MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES

Definicin: frmacos capaces de suprimir la respuesta inmunolgica a un

estmulo antignico ya sea producido por un antgeno externo o interno.
Los frmacos inmunosupresores se utilizan en la prevencin del rechazo de
los trasplantes y en una amplia serie de enfermedades autoinmunitarias como
la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, la esclerosis
mltiple y otras muchas enfermedades dermatolgicas y sistmicas.
Uso de los frmacos inmunosupresores
Los frmacos inmunodepresores se utilizan para conseguir los siguientes
objetivos: 1) Inducir o mantener la remisin de la enfermedad; 2) Reducir la
frecuencia de recadas o rebrotes en los diferentes procesos de la entidad; 3)
Permitir reducir la administracin de corticoides mientras se contina
manteniendo un adecuado control del proceso.
Mecanismos de accin
Su funcin fundamental es inhibir el proceso de inflamacin que provoca la
enfermedad, se realiza por diferentes vas, se describen brevemente a
continuacin:
1. Frmacos inmunosupresores (ciclosporina, leflunomida, tacrolimus),
este grupo inhibe la proliferacin y adecuada funcin de los linfocitos,
responsables de la respuesta inflamatoria causante de las diferentes
enfermedades reumatolgicas.
Un inmunosupresor puede ser exgeno como los frmacos inmunosupresores
o endgeno como el cortisol.
Clasificacin
Los inmunosupresores se dividen en 2 grandes familias:
A.- Medicamentos "clsicos"

Inhiben la activacin o la proliferacin de los linfocitos, o bien los eliminan

(producen "aplasia").

Agentes citostticos

Azatioprina (AZA); es un antimetabolito: bloquea la sntesis de cidos

nucleicos de las clulas en proliferacin. Efectos secundarios: supresin de la
funcin de la mdula sea, nuseas, vmitos, diarreas.
Inhibidores de la sntesis de nuclesidos: son los relacionados con el cido
micofenlico. Inhibe selectiva y reversiblemente la sntesis "de novo" de
guanosina, indispensable para la proliferacin de los linfocitos T y B. Efectos
secundarios: leucopenia, vmitos. Existen dos frmacos comercializados, el
micofenolato mofetilo o MMF,2 profrmaco que es metabolizado a cido
micofenlico en el hgado, comercializado como CellCept; y el cido
micofenlico de recubrimiento entrico, comercializado como Myfortic.
Metotrexato (MTX); altera la forma en la que el organismo utiliza el cido
flico, necesario para el crecimiento celular.
Glucocorticoides
Prednisona. Es una prodroga que es convertida por el hgado en prednisolona,
la cual es la forma esteroide activa, dentro del grupo de los glucocorticoides.
Efectos principales de los glucocorticoides:
- Disminuyen la producin de IL-1, TNF-, IL-3, IL-4 (citoquinas inflamatorias
y estimulantes de la respuesta inmune), al bloquear la activacin de ciertos
factores de transcripcin (NF y AP-1).
- Disminuyen indirectamente la activacin de la fosfolipasa A2: disminuye la
produccin de prostaglandinas y leucotrienos.
- Disminuyen la produccin de molculas de adhesin: reducen la salida de
glbulos blancos de los vasos sanguneos.
- Inducen la apoptosis de los linfocitos.
- Por todo ello, los glucocorticoides tienen una accin inmunosupresora muy
eficaz.

Efectos secundarios:
Se producen despus de un tratamiento a largo plazo:
- Reducen la funcin de las glndulas suprarrenales.
- Diabetes.
- Osteoporosis.
- Prdida de masa muscular.
- Redistribucin de las grasas corporales.

Medicamentos que actan sobre las inmunofilinas

Inhibidores de la enzima calcineurina.3 La calcineurina es una enzima

dependiente del calcio y una protena fosfatasa estimulada por la calmodulina.
Es responsable de la activacin de la transcripcion de la interleucina-2 (IL-2),
protena a su vez responsable de la estimulacin del crecimiento y
diferenciacin de los linfocitos T :
Ciclosporina (CsA).4 La ciclosporina fue diseada para unirse a la protena
citoslica ciclofilina (una inmunofilina) de linfocitos inmunocompetentes,
especialmente linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la
calcineurina. Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar
insuficiencia renal), hipertensin arterial, hirsutismo, hiperplasia gingival,
epilepsia, cefaleas, parestesias. En sobredosis, puede generar estado
comatoso y edema cerebral.
Tacrolimus (FK506).5 El Tacrolimus es qumicamente un macrolido. Este
reduce la actividad de la peptidil-prolil isomerasa por medio de la unin a
inmunofilina FKBP12 (del ingls FK506-binding protein 12) creando un nuevo
complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interacta e inhibe la calcineurina.
Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar insuficiencia renal),
hipertensin arterial, neurotoxicidad (temblores, cefaleas, problemas visuales y
perceptivos, ansiedad, descoordinacin), hiperkalemia, niveles bajos de

