3. Modelo monocompartimental.

Administracin por infusin

endovenosa a velocidad constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
Con la administracin por infusin endovenosa lo que se pretende conseguir es
un nivel de concentracin de frmaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese
nivel a lo largo del tiempo.
Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el frmaco, a
principio aumentan los niveles plasmticos de frmaco y llega un momento en que los
niveles se hacen asintticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo
que se conoce como meseta teraputica (est definida por un valor de concentracin
concreto). En otras palabras, se alcanza un nivel de concentracin que es
constante en el tiempo.
A un tiempo T (T = tiempo de infusin // no confundir con t minscula), en el que
dejamos de infundir el frmaco, los niveles plasmticos empiezan a descender.
La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por
encima de la meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la
meseta). Matemticamente: CME < meseta < CT
El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A
esta velocidad de infusin del frmaco se le denomina K (la K es mayscula ya que es
una velocidad y no una constante). K es la velocidad de entrada del frmaco al
compartimento (al organismo).
0

Aqu no podemos hablar de ninguna absorcin, ya que nosotros incorporamos

el frmaco (la cintica es de orden 0).
Representando C frente a t (ver grfica), se observan 3 tramos definidos: el de
subida (a), la meseta teraputica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentracin), la velocidad de perfusin es
mayor que la velocidad de eliminacin: K > kQ (recordatorio: kQ era dQ/dt, es
decir, la velocidad).
b. En el tramo b (meseta teraputica), la velocidad de perfusin se iguala a la
de eliminacin: K = kQ. En la meseta ocurre un estado de equilibrio
estacional: la velocidad a la que entra el frmaco es igual a la que sale.
Tambin se denomina nivel asinttico. Lo que se igualan son las
VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo nico que ocurre es la eliminacin: kQ
0

Vamos a estudiar dos curvas:

Fase de infusin (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa
la entrada de frmaco en el organismo (por infusin) y la salida del mismo por
eliminacin.
Fase de postinfusin (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa
la salida del frmaco del organismo por eliminacin.

3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y

expresin matemtica
En la fase de infusin introducimos un frmaco a una velocidad X. Planteamos la
variacin de la cantidad de frmaco en el organismo en el tiempo. El frmaco vara en
la unidad de tiempo porque entra y sale, por tanto:
dQ/dt = velocidad de entrada-velocidad de salida
La velocidad de entrada es la velocidad de infusin (K ) y la de salida es kQ:
dQ/dt=K0-kQ
Integrando esta expresin desde 0 a infinito, la ecuacin que la satisface es la
siguiente:
Q=K0k(1-e-kt)
Dividimos los dos miembros de esta ecuacin entre el volumen:
QV=K0kV(1-e-kt)
Sabemos que la concentracin relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y
que kV es el aclaramiento (Cl=kV). Por lo tanto, la expresin de la ecuacin de la
curva de niveles plasmticos durante la fase de infusin es:
0

C=K0Cl(1-e-kt)
Si dispusieramos de datos de concentracin plasmtica tomadas a distintos
tiempos una vez comenzada la infusin y representaramos esas concentraciones
frente al tiempo veramos un tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la
meseta teraputica (tramo b).
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
En la meseta teraputica se alcanza una concentracin constante porque la
VELOCIDAD a la que entra el frmaco es igual a la de salida, es decir, K =kQ.
Si despejamos Q, la cantidad de frmaco en la meseta ser Q=K /k. A esta
cantidad, para distinguirla del resto de cantidades, se le denomina Q (cantidad de
frmaco en el estado estacionario). La velocidad de infusin del frmaco (K ) depende
de la constante de velocidad eliminacin (k) y de la cantidad de frmaco en el estado
de equilibrio estacionario (Q ).
Si dividimos entre V a los dos lados:
QeeV=K0kV=Cee
C es la concentracin plasmtica asinttica en el estado de equilibrio
estacionario, depende de la velocidad de infusin (K ) y del aclaramiento, ya que
kV=Cl.
0

ee

ee

ee

Cee=K0Cl
Consideraciones sobre la concentracin plasmtica en el estado estacionario
(C ): si nosotros conocemos el aclaramiento de un frmaco y sabemos qu
concentracin queremos alcanzar en el estado estacionario, podremos establecer la
velocidad a la que tenemos que administrar el frmaco para que se alcance dicha
meseta.
Para dos o ms frmacos que presentan el mismo aclaramiento y se han
perfundido a igual velocidad, Qu ocurrir con la C ? Van a alcanzar la misma
concentracin plasmtica en el estado estacionario (en la meseta).
Dos frmacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma
semivida biolgica, van a alcanzar la misma concentracin en la meseta. Esto
es falso, porque pueden tener la misma semivida pero no el mismo
aclaramiento, y la concentracin en la meseta depende del aclaramiento.
ee

