etc.
OTROS MODOS DE ACCION:
Otros disruptores endocrinos envan mensajes celulares a travs de diferentes
Protenas que, indirectamente, activan genes y alteran el crecimiento y la divisin
celular. Ej. El beta-hexaclorociclohexano (beta-HCH) produca respuestas estrognicas
(divisin y crecimiento celular) a niveles encontrados en el tejido de cncer de pecho.

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Este compuesto no se une al Rc de estrgenos , pero activa la transcripcin de ADN
produciendo la respuesta estrognica.
El p,p-DDT, a niveles menores que los encontrados en el tejido graso del pecho,
evitaba el Rc de estrgenos y estimulaba una compleja mezcla de protenas de
sealizacin celular (Rc de factores de crecimiento) conduciendo a la divisin celular
(alimentando el tumor). Sin embargo, el p,p-DDT puede tambin unir el Rc de
andrgenos e inhibir la unin de stos. De este modo, el mismo compuesto puede
influir en el sistema endocrino de diferentes formas.
7. CONCLUSIONES

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