Vous êtes sur la page 1sur 13

ACTUALIZACIN

Sndromes eosinoflicos
pulmonares
V.M. Mora Cuesta, R. Agero Balbn, C. Ciorba, A. Martnez Meaca
y J.A. Espinoza Prez
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad intersticial
pulmonar

Las eosinofilias pulmonares son un conjunto de enfermedades intersticiales pulmonares difusas


caracterizadas por infiltrados pulmonares por eosinfilos. En algunas de estas entidades puede estar asociada la presencia de eosinofilia en sangre perifrica, y se caracterizan por un recuento de
eosinfilos en el lavado broncoalveolar. Aunque la causa ms frecuente en el mundo de los sndromes eosinfilos pulmonares son las infecciones por parsitos, en los pases desarrollados predominan otras entidades caractersticas de causa primaria, aunque tambin pueden ser secundarios
a otros factores. El diagnstico de estos trastornos es, en ocasiones difcil, por lo que es preciso
integrar criterios clnicos, radiolgicos y analticos, fundamentalmente con recuento de eosinfilos
en sangre perifrica y lavado broncoalvelar. Se caracterizan generalmente por una buena respuesta al tratamiento con corticoides sistmicos, aunque otras precisan de tratamientos inmunosupresores, y suelen tener una resolucin completa sin secuelas. En este artculo se hace una revisin bibliogrfica de diferentes trastornos con caractersticas especiales, como la neumona eosinfila aguda, la neumona eosinfila crnica, la aspergilosis broncopulmonar alrgica y el
sndrome de Churg-Strauss.

- Neumona eosinfila aguda


- Neumona eosinfila crnica
- Sndrome de Churg-Strauss
- Aspergilosis broncopulmonar
alrgica
- Sndromes eosinfilos
pulmonares

Keywords:

Abstract

- Interstitial lung disease

Pulmonary eosinophilic syndromes

- Acute eosinophilic
pneumonia
- Chronic eosinophilic
pneumonia
- Churg-Strauss syndrome
- Allergic bronchopulmonary
aspergilosis
- Pulmonary eosinophilic
syndromes

Pulmonary eosinophilia is a set of diffuse interstitial lung diseases characterized by eosinophilic pulmonary infiltrates. In some of these entities it may be associated with eosinophilia in peripheral blood,
and are characterized by an eosinophil count in bronchoalveolar lavage. Although the most common
worldwide cause of eosinophilic lung syndromes are parasitic infections, in developed countries predominate others characteristics of primary cause, but can also be caused secondary to other factors.
The diagnosis of these disorders is sometimes difficult, so it is necessary to integrate clinical, radiological and laboratory criteria, mainly with eosinophil count in peripheral blood and broncoalvelar lavage. They are generally characterized by a good response to treatment with systemic corticosteroids,
although others different immunosuppressive treatments may be necessary, and they usually have
complete resolution without sequelae. In this paper, there is a review in different disorders with special features, such as acute eosinophilic pneumonia, chronic eosinophilic pneumonia, allergic bronchopulmonary aspergillosis and Churg-Strauss syndrome.

Introduccin
Las eosinofilias pulmonares son un grupo de enfermedades
pulmonares intersticiales difusas que se definen por la exis3936

Medicine. 2014;11(66):3936-48

tencia de una infiltracin del parnquima pulmonar por clulas inflamatorias, fundamentalmente de polimorfonucleares eosinfilos, y que pueden acompaarse o no de
eosinofilia en sangre perifrica1. En consecuencia, estas en-

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

fermedades tienen en comn una buena respuesta al tratamiento corticoideo sistmico y, generalmente, se resuelven
sin secuelas. Aunque se produce una infiltracin de los espacios alveolares y del intersticio pulmonar, generalmente cursan con preservacin de la arquitectura pulmonar.
Lo sndromes eosinfilos pulmonares se caracterizan
por la presencia de sntomas respiratorios, alteraciones radiolgicas y, potencialmente, afectaciones sistmicas. Puesto que los eosinfilos participan en todas estas diferentes
entidades, en ocasiones es difcil hacer el diagnstico diferencial. Adems, como ya se ha mencionado, no todas las
eosinofilias pulmonares presentan eosinofilia en sangre perifrica, y la radiografa de trax convencional puede no
detectar alteraciones radiolgicas sutiles. Sin embargo, hay
diferencias clnicas y patolgicas con diferentes pronsticos
y tratamientos y, por lo tanto, es importante distinguir cada
una de ellas2.
Las caractersticas que definen un sndrome eosinoflico
pulmonar incluyen3:
1. Un recuento de eosinfilos en el lavado broncoalveolar
(LBA) mayor del 25 % (preferiblemente mayor del 40 %).
2. Un recuento de eosinflos en sangre perifrica mayor
de 1.000/mm3 (preferiblemente superior a 1.500/mm3), junto con la presencia de alteraciones pulmonares en las pruebas
de imagen.
3. Demostracin de la infiltracin del parnquima pulmonar por eosinfilos en biopsias pulmonares.