magnesio en sangre, diarrea/estreimiento, dolores abdominales, agujetas,

leucopenia.
Inhibidores mTOR.
Sirolimus o rapamicina.6 A diferencia de su similar, el tacrolimus, el sirolimus
no es un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, tiene un efecto
inmunosupresor similar sobre el sistema inmune. La rapamicina inhibe la
respuesta a la Interleucina-2 (IL-2), bloqueando de esa forma la activacin de
los Linfocitos T y B. El tacrolimus adems inhibe la produccin de IL-2. Como
el tacrolimus, el mecanismo de accin de la rapamicina es mediante la unin a
las

protenas

citoslicas

FKBP12.

Sin

embargo,

el

complejo

rapamicina/FKBP12 inhibe la va del mTOR (del ingls mammalian target of

rapamycin) por la unin al complejo mTOR (mTORC1). mTOR es una protena
quinasa serina/treonina que regula el crecimiento, la proliferacin, la motilidad
y la supervivencia celulares, adems de la sntesis de protenas y la
transcripcin.7 8
Everolimus, medicamento muy similar al anterior.

Anticuerpos

Anticuerpos policlonales
La timoglobulina es un anticuerpo policlonal que contiene anticuerpos
citotxicos dirigidos contra una amplia variedad de antgenos, presentes en los
linfocitos T, linfocitos B, clulas NK, monocitos, granulocitos, clulas
plasmticas y clulas endoteliales. Es un extracto de inmunoglobulinas
purificado y pasteurizado que se obtiene tras inmunizacin de conejos con
timocitos humanos.

Anticuerpos monoclonales
Cada anticuerpo monoclonal es especfico de un antgeno concreto.9 Los
anticuerpos que se han obtenido completamente en ratones se denominan con

el sufijo "-momab" (Muromomab, OKT3), si son quimricos ratn-humano con

el sufijo "-ximab", si son humanizados, con el sufijo "-zumab", si son humanos
"-mumab" y si son protenas de fusin "-cept" (como Etanercept, SR-TNFFCIg).
Anti-receptor de los linfocitos: por ejemplo, anti-CD20, Rituximab; anti-IL-2R,
Daclizumab.
Segn su mecanismo de accin, los anticuerpos monoclonales pueden ser:
inmunomoduladores: la clula diana est inhibida de forma temporal.
Inmunodepresores: por ejemplo, Rituximab produce una eliminacin de los
linfocitos B. Esto implica que para volver a recuperar la poblacin de linfocitos
tras el tratamiento hace falta esperar al menos un ao (por tanto,
susceptibilidad a las infecciones).bloqueantes, que actan sobre los linfocitos
T reguladores.
En la actualidad, en el trasplante de rganos se utilizan sobre todo terapias
combinadas, normalmente inmunosupresin triple: por ejemplo, esteroides,
tacrolimus y anticuerpos. Ello permite actuar a tres niveles diferentes y reducir
la dosis de cada uno de ellos, al producirse un efecto sinrgico.
Uso de inmunosupresores en la Artritis Reumatoide
Se han denominado a este grupo de frmacos inmunosupresores en pacientes
de Artritis Reumatoide (AR) como Frmacos Modificadores de la Enfermedad:
porque su uso, en dosis y posologa adecuada a juicio de reumatlogo de
referencia, puede permitir el freno de la evolucin del dao articular y las
manifestaciones extraarticulares de la AR.
Se debe sealar que hay una importante variabilidad en la respuesta de los
FME en los distintos pacientes y que la discontinuacin del uso de estos
frmacos provoca un aumento de la toxicidad y un fallo de la eficacia a largo
plazo. En algunos casos es necesaria la asociacin de dos o ms frmacos
segn la agresividad y la actividad de la enfermedad.