ee

Recordar que el aclaramiento es un parmetro primario que slo se modifica

cuando lo hacen las variables fisiolgicas.
Un frmaco con un volumen aparente de distribucin de 10 L y un aclaramiento
de 1 L/h y otro frmaco que tiene un volumen aparente de distribucin de 100 L
y un aclaramiento de 10 L/h. Los dos frmacos presentarn la misma constante
de eliminacin (k) y por tanto, la misma semivida biolgica pero no alcanzarn
la misma concentracin en el estado estacionario puesto que no tienen el
mismo aclaramiento.
Por tanto la concentracin en la meseta vara si lo hace la velocidad de
perfusin y/o el aclaramiento.

Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio

estacionario (Q =K /k): depende de la velocidad de perfusin y de la constante de
eliminacin.
Dos frmacos que presentan la misma semivida biolgica, alcanzarn la
misma cantidad en la meseta? S, ya que depende de la constante de
velocidad de eliminacin (que depende de la semivida). En ltima instancia, la
constante de velocidad depende del volumen y del aclaramiento puesto que
Qee=K0k=K0VCl. La cantidad se modifica si se modifica el volumen y/o el
aclaramiento.
La cantidad en el estado de equilibrio estacionario vara si lo hace la
velocidad de perfusin y/o la constante de eliminacin (que depende a su
vez de la semivida y de los parmetros primarios).
ee

3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica

Cunto tiempo tarda en alcanzarse la meseta teraputica? Este tiempo
depende del frmaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada
frmaco tiene su propia semivida). Partimos de la ecuacin de la fase de infusin:
C=K0Cl(1-e-kt)
Inciso: a un tiempo infinito, e-kt tiende a 0 y por tanto, C=K /Cl.
En la meseta, K /Cl ser C . Sustituimos:
C=Cee(1-e-kt)
Llamamos n al nmero de semividas biolgicas desde que infundimos el
frmaco hasta un tiempo t.
0

ee

n=ttt=nt
Este tiempo t lo llevamos a la ecuacin anterior de concentracin:
C=Cee(1-e-knt)
Y sustituimos t por ln2/k:

C=Cee(1-e-knln2k)
La constante k se simplifica:

C=Cee(1-e-nln2)
Sabemos que e-ln2es :

C=Cee1-(12)n
Pasamos C a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentracin
plasmtica alcanzada en cualquier momento (C) y la concentracin alcanzada en la
meseta teraputica (C ). Este cociente nos da la fraccin de nivel estacionario
alcanzado a un tiempo t.
ee

ee

CCee=1-(12)n
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de
meseta se habr alcanzado?
n

% meseta alcanzada

50

75

87.5

3.3

90

93.75

96.9

98.4

99.2

A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de
la meseta se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar
la meseta teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya
se alcanza el estado de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7
semividas. Se calcula el tiempo necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir
con el tiempo de consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los
dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital
(semivida de 5 das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar
una meseta teraputica? Dependiendo de cuntas semividas creamos que
tienen que pasar para que se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5
- 7)
Penicilina:
o 3.3x30 = 100 minutos
o 5x30 = 150 minutos
o 7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas
Fenobarbital:
o 3.3x5 = 17 das
o 5x5 = 25 das
o 7x5 = 35 das

Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto

tiempo hay que perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco
son 3h: 7x3h=21h (en 21h se alcanza la meseta porque ya han pasado 7

semividas, y ahora queremos mantenerla 7h). A 21h hay que sumarle 7h de

mantenimiento: 21+7=28h.

Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un

escaln en la grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera
meseta porque si el aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la
concentracin disminuye. El aumento del aclaramiento suele producirse en
frmacos con autoinduccin enzimtica.