Fisiopatologa
La accin de los eosinfilos es altamente relevante en el desarrollo de los sndromes eosinfilos pulmonares, pues van a
ser los responsables del dao tisular pulmonar. Aunque no se
conocen los mecanismos a travs de los cuales intervienen,
est ampliamente descrita la participacin de eosinfilos en
la inmunidad frente a parsitos y su participacin en las reacciones alrgicas4. A travs de diferentes seales moleculares
como interleucina-5 (IL-5), IL-3 y factores estimulantes de
colonias, los eosinfilos son liberados a la sangre y reclutados
en los tejidos, incluido el pulmn, con especial importancia
de la IL-5. La IL-5 es producida por los linfocitos T helper,
y desempea un papel relevante, pues acta como una importante quimiotaxina para los eosinfilos, induce su degranulacin y alarga la supervivencia de los mismos mediante inhibicin de su apoptosis. Es tal la importancia de la IL-5
que se han desarrollado incluso frmacos como mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que neutraliza
la accin de dicha interleucina, representando un potencial
tratamiento de las enfermedades relacionados con los eosinfilos5.
Los eosinfilos, junto con el resto de clulas implicadas,
participan en la inmunidad innata y, tras su activacin, liberan citocinas proinflamatorias y otras protenas relacionadas
con la respuesta inmune, con especial importancia de las protenas catinicas. Las protenas catinicas son liberadas con
la degranulacin de eosinfilos activados y tienen una amplia
variedad de propiedades proinflamatorias, incluyendo la citotoxicidad directa, quimioatraccin, expresin de molculas

de adhesin, regulacin de permeabilidad vascular y contraccin de las clulas musculares lisas6.


Los eosinfilos participan tambin en la inmunidad adquirida frente bacterias, virus y tumores a travs de la interaccin con diferentes tipos celulares, fundamentalmente los
linfocitos T, liberando IL-4 e IL-13 y as amplificando la
respuesta de linfocitos Th2 en el pulmn.
Puesto que la eosinofilia es un hallazgo comn en todas
estas entidades, es importante clasificar dichas enfermedades
diferenciando las pulmonares con eosinofilia primaria, de
aquellas afectaciones pulmonares con eosinofilia secundarias
a causas especficas, como pueden ser reacciones medicamentosas, infecciones, malignidad u otras condiciones.
La clasificacin de los sndromes eosinoflicos pulmonares se resume en la tabla 1.
A la vista de la amplia variabilidad de entidades clnicas
que pueden cursar con afectacin pulmonar y eosinofilia,
prestaremos atencin a aquellas con mayor relevancia en la
prctica clnica.
Como aproximacin general, es importante hacer una historia clnica detallada, pues puede ser til a la hora de hacer
una orientacin diagnstica, prestando especial atencin al
inicio de los sntomas y el tiempo de evolucin, siendo fundamental tratar de detectar potenciales factores precipitantes. Es
necesario prestar atencin a la historia farmacolgica de das o
semanas previas, posibles exposiciones ocupacionales y ambientales, as como la historia familiar y viajes recientes, especialmente si han sido a zonas tropicales. Es adems preciso
buscar posibles manifestaciones sistmicas, como afectacin
cardiaca, gastrointestinal, neurolgica, dermatolgica o genitourinaria. Las pruebas de laboratorio, incluyendo el recuento
de eosinfilos en sangre perifrica, cultivos, marcadores de
inflamacin, pruebas funcionales respiratorias para ver el grado de repercusin funcional, y con especial importancia los
hallazgos en las pruebas de imagen radiolgicas, pueden ser
tiles a la hora de orientar las diferentes entidades. En ocasiones, el LBA y ms raramente la biopsia transbronquial o la
biopsia pulmonar abierta pueden ser necesarias. Las pruebas
no invasivas o estudios de otros rganos afectados, como ecocardiograma o electromiograma pueden ser tiles.

Neumona eosinfila aguda


La neumona eosinfila aguda (NEA) es un sndrome caracterizado por fiebre, insuficiencia respiratoria aguda que a
veces requiere de ventilacin mecnica, junto con infiltrados
pulmonares difusos y eosinofilia en pacientes previamente
sanos7.
La NEA fue descrita por primera vez como causa de insuficiencia respiratoria en 1989, aunque posteriormente han
sido descritos ms casos8. Es la forma ms grave de las neumonas eosinfilas, simulando una neumona de origen infeccioso o un sndrome de distrs respiratorio del adulto en
pacientes previamente sanos. Tiene un curso agudo, con hipoxemia intensa y, a diferencia de otros sndromes eosinfilos, se caracteriza por su ausencia de eosinfilos en sangre
perifrica en el momento del diagnstico, con una importante eosinofilia en el LBA. Raramente suelen recaer despus de
Medicine. 2014;11(66):3936-48

3937

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)


TABLA 1

Clasificacin de los sndromes eosinoflicos pulmonares


Enfermedades pulmonares de causa conocida con eosinofilia asociada
Asma y bronquitis eosinfila
Aspergilosis broncopulmonar alrgica y sndromes relacionados
Granulomatosis broncocntrica
Eosinofilias pulmonares inducidas/asociadas a frmacos
Antiinflamartorios no esteroideos
Antimicrobianos (nitrofurantona, minociclina, sulfamidas, ampicilina, daptomicina)
Fenitona
L-triptfano
Neumonas eosinfilas de origen infeccioso
Infecciones no parasitarias
Tuberculosis
Coccidioides
Infecciones helmnticas/parasitarias
Sndrome de Loffler (paso transpulmonar de larvas)
Ascaris lumbricoides
Uncinariasis (Hookworm) (Ancylostoma duodenale, Necator americanus)
Strongyloides stercolaris
Invasin pulmonar parenquimatosa (paragonimiasis)
Helmintos con depsito sanguneo pesado
Trichinosis
Estrongiloidosis diseminada
Larva migrans cutnea y visceral
Esquistosomiasis
Eosinofilia tropical pulmonar
Wucheria bancrofti
Brugia malayi
Trastornos eosinoflicos pulmonares primarios
Neumonas eosinfilas pulmonares primarias
Neumona eosinfila crnica
Neumona eosinfila aguda
Neumonas eosinfilas en sndromes sistmicos
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss)
Sndromes hipereosinoflicos idiopticos