Este

proceso

ha

servido

para

aumentar

la

especificidad

de

los

inmunosupresores, tanto en lo que respecta a su objetivo biolgico (que se

centra casi exclusivamente en los linfocitos T), como en el mecanismo de
accin.

Medicamentos que interfieren en la accin antgeno-receptor

Es un mecanismo poco usual. Tiene por ejemplo esta accin los anticuerpos
especficos contra linfocitos.
Los anticuerpos monoclonales OTK3 son especficos del complejo CD3,
presente en la membrana en estrecha asociacin con el receptor del linfocito T
(TCR). El complejo CD3 est encargado de transmitir al interior de la clula la
reaccin iniciada por el acoplamiento del antgeno en el TCR. Al unirse el
anticuerpo monoclonal al complejo CD3 se produce la internalizacin del
complejo y del receptor. Al desaparecer el receptor de la superficie celular no
es posible reconocer al antgeno.
Las globulinas antilinfocticas y antitimocticas se obtienen sensibilizando
animales con linfocitos y timocitos humanos. La accin es mucho ms
compleja que la anterior al generarse anticuerpos contra una gran variedad de
estructuras celulares. De hecho la falta de especificidad es un problema
importante porque es difcil obtener preparados antilinfocticos puros. La
mayora tiene actividad residual contra plaquetas, macrfagos y otras clulas
sanguneas. Por este motivo estn siendo sustituidos por anticuerpos
monoclonales como el OTK3 (muromonab-CD3).
Hay que advertir que estos preparados no se desarrollaron pensando en una
accin sobre receptores TCR, sino simplemente como una forma de
extranjerizar a los linfocitos T para que sean eliminados por otros mecanismos

inmunitarios. El resultado in vivo ms prominente es linfopenia. En este aspecto

los anticuerpos son inmunosupresores muy potentes y una de las razones del
aumento del xito de los trasplantes. Se usan para la profilaxis del rechazo y en
la reversin de episodios de rechazo resistentes a los corticoides. Apenas tienen
aplicaciones no relacionadas con trasplantes (se han usado por ejemplo en
anemia aplstica).
La eficacia de los dos medicamentos del grupo parece semejante, pero las
globulinas tienen mayor variabilidad entre lotes y los efectos adversos
derivados de su inespecificidad y de ser protenas heterlogas. El anticuerpo
monoclonal ATK3 tiene accin ms constante y las reacciones derivan de una
liberacin masiva de citokinas que se manifiestan muy frecuentemente como
un efecto de primera dosis y que en raros casos da lugar a disfunciones
renales o sintomatologa neurolgica.
Por su parte, bisiliximab es un anticuerpo monoclonal de tipo quimrico
(mixto) humano y murino, que se une selectivamente a la cadena alfa () del
receptor de interleucina 2 (IL-2), bloqueando la activacin de los linfocitos T
inducida por IL-2. Este efecto se produce sin afectar prcticamente al nmero
de linfocitos T circulantes. Es un agente con una excelente tolerabilidad, que
se utiliza siempre en asociacin a terapias inmunosupresoras estndar
(ciclosporina/corticosteroides) y su eficacia preventiva del rechazo agudo en
pacientes sometidos a trasplante de rin es razonablemente alta (en torno a
un 70% a seis meses, frente a un 56% con placebo). Sin embargo, la
supervivencia del injerto al cabo de un ao no mejora significativamente.
Medicamentos que interfieren en la trasmisin del estmulo al ncleo
celular
El resultado final de la accin suele ser la inhibicin de la expresin gentica
que debera conducir a la produccin de interleucina 2 y otras citokinas.
Tienen

este

mecanismo

los

dos

puntales

de

los

tratamientos

inmunosupresores actuales: los corticoides y los inhibidores de la calcineurina.