3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y

expresin matemtica
El esquema es el mismo que en el de la fase de infusin, pero ya no entra ms
frmaco en el organismo (no hay K ).
La cantidad de frmaco cambia nicamente porque sale del organismo (la
velocidad de cambio ser la velocidad de eliminacin). Pueden suceder 2 cosas:
1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.
2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente
la infusin.
La ecuacin de partida para las 2 situaciones es
dQ/dt=-kQ
Si integramos desde 0 a infinito:
Q=Q0e-kt
Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q ser la de la meseta, es
decir, Q . t empieza en el momento en que acaba la infusin (a partir de T). Se calcula
por diferencia t = t - T (siendo t el tiempo total, t el tiempo a partir de T, y T el tiempo
de infusin).
Q=Qeee-kt'
Si dividimos los dos miembros de la expresin entre el volumen aparente de
distribucin, obtendramos la expresin en funcin de la concentracin:
0

ee

C=Ceee-kt'
Esta expresin permite conocer las concentraciones plasmticas a cualquier
tiempo.
Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. Q ser la primera
cantidad cuando empieza la postinfusin (cuando empieza a bajar) y se le denomina
Q.
Q=QTe-kt'
Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:
C=CTe-kt'
C es la concentracin de frmaco en plasma en el momento de finalizar la
infusin. t es el tiempo transcurrido desde el final de la infusin. Sustituimos C en la
expresin anterior por: C = K0Cl (1-e-kT)
C=K0Cl (1-e-kT)e-kt'
0

3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios

3.4.1. Fase de postinfusin
1. Usando regresin no lineal:
1. C=CTe-kt'(si no se alcanza el equilibrio)

2. C=Ceee-kt'(si se alcanza el equilibrio)

b. Usando regresin lineal:
1. logC=logCT-k2.303t'(si no se alcanza el equilibrio)
2. logC=logCee-k2.303t'(si se alcanza el equilibrio)
b. Grficamente:
1. Si NO se consigue la meseta teraputica durante la fase de infusin:
1. Clculo de k:
1. Si representamos el logC frente a t obtenemos una recta
con pendiente -k/2.303 y la ecuacin es: logC=logCTk2.303t'
2. La constante de eliminacin se calcula a partir de la
tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la
pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. tg
=
k/2.303
2. Clculo de la semivida:
1. Cogemos
una
concentracin
cualquiera
y
su
concentracin mitad. La diferencia entre los tiempos de
las dos concentraciones ser la semivida.
2. Una vez obtenida la semivida por esta manera
calcularamos la k a partir de k=ln2t
3. Clculo de V y Cl:
1. C se calcula experimentalmente y despejamos el
aclaramiento de CT=K0Cl (1-e-kT)
2. Una vez tenemos el aclaramiento, calculamos el volumen
sabiendo que que k=Cl/V
T

b. Cuando si se alcanza la meseta teraputica durante la fase de

infusin:
1. Clculo de k: igual que si no se alcanza la meseta teraputica
2. Clculo de la semivida: igual que si no se alcanza la meseta
teraputica
3. Clculo de V y Cl:
1. C se determina experimentalmente y despejamos el
aclaramiento de C =K /Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de
k=Cl/V
ee

ee

3.4.2. Fase de infusin

A partir de la expresin C=K0Cl (1-e-kt) sustituimos C =K /Cl y queda:
C=Cee (1-e-kt)
Multiplicamos C por el parntesis:
C=Cee-Ceee-kt
Pasamos C al otro miembro:
C-Cee=-Ceee-kt
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):
-C+Cee=Ceee-kt
(reordenamos):
ee

ee

ee

Cee-C=Ceee-kt
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene
que alcanzar la meseta teraputica (para saber el valor de C ). Si representamos CeeC frente al tiempo obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e .
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una
relacin lineal:
ee

-kt

1. Cuando se alcanza la meseta teraputica:

1. Usando regresin no lineal: Cee-C=Ceee-kt
2. Usando regresin lineal: log(Cee-C)=logCee-k2.303t
3. Grficamente:
1. Clculo de k: a partir de log(Cee-C)=logCee-k2.303t
1. La constante de eliminacin se calcula a partir de la
tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la
pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. tg =
k/2.303
2. Clculo de semivida: igual que en postinfusin
3. Clculo de V y Cl: igual que en postinfusin
1. C se determina experimentalmente y despejamos el
aclaramiento de C =K /Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de
k=Cl/V
2. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de
infusin:
1. La ecuacin es la misma que si se hubiera alcanzado la
meseta:C=K0Cl (1-e-kt)
2. No conocemos el cociente K /Cl. La ecuacin anterior tiene dos
incgnitas (Cl y k) y no podemos utilizar la frmula.
3. A partir de C=K0Cl (1-e-kt)
4. Representamos concentraciones frente a 1-e-kt
5. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K /Cl
6. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento.
ee