Etiologa
La causa de la NEA permanece an desconocida. Algunos
autores sugieren que se trata de una reaccin de hipersensibilidad aguda a algn antgeno inhalado desconocido. A favor de ello est el hecho de que, en varios casos, los pacientes
haban estado presentes en actividades particulares al aire
libre justo antes de la aparicin de la enfermedad, como el
caso de un bombero que desarroll una NEA tras su intervencin en el atentado de las torres gemelas del World Trade
Center de 20019 o el de un paciente que la desarroll tras la
inhalacin del humo de fuegos artificiales tres noches consecutivas10.
La mayora de los pacientes son adems fumadores, y se
ha descrito una relacin temporal entre el inicio del tabaquismo y el desarrollo de NEA, bien sea por primer contacto con el tabaco o reinicio de su consumo, pudiendo aparecer a los pocos das del inicio del tabaquismo si este es
elevado en nmero de cigarrillos11. Como caso ms representativo, un paciente con NEA ya resuelta desarroll nuevamente otro episodio al realizar una prueba de provocacin con cigarrillos12. Otro dato representativo es que 18
casos de NEA se describieron entre ms de 180.000 efectivos militares desplegados en Irak entre marzo de 2003 y
marzo de 2004. Todos los pacientes fumaban, y el inicio del
tabaquismo era reciente en 14 de ellos13. Aunque menos
frecuente y menos documentado, se han descrito algunos
casos de tabaquismo pasivo en cantidades masivas en poco
tiempo como causa de NEA.
Algunos casos aislados han sido comunicados en pacientes tras la inhalacin de cocana y herona.

Enfermedades pulmonares asociadas con eosinofilia


Neumona organizada criptognica

Clnica

Neumonitis por hipersensibilidad


Fibrosis pulmonar idioptica
Granulomatosis con clulas de Langerhans
Neoformaciones asociadas a eosinofilia
Leucemia
Linfoma
Cncer de pulmonar
Adenocarcinoma de diferentes rganos
Carcinoma de clulas escamosas de diferentes rganos
Enfermedades sistmicas asociadas con eosinofilia
Neumonitis posradiacin
Artritis reumatoide
Sarcoidosis
Sndrome de Sjgren

Por su forma de presentacin suele confundirse frecuentemente con una neumona adquirida en la comunidad (NAC),
ya que prcticamente el 100 % de los pacientes presentan
disnea, fiebre y tos no productiva, adems de dolor torcico
(50-70 %) generalmente pleurtico. Suelen asociar a veces
mialgias (30-50 %), molestias abdominales (25 %) malestar
general y sudoracin nocturna. Como media pasan 7 das
desde el inicio de los sntomas hasta la primera consulta mdica. En cuanto a los hallazgos de la exploracin fsica, son
frecuentes la fiebre, que generalmente es elevada, taquipnea,
taquicardia y crepitantes inspiratorios en la auscultacin que
suelen ser de predominio en las bases y, ms raramente, roncus en la espiracin forzada. Es frecuente la insuficiencia
respiratoria aguda, precisando en ocasiones soporte respiratorio con ventilacin mecnica13,14.

la recuperacin, aunque tambin se han descrito casos de


recidiva3.

Pruebas complementarias
Epidemiologa
Puede aparecer a cualquier edad, aunque predomina generalmente en varones jvenes previamente sanos, con una
edad media de 30 aos y sin historia de asma.
3938

Medicine. 2014;11(66):3936-48

Los hallazgos de laboratorio son generalmente inespecficos y


poco tiles. Aunque los pacientes presentan con frecuencia en
las fases iniciales elevacin del recuento global de leucocitos,
en contraste con otros sndromes eosinoflicos pulmonares, la
NEA no se asocia con eosinofilia en sangre perifrica en el

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

momento del diagnstico, y suele cursar con predominio neutroflico, lo cual puede contribuir a un error en el diagnstico
confundindose con neumonas agudas de origen infeccioso.
Con el paso de los das, generalmente entre 7 y 30 tras el inicio
de la clnica, el recuento de eosinfilos en sangre perifrica
suele ir en aumento14,15. Tambin se ha demostrado un incremento de la velocidad de sedimentacin globular (VSG), protena C reactiva (PCR) e IgE, aunque son inespecficos. Cuando existe derrame pleural, generalmente suele presentar un
pH elevado con alto contenido de eosinfilos16.
Uno de los puntos clave en el diagnstico es el LBA, que
muestra generalmente eosinofilia (ms de un 25 % de eosinfilos), con un promedio de 37-54 % de eosinfilos13-15.
Tambin se ha demostrado la presencia de niveles elevados
de interleucina 5 en el LAB17. Los cultivos microbiolgicos
suelen ser negativos. La eosinofilia en el LAB suele resolverse tras el tratamiento con corticoides sistmicos, aunque
puede permanecer elevado durante varias semanas.
La radiografa de trax suele mostrar infiltrados bilaterales mixtos alveolo-intersticiales difusos. Puede haber derrames pleurales de pequea-moderada cuanta, generalmente
bilaterales, y que suelen resolverse de manera ms lenta que
las opacidades intersticiales14,15. Tras el inicio del tratamiento, la resolucin radiolgica ocurre entre 1 y 2 meses ms
tarde. La tomografa computadorizada de alta resolucin
(TCAR) de trax es siempre patolgica, y se caracteriza por
unos infiltrados difusos bilaterales, con opacidades reticulares o en vidrio deslustrado, as como la presencia de ndulos
centrolobulares (50 %) o reas de consolidacin.
Aunque generalmente no es preciso llegar a realizar una
biopsia pulmonar, esta suele mostrar un infiltrado eosinoflico con dao alveolar difuso, infiltracin bronquiolar y alveolar por eosinfilos y edema intersticial18.
En cuanto a las pruebas de funcin respiratoria, que solo
se suelen realizar en los pacientes menos graves, presentan
un patrn ventilatorio restrictivo con disminucin de la difusin de monxido de carbono, y generalmente se recuperan
funcionalmente tras la resolucin del cuadro.