Estn en investigacin avanzada, pero no disponibles an, frmacos que

bloquean la respuesta proliferativa al estmlo por la interleukina 2.
La accin inmunosupresora de los corticoides es muy compleja y est
relacionada con sus propiedades hormonales generales: los corticoides se
unen a un receptor en el citoplasma y el complejo corticoide-receptor penetra
en el ncleo y se acopla al DNA modulando la expresin de diversos genes.
Los corticoides tienen aplicacin en casi todos los procesos donde se requiere
inmunosupresin. Se suele usar prednisona por va oral o metilprednisolona
por va IV. El principal inconveniente es la bien conocida panoplia de efectos
adversos en uso continuado.
Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrlimo) tienen un
mecanismo de accin mucho ms selectivo que los corticoides. Interfieren la
cadena de reacciones bioqumicas, altamente dependiente del in Ca ++, que
llevan a la sntesis de interleucina 2 (IL-2) como respuesta al estmulo en el
receptor TCR. La ciclosporina es muy efectiva y posiblemente es la principal
causa del aumento del xito de los trasplantes. Se une a una protena
citoplasmtica llamada una inmunofilina y el complejo as formado inhibe la
calcineurina, uno de enzimas claves de la cadena de activacin de la sntesis
de IL-2.
El tacrlimo ha sido introducido pensando en que evitara el principal
inconveniente de la ciclosporina: los efectos secundarios, sobre todo
nefrotoxicidad. Pero aunque tiene una estructura qumica totalmente diferente
de la ciclosporina y se une a una inmunofilina distinta, el paso siguiente de
inhibicin de la calcineurina es idntico y no parecer haber grandes diferencias
entre los dos frmacos. De la experiencia actual se deduce que la eficacia es
semejante en trminos de supervivencia del paciente y del injerto. Tacrlimo
puede ser algo mejor que la ciclosporina en incidencia de rechazo agudo y
refractario, y es algo peor en trminos de efectos adversos.

De hecho, se ha autorizado la indicacin de inmunosupresin primaria en

receptores de aloinjerto de rin y rechazo de aloinjerto de rin resistente a
regmenes de inmunosupresin convencionales.
A pesar de los efectos secundarios, la ciclosporina se ha ensayado
sistemticamente en todas las patologas donde se sospecha origen
inmunitario. Se han obtenido resultados favorables en cirrosis biliar primaria,
anemia aplstica primaria y uvetis endgena. Otros procesos como la
psoriasis y la artritis reumatoide responden tambin, pero suele preferirse el
metotrexato por razones de experiencia y tolerancia. Ha dado resultado
insatisfactorios en diabetes insulino-dependiente, esclerosis mltiple o
enfermedad de Crohn.
Criterios de uso de inmunosupresores en trasplantes.
El frmaco central en casi todo tipo de trasplantes es la ciclosporina, pero para
minimizar sus inconvenientes (y los de los dems inmunosupresores) se usan
combinaciones que permiten sumar efectos con dosis relativamente bajas de
sus

componentes.

El

rgimen

de

uso

general

es

ciclosporina+corticoide+azatioprina, con muchas variaciones en lo que

respecta a las dosis y pautas. Puede sustituirse la ciclosporina por tacrlimo o
la azatioprina por micofenolato de mofetilo, pero no existen an criterios sobre
cuando son aconsejables dichas sustituciones.
Los anticuerpos pueden usarse para inducir la inmunodepresin antes del
trasplante, una prctica frecuente en Estados Unidos y cada vez ms en
Europa, aunque todava es corriente usar la triple terapia antes citada para la
induccin y el mantenimiento. En caso de rechazo agudo la primera lnea de
actuacin es aumentar la dosis de corticoide. Los cuadros de rechazo
resistentes a corticoides se suelen tratar con anticuerpos monoclonales.
Administracin local de inmunosupresores en la prevencin del rechazo
agudo

Trabajos experimentales sugieren que el tratamiento inmunosupresor dirigido

especficamente al rgano trasplantado puede presentar ventajas frente a la
administracin sistmica en cuanto a eficacia y aparicin de complicaciones.
Desde el punto de vista de la terapia dirigida, el pulmn, como rgano
trasplantado, es fcilmente asequible mediante la inhalacin y una dosis alta
inhalada estara relativamente exenta de complicaciones sistmicas. Los
corticoides nebulizados inhalados han demostrado su eficacia en la prevencin
de la bronquiolitis obliterativa en pacientes de alto riesgo. De forma similar, la
ciclosporina inhalada tambin resulta ms efectiva que por administracin oral,
con concentraciones plasmticas mucho menores.
Estos avances en la terapia inmunosupresora dirigida podran tener ventajas
especficas en cuanto a la terapia a largo plazo de los pacientes con
trasplantes pulmonares o cardiopulmonares e incluso podra ser til en otro
tipo de trasplantes de rganos slidos.