ee

Clculo de AUC de nivel plasmtico

El rea total bajo la curva ser la suma del rea que haya desde 0 hasta T y de T
hasta infinito:
(AUC0)=(AUC0T)+(AUCT)
Fases de infusin (0 a T):
(AUC0T)=0TCdt=0TK0Cl (1-e-kt)dt=K0ClT+1K(e-kT-1)=K0kVT+1k(e-kT-1)
Fase de postinfusin (T a ):
(AUCT)=TCdt=TCTe-ktdt=CTkCT=k0Cl(1-e-kT)=k0kV(1-ekT)(AUCT)=K0(1-e-kT)k2V
Por lo tanto:
(AUC0)=K0kVT+1k(e-kT-1)+K0(1-e-kT)k2V
K0T=DprefusinT=DperfusinK0
(AUC0)=K0kVDperfusinK0+1k(e-kT-1)+K0(1-ekT)k2V=K0kVDperfusinK0+K0k2Ve-kT-K0k2V+K0k2V-K0k2Ve-kT

(AUC0)=DperfusinkV=DperfusinCl

El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento.

Ocurre lo mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va
de administracin, por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC)
de niveles plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad
constante representa el mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus,
siempre que la dosis sea la misma:

AUCbolus=AUCperfusin
Esto se cumple siempre que Dbolus=Dperfusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
Las formas de liberacin sostenida tienen procesos cuya cintica es de orden 0.
La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecucin de la meseta.
Es muy til para frmacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta
teraputica desde el principio (desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones
simultneas: un bolus y una perfusin. El bolus nos proporcionar una concentracin
inicial X, la cual se mantendr a lo largo del tiempo gracias a la perfusin. La idea es
tener una concentracin eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo un bolus,
obtendramos esa concentracin desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el
frmaco se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentracin eficaz se
mantenga a lo largo del tiempo y para ello se administra (simultneamente al bolus)
una perfusin endovenosa. El sumatorio de la grficas de bolus y de perfusin es la
siguiente (ver grfica)
Simultneamente con la perfusin se administra un bolus, llamado dosis de
choque o dosis de carga (D*).
La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribucin de
una concentracin igual a la de la meseta, es decir: C =C
La perfusin tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta.
Un aumento en la velocidad de perfusin se traducir en un aumento de la C (habr
ms cantidad de frmaco en el mismo volumen. Recordar que la concentracin en la
meseta se rige por la velocidad de perfusin y por el aclaramiento, pero decamos que
el aclaramiento solo variaba cuando lo hacan las variables fisiolgicas, por eso solo
estudiamos la variacin de la velocidad de perfusin). Y al revs, si disminuye la
velocidad de perfusin, C ser menor. Nos interesa que C sea constante en el
tiempo, es decir, que la velocidad de perfusin debe ser constante en el tiempo.
La K y el Cl son los que gobiernan la meseta:
ee

ee

ee

ee

D*=CeeV= Qee
K0=CeeCl Cee=K0Cl
1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la txica), la
puedo administrar, pero los valores de concentracin bajarn y se mantendrn
segn la perfusin.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mnima
eficaz), los valores de concentracin subirn hasta alcanzar la meseta.
El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.

Bolus intravenoso:

o Qbolus=Q0e-kt
o Q es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q =D*
Infusin endovenosa:
o Qperfusin=K0k(1-e-kt)
Dosis de choque (sumatorio de Q y Q ):
bolus

bolus

perfusin

Qtotal=D*e-kt+K0k(1-e-kt)
o Dividiendo entre el volumen:

Ctotal=D*Ve-kt+K0kV(1-e-kt)
o Sabemos que Cl = k V:

Ctotal=D*Ve-kt+K0Cl(1-e-kt)
Ejemplo:
k=0.421 h
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio C =9.5 mg/L Qu dosis de choque
necesitamos administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad
debemos perfundir?
D*=C V=9.510 = 95 mg
K =C Cl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si
dispongo de 75 mg?
-1

ee

ee

ee

Ctotal=D*Ve-kt+K0Cl(1-e-kt)

D* es C V
ee

C=CeeVVe-kt+K0Cl(1-e-kt)
C a su vez es K /Cl:
ee

C=K0Cle-kt+K0Cl(1-e-kt)

Multiplicamos por el parntesis:

C=K0/Cle-kt+K0Cl-K0Cle-kt
C=K0Cl=Cee
Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de
frmaco en el estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentracin
ser constante.
Modificacin de parmetros:
Cl

Cee

Qee

D*

90%