Diagnstico
Para llegar al diagnstico generalmente no es preciso realizar
una biopsia, y se alcanza en base a criterios clnicos, radiolgicos y otras pruebas complementarias, fundamentalmente el
LBA, como se resume en la tabla 2.

Tratamiento
Aunque se han descrito casos de mejora tras el abandono del
consumo de tabaco, muchos pacientes progresan hacia una
insuficiencia respiratoria grave, y algunos precisan de ventilacin mecnica invasiva y no invasiva. La mayora de los
pacientes tienen una buena respuesta al tratamiento con corticoides sistmicos por va oral o endovenosa19, y la respuesta
suele ser rpida, con una mejora significativa en menos de
12-48 horas.
No existen ensayos clnicos realizados en lo que se refiere a la dosis y duracin del tratamiento, que adems suele
variar en funcin de la gravedad del cuadro clnico, empleando prednisona por va oral en pacientes leves, o metilprednisolona por va endovenosa en los casos ms graves:
1. En ausencia de insuficiencia respiratoria, el tratamiento inicial suele ser con prednisona por va oral en dosis de
40-60 mg/da.
2. En presencia de insuficiencia respiratoria, el tratamiento inicial suele ser con metilprednisolona en dosis de
60-125 mg cada 6 horas hasta la resolucin, que generalmente ocurre en 1-3 das. Existe algn caso descrito de utilizacin de ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation) en un
paciente con insuficiencia respiratoria grave20.
Posteriormente podra continuarse con prednisona por
va oral en dosis de 40-60 mg al da durante 2-4 semanas
hasta la resolucin clnica y radiolgica, lo cual suele tardar
en ocurrir entre 2-6 semanas. Despus podra reducirse la
dosis en orden de 5 mg cada 7 das hasta la suspensin del
mismo. Por el momento, no existen datos con otros tratamientos diferentes a los glucocorticoides.
El pronstico generalmente es bueno, ya que una caracterstica fundamental de la NEA es que la recuperacin clnica, funcional y radiolgica suele ser completa tras el tratamiento corticoideo. Muy raramente quedan secuelas, y a
diferencia de la neumona eosinfila crnica, en raras ocasiones se produce una recada.

Neumona eosinfila crnica


A diferencia de la forma aguda, la neumona eosinfila crnica (NEC) es una enfermedad generalmente ms indolente
que se caracteriza por un aumento marcado de eosinfilos a
nivel pulmonar y eosinofilia en sangre perifrica21.

Epidemiologa y etiologa
TABLA 2

Criterios diagnsticos de neumona eosinfila aguda


Comienzo de sndrome febril de corta duracin (< de 1 mes y especialmente
< de 7 das antes de consultar)
Insuficiencia respiratoria (PaO2 con aire ambiente < 60 mm Hg, o PaO2/FiO2
< 300 mm Hg)
Infiltrados pulmonares difusos en pruebas radiolgicas de imagen
Eosinofilia en lavado broncoalveolar > 25 %
Ausencia de causas conocidas que cursan con eosinofilia pulmonar (medicamentos,
infecciones, etc.)
Inicio reciente de consumo de tabaquismo o inhalacin de polvos
Rpida respuesta al tratamiento con corticoides

La NEC es la forma de neumona eosinfila ms frecuente


en las reas donde la prevalencia de infecciones parasitarias
tropicales es baja, aunque es, sin embargo, una enfermedad
rara que representa menos del 3 % de las enfermedades intersticiales pulmonares22.
La mayora de los pacientes son mujeres, con una ratio
mujeres/hombres 2:1, generalmente no fumadoras, con una
edad media de 45 aos en el momento del diagnstico y que
habitualmente no desarrollan la insuficiencia respiratoria
aguda que se observa en la NEA. La etiologa es desconocida,
Medicine. 2014;11(66):3936-48

3939

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

pero al igual que en el sndrome de Churg-Strauss (SCS), la


mayora de los pacientes tienen antecedentes de asma, y
aproximadamente la mitad de ellos cuentan con antecedentes de atopia, alergias a medicamentos, poliposis nasal, urticaria y/o eczema23,24.

Clnica
La clnica se desarrolla de forma progresiva subaguda, pudiendo pasar varias semanas desde el inicio de los sntomas
hasta el diagnstico de la enfermedad. Los dos sntomas ms
frecuentes son la disnea, presente en el 60-90 % de los pacientes, y la tos, tambin en el 90 % de ellos. Pueden asociar
rinitis o sinusitis y, ms raramente, dolor torcico o hemoptisis. A diferencia de la NEA, el desarrollo de insuficiencia
respiratoria aguda que requiere ventilacin mecnica es
raro25. En la auscultacin se pueden encontrar crepitantes
inspiratorios y sibilantes en las bases pulmonares.
El asma acompaa, precede o aparece al mismo tiempo
en al menos el 50 % de los pacientes. Aunque el asma generalmente precede al diagnstico de NEC, hasta en el 75 %
de los pacientes se desarrolla asma en la evolucin de la enfermedad de forma concomitante26. El asma de estos pacientes suele ser generalmente grave, y puede evolucionar a una
obstruccin crnica del flujo areo en grado moderado-grave a pesar de recibir tratamiento con corticoides sistmicos e
inhalados.
Los sntomas respiratorios se acompaan con frecuencia
de un sndrome general consistente en astenia, fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso y anorexia. Los sntomas
sistmicos como artralgias, lesiones cutneas o sntomas gastrointestinales son raros, y cuando aparecen sugieren ms
frecuentemente un SCS o un sndrome hipereosinoflico,
entidades con las que se debe hacer el diagnstico diferencial
de esta enfermedad.

Pruebas complementarias

Fig. 1. Radiografa simple de trax que muestra infiltrados bilaterales perifricos, con morfologa de edema pulmonar en negativo de fotografa compatible
con neumona eosinfila crnica.

Los hallazgos radiolgicos consisten en infiltrados alveolares bilaterales perifricos, subpleurales, de predominio en
los lbulos superiores, y que hasta en un 25 % de los casos
son migratorios. El patrn descrito tradicionalmente como
de edema pulmonar en negativo de fotografa (fig. 1) se
considera patognomnico de la enfermedad cuando se observa en una radiografa o tomografa computadorizada (TC)
de trax, aunque solo se observa en menos del 25 % de los
pacientes24. Otros hallazgos posibles son atelectasias, linfadenopatas o engrosamientos septales27. A diferencia de la
NEA, el derrame pleural, aunque puede estar presente, es un
hallazgo raro. En la TC de trax se pueden observar reas de
consolidacin confluyentes, junto con reas en vidrio deslustrado (fig. 2). La afectacin es siempre bilateral, y tanto las
condensaciones como las reas en vidrio deslustrado desaparecen rpidamente cuando se inicia el tratamiento con corticoides sistmicos (figs. 1 y 2).
Muchos pacientes presentan una hipoxemia moderada. En
cuanto a las pruebas de funcin pulmonar, aproximadamente

Uno de los hallazgos tpicos y clave para el diagnstico de la


NEC es que hasta el 90 % de los pacientes que no han recibido an tratamiento con corticoides presentan
eosinofilia en sangre perifrica, con
valores medios de 5.000-6.000/mm3,
representando un 20-30 % del recuento total de leucocitos23.
La eosinofilia en el LBA, definida como un recuento mayor del
25 % de eosinfilos, es otro de los
hallazgos caractersticos en los pacientes que no han recibido an tratamiento corticoideo, y generalmente suele representar ms del 40 % de
las clulas obtenidas. Tanto la eosinofilia en sangre perifrica como en
el LBA tienen una buena respuesta
Fig. 2. Imgenes de TC de trax con infiltrados bilaterales perifricos y confluyentes en paciente con neumona
eosinfila crnica.
al tratamiento con corticoides.
3940

Medicine. 2014;11(66):3936-48

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES


TABLA 3

Criterios diagnsticos de neumona eosinfila crnica


Sntomas respiratorios generalmente de ms de 2 semanas de evolucin
Infiltrados alveolares difusos con broncograma areo de predominio perifricos, con
o sin reas en vidrio deslustrado
Eosinofilia en lavado broncoalveolar (> 40 %) y/o eosinofilia en sangre perifrica
(> 1.000 mm3)
Ausencia de otras causas de eosinofilia pulmonar

la mitad de los pacientes presenta un sndrome ventilatorio


obstructivo, mientras que la otra mitad tiene un sndrome restrictivo coincidiendo con las consolidaciones pulmonares en la
radiografa de trax, junto con una disminucin de la difusin
de CO. La mayora recupera los valores normales tras el tratamiento con corticoides.
Generalmente no es preciso hacer una biopsia para establecer el diagnstico. La histologa se caracteriza por una
acumulacin de eosinfilos, histiocitos y, en ocasiones, clulas gigantes multinucleadas en el intersticio y en los espacios
alveolares, con preservacin de la arquitectura pulmonar21.
Tambin pueden observarse microabscesos y una vasculitis
no necrotizante no granulomatosa2.
El diagnstico se basa fundamentalmente en la presencia
de hallazgos clnico-radiolgicos compatibles, junto con la
presencia de eosinofilia en el LBA y eosinofilia en sangre
perifrica como se resume en la tabla 3. Antes de considerar
la enfermedad como idioptica, es necesario descartar otras
causas de eosinofilia, fundamentalmente las relacionadas con
frmacos, exposicin a txicos, drogas ilcitas e infecciones
por parsitos y hongos.

Tratamiento
Aunque puede ocurrir una resolucin espontnea, esto es
raro, y ocurre en menos del 10 % de los pacientes, por lo que
generalmente es necesario realizar un tratamiento con corticoides sistmicos con el objetivo de inducir una remisin de
la enfermedad y reducir el riesgo de recadas.
Generalmente, los pacientes responden de forma adecuada al tratamiento corticoideo, y es por ello que es necesario pensar en diagnsticos alternativos cuando la respuesta
no es satisfactoria.
No existen regmenes de dosis y duracin de tratamiento
bien establecidos, y hay varias pautas que pueden ser aceptadas. La dosis inicial consiste en un tratamiento con prednisona en dosis de 0,5 mg/kg/da hasta cumplir dos semanas
despus de que se hayan resuelto los sntomas y las anomalas
radiolgicas (que generalmente tarda en resolverse de 3 a 6
semanas). Al completar esa fase, se descender a prednisona
con dosis de 0,25 mg/kg/da durante al menos otras 8 semanas ms.
Otra posible pauta de tratamiento es iniciar de igual
modo una dosis de 0,5 mg/kg/da de prednisona durante dos
semanas, reduciendo hasta 0,25 mg/kg/da otras dos semanas, y posteriormente ir reduciendo la dosis de forma progresiva hasta suspender el tratamiento.
No existen datos con otros tratamientos diferentes a los
glucocorticoides.

Puesto que las recadas son frecuentes, el tratamiento


corticoideo sistmico debe mantenerse al menos 3 meses,
pero suele prolongarse hasta los 6 o 9 meses, y se recomienda ir reduciendo de forma progresiva a dosis de 5 mg cada
4 semanas hasta suspenderlo finalmente.
Para aquellos pacientes que presentan una rpida evolucin de la enfermedad y llegan a presentar insuficiencia respiratoria, se recomienda iniciar un tratamiento con altas dosis de
corticoides en dosis de 250 mg de metilprednisolona cada 6
horas durante 3-5 das, hasta la estabilizacin del paciente, y
posteriormente pasar a la pauta de prednisona por va oral.
Un alto porcentaje de los pacientes presentan una recada sintomtica y/o radiolgica cuando se reduce o se interrumpe el tratamiento corticoideo. Cuando se produce una
recada se recomienda aumentar la dosis de prednisona hasta
40 mg/da de 1 a 4 semanas hasta el control sintomtico, y
despus reducir a 20 mg/da de prednisona durante al menos
otras 4 semanas, y posteriormente reducir 5 mg de prednisona cada 3-4 semanas hasta alcanzar la mnima dosis que controle los sntomas. En este punto, que generalmente se corresponde con 15 mg/da o menos de prednisona, se puede o
bien mantener esas dosis por un periodo indefinido de tiempo, o bien reducir la dosis de prednisona administrndola en
das alternos. El objetivo es mantener la mnima dosis de
corticoides que controle la enfermedad para evitar los efectos adversos secundarios de los mismos.
En cuanto a la evolucin de la enfermedad, la respuesta a
los corticoides suele ser rpida, generalmente en menos de
48 horas, con una resolucin sintomtica, especialmente la
disnea, descenso de los eosinfilos en sangre perifrica y resolucin radiolgica.
A diferencia de la NEA, ms del 50 % de los pacientes
tienen una recada coincidiendo con el momento en el que se
reducen las dosis de corticoides o se suprimen, por lo que
se recomienda ir reduciendo siempre la dosis de forma progresiva, pudiendo requerir largos periodos de tratamiento
corticoideo durante meses o aos23. A pesar de ello, el pronstico suele ser excelente, con escasa mortalidad y morbilidad, y cuando esta aparece suele ser por efectos secundarios
del tratamiento y no por la propia enfermedad. Dado el alto
porcentaje de pacientes que recaen, es importante informarles de la posibilidad de que esto ocurra. En algunos pacientes
puede quedar una obstruccin crnica al flujo areo persistente a pesar de la recuperacin de la NEC y a pesar del
tratamiento con corticoides inhalados y sistmicos, pero no
suelen tener demasiada repercusin clnica.
La muerte por NEC es rara, y cuando ocurre suele ser
debida a un diagnstico errneo de otra entidad, generalmente una neumona de origen infeccioso.

Sndrome de Churg-Strauss o
granulomatosis eosinoflica con
poliangetis
El SCS, tambin conocido como granulomatosis eosinoflica
con poliangetis o granulomatosis alrgica con angetis, es una
enfermedad causada por una vasculitis de pequeo y mediano
vaso de predominio eosinoflico, con afectacin multisistmiMedicine. 2014;11(66):3936-48

3941

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

ca, afectando fundamentalmente a los pulmones, piel, corazn,


tracto gastrointestinal y sistema nervioso central28,29. Aunque
est clasificada como una vasculitis, esta generalmente no est
presente en las fases iniciales de la enfermedad.

Epidemiologa
Aunque se trata de una enfermedad rara, parece que su incidencia est aumentando en los ltimos aos, particularmente
en relacin con algunos tratamientos para el asma30. De cualquier modo, la epidemiologa real de la enfermedad es desconocida en relacin con la dificultad en su diagnstico y
similitudes en los patrones inmunolgicos con otras vasculitis como el sndrome de Wegener (o granulomatosis con poliangetis) o la poliangetis microscpica (PAM).
Aparece en pacientes con una media de edad de 40 aos31,
siendo rara en mayores de 65 aos y en nios o adolescentes,
sin haber predominio segn el sexo.

Lo mismo ocurrira con los corticoides inhalados con los


que tambin se ha relacionado la enfermedad, pues la indicacin o aumento de dosis de estos ira encaminada a una
reduccin de la dosis de corticoides sistmicos, y con ello
desencadenarse la enfermedad que estara latente o controlada por las mayores dosis de corticoides36.
Omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE utilizado tambin en el tratamiento contra al asma grave, se ha
relacionado con el SCS37,38 y su implicacin se explicara, al
igual que en los casos anteriores, por el propio descenso de
los corticoides sistmicos que suele proseguir al inicio del
tratamiento con este medicamento.

Clnica
El curso natural de la enfermedad, como se ha descrito tradicionalmente, ocurre en 3 fases diferentes que discurren a lo
largo de muchos aos, y que se solapan en el tiempo y, por lo
tanto, son en ocasiones difciles de diferenciar. Las diferentes
fases son las que enumeramos a continuacin39,40.

Patognesis
La patognesis exacta del SCS es desconocida. Est clasificado entre las vasculitis ANCA positivas porque los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA) son positivos en el
40-60 % de los pacientes con SCS31.
Algunos pacientes tienen antecedentes de alergia, que generalmente es perenne, con menos frecuencia de alergias estacionales, relacionada fundamentalmente con Dermatophagoides, junto con un aumento de IgE frente a alrgenos
especficos32. Este predominio de sntomas alrgicos en forma
de rinitis, asma y pruebas cutneas positivas sugiere un relevante papel de la inmunidad mediada por linfocitos Th233.
Parece haber tambin una predisposicin gentica, habindose relacionado con los HLA-DRB1*07 y fundamentalmente HLA-DRB4, aumentando el nmero de lesiones
vasculticas cuando este ltimo est presente34.
Como ya se ha mencionado, la patognesis de la enfermedad permanece desconocida, pero hay varios mecanismos
propuestos, como una reaccin inmunolgica excesiva frente
a diferentes antgenos, incluidos algunos infecciosos como
Aspergillus, Candida, Ascaris o Actynomices, exposicin a pjaros, el consumo de cocana base y medicamentos. Entre estos
ltimos, hay varios, como los antagonistas del receptor de los
leucotrienos, los corticoides inhalados y omalizumab, empleados todos ellos en el tratamiento del asma, y que parecen
tener un efecto ms bien desencadenante de la enfermedad y
no tanto causal.
El papel de los antagonistas de receptores de los leucotrienos (montelukast, zafirlukast, pranlukast) es controvertido. A pesar de que existe una relacin entre los pacientes con
SCS y el uso de estos agentes, esto puede ser explicado en el
contexto de que, en algunos pacientes, los antagonistas de los
leucotrienos se emplean como puente para reducir el uso de
corticoides sistmicos en pacientes con asma grave corticodependiente y, por lo tanto, el desarrollo del SCS estara ms
en relacin con la disminucin de corticoides que con el
propio efecto causal de la vasculitis por el medicamento35.
3942

Medicine. 2014;11(66):3936-48

Fase prodrmica
Caracterizada por rinosinusitis alrgica y asma que generalmente se presenta entre la segunda y tercera dcada de la
vida, y que persisten a lo largo de muchos aos.
Asma. Es el hallazgo principal del SCS, y est presente en
casi todos los pacientes (ms del 90 %)41. Es generalmente
grave y con una rpida tendencia a ser corticodependiente,
precisando de altas dosis de corticoides durante mucho tiempo, lo cual favorece la prevencin de lesiones por vasculitis.
Es por ello que a veces las lesiones vasculticas del SCS no se
hacen evidentes hasta que los corticoides sistmicos o inhalados son reducidos o suprimidos.
Aparece con una edad media de 35-50 aos y ocurre en
pacientes que generalmente no tienen antecedentes familiares
de atopia. Aunque los sntomas del asma pueden empeorar con
la progresin de la enfermedad, en algunos pacientes mejoran
a medida que progresa la vasculitis. El tiempo medio entre el
diagnstico de asma y el de vasculitis es de 9 aos42. Los sntomas ms comunes son la tos y la disnea, aunque tambin
puede aparecer hemoptisis.
Rinitis crnica. Es la manifestacin extratorcica ms frecuente, est presente en el 75 % de los pacientes y cursa en
forma de obstruccin nasal, sinusitis paranasal y poliposis
nasosinusal con infiltrado eosinoflico. La perforacin del
tabique nasal no suele ser frecuente, y es ms propia del sndrome de Wegener.
Fase infiltrativa
Caracterizada por eosinofilia perifrica e infiltrado eosinoflico de los tejidos de mltiples rganos, fundamentalmente
los pulmones.
Fase de vasculitis
Ocurre entre la tercera y cuarta dcada de la vida, en la que
aparece una vasculitis de pequeo y mediano vaso, con for-

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

macin de granulomas vasculares y extravasculares. En esta


fase es en la que aparecen las manifestaciones sistmicas y el
sndrome general en forma de fiebre, prdida de peso, astenia, poliartralgias migratorias y/o mialgias, etc. Estas manifestaciones estn presentes en dos terceras partes de los pacientes. Es tambin en esta fase de vasculitis cuando empiezan
a aparecer los sntomas y signos de la afectacin de los diferentes rganos, y cualquier rgano puede estar afectado. Son
frecuentes las afectaciones cutneas, gastrointestinales, cardiacas y renales, y por ello que es preciso hacer una revisin
sistmica de estos rganos por su importancia en cuanto a
mortalidad y morbilidad.
Afectacin cardiaca. Es frecuente y supone un mal pronstico de la enfermedad. Ocurre generalmente en forma de miocarditis eosinoflica, produciendo una miocardiopata restrictiva, y menos frecuentemente con arteritis coronaria, pudiendo
evolucionar hacia una insuficiencia cardiaca crnica y/o cardiopata isqumica43. Al igual que en otras vasculitis, existe un
mayor riesgo de enfermedad tromboemblica venosa44.
Lesiones cutneas. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen manifestaciones cutneas en forma de livedo
reticularis, prpura palpable, rash urticariforme y ndulos cutneos. La biopsia de estas lesiones generalmente revela la
existencia de granulomas y es til para el diagnstico.
Afectacin renal. Es tambin frecuente, pudiendo causar
proteinuria, glomerulonefritis e insuficiencia renal. Tambin
se ha descrito asociada a hipertensin arterial sistmica hasta
en un 10-30 % de los pacientes.
Tracto digestivo. Est afectado tambin de forma frecuente,
pudiendo causar dolor abdominal, diarrea, colitis o hemorragia digestiva.
Sistema nervioso. Est tambin frecuentemente afectado,
hasta en el 75 % de los pacientes, causando mononeuritis
mltiples y, en ausencia de tratamiento, es posible desarrollar
polineuropata que puede ser simtrica o asimtrica45. En
ocasiones aparecen hemorragias o infartos cerebrales, llegando a ser a veces causa importante de mortalidad. A pesar de
un tratamiento adecuado pueden quedar secuelas neurolgicas en estos pacientes.
Manifestaciones articulares. Tambin pueden aparecer
mialgias, poliartralgias migratorias y artritis, aunque son manifestaciones menos frecuentes.

Pruebas complementarias
No existen pruebas de laboratorio especficas del SCS, aunque hay algunos hallazgos tpicos. Uno de los ms caractersticos es la presencia de eosinofilia en sangre perifrica, que
est presente en ms del 80 % de los pacientes y que suele
ser entre 5.000 y 20.000/mm3 en el momento del diagnstico. Al igual que en otros sndromes eosinfilos, responde
rpidamente al tratamiento con corticoides sistmicos. Tam-

bin puede encontrarse eosinofilia en el LBA superior al


60 %46. Tambin se encuentran aumentados los niveles de
IgE, VSG y de PCR, aunque son inespecficos. El 40-60 %
de los pacientes con SCS tienen ANCA positivos47 y la mayora de ellos con patrn perinuclear con anticuerpos antimieloperoxidasa (MPO-ANCA o P-ANCA)48. La ausencia
de ANCA positivos no excluye el diagnstico, aunque parece
que los pacientes con ANCA positivos tienen mayor presencia de manifestaciones extratorcicas.
En cuanto a las pruebas de imagen, la mayora de los
pacientes presentan anomalas radiolgicas en la radiografa
simple, generalmente en forma de infiltrados alveolo-intersticiales bilaterales, parcheados y, en ocasiones, migratorios.
Son tambin posibles otras formas de presentacin, como un
patrn reticulonodular o ndulos bilaterales que no suelen
cavitarse, adenopatas hiliares o derrame pleural. En la TC
de trax se observan generalmente reas de vidrio deslustrado que consolidan, de predominio subpleural, aunque tambin puede observase un engrosamiento de las paredes bronquiales, engrosamiento de septos interlobulares, ndulos
linfticos y derrame pleural49.
En cuanto a las pruebas de funcin respiratoria, hasta el
70 % de los pacientes presentan un sndrome ventilatorio
obstructivo variable en el tiempo, compatible con el diagnstico de asma. A pesar de establecer el tratamiento corticoideo, una obstruccin moderada al flujo areo puede persistir
a lo largo del tiempo.

Histologa
En la actualidad se suele llegar al diagnstico por hallazgos
clnicos, radiolgicos y de laboratorio, y la biopsia no suele ser
necesaria de rutina, aunque sigue siendo la tcnica gold standard. Cuando se realiza la biopsia, ya sea mediante biopsia
trasbronquial, o bien preferiblemente de los ndulos subcutneos, nervio o msculo por su menor invasividad, la histologa
muestra una vasculitis que puede ser o no necrotizante, de
arterias de pequeo y mediano vaso, con infiltrados tanto
de los tejidos como de los vasos por granulomas eosinoflicos,
y en ocasiones por clulas gigantes multinuceladas50,51.
Para establecer el diagnstico se han propuesto diferentes criterios, aunque los ms utilizados son los del Colegio
Americano de Reumatologa (tabla 4)52 y los de Lanham (tabla 5)39.
La presencia de 4 o ms de estos criterios tiene una sensibilidad del 85 % y una especificidad de 99,7 % para el diagnstico de SCS.
TABLA 4

Criterios de sndrome de Churg-Strauss del American College of


Rheumatology
Asma
Eosinofilia > 10 % en sangre perifrica
Mononeuropata (incluidas mononeuropatas mltiples) o polineuropata
Infiltrados pulmonares transitorios y/o migratorios
Afectacin de senos paranasales
Demostracin de infiltrados eosinfilos de tejidos mediante biopsia
Tomada de Masi AT, et al52.
Medicine. 2014;11(66):3936-48

3943

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)


TABLA 5

Criterios de Lanham del sndrome de Churg-Strauss


Asma
Eosinofilia en sangre perifrica > 1500/ mm3
Evidencia de vasculitis con afectacin de 2 o ms rganos que no sean el pulmn
Tomada de Lanham JG, et al39.

Para llegar al diagnstico con esta clasificacin es necesario cumplir los 3 criterios.

Tratamiento
El principal tratamiento del SCS son los corticoides sistmicos, y en aquellos casos refractarios o en los que se produce
una recada, se pueden valorar otros agentes inmunosupresores. En los pacientes en los que se ha demostrado vasculitis se
recomienda iniciar el tratamiento con prednisona en dosis de
0,5-1,5 mg/kg/da segn la gravedad, y mantenerlo durante
3-4 semanas hasta alcanzar el control de los sntomas, para
posteriormente ir reducindolo de forma progresiva hasta alcanzar una dosis de 5-10 mg al da que suele mantenerse durante 12-18 meses, intentando alcanzar la mnima dosis que
controle los sntomas para evitar los efectos secundarios53. En
los casos ms graves, en el momento del diagnstico se puede
iniciar un tratamiento con metilprednisolona endovenosa en
dosis de 15 mg/kg/da durante 1-3 das para despus continuar
con el tratamiento con corticoides por va oral.
Los pacientes que tienen una respuesta completa al tratamiento rara vez tienen recadas posteriormente, y estas
ocurren tpicamente cuando se produce un descenso en las
dosis de corticoides.
En los casos ms graves en los que existe una afectacin
multiorgnica puede valorarse aadir ciclofosfamida al tratamiento corticoideo para alcanzar una remisin de la enfermedad. Para la toma de decisiones se suele usar una puntuacin que incluye cinco factores, conocida como Five Factors
Score (tabla 6), revisada en el ao 201154.
Cada uno de estos tems sumara un punto. Se recomienda iniciar el tratamiento con ciclofosfamida cuando se suman
2 o ms puntos pues, en estos pacientes, el tratamiento exclusivo con corticoides presenta una mayor mortalidad que
cuando se le asocia ciclofosfamida55. Tambin se recomienda
en aquellos pacientes que suman un punto pero que tienen
afectacin cardiaca o del sistema nervioso central. La ciclofosfamida se suele administrar por va endovenosa en dosis
de 0,6-0,7 mg/m2 en los das 1, 15 y 30 y despus cada 3 semanas. La duracin del tratamiento es controvertida y no
TABLA 6

Five factors score en el tratamiento del sndrome de Churg-Strauss


Edad > 65 aos

existen estudios al respecto, por lo que extrapolando del sndrome de Wegener, el tratamiento inmunosupresor suele
mantenerse durante 12-18 meses56,57.
Para los pacientes que han alcanzado una remisin de la
enfermedad tras el tratamiento con corticoides en dosis altas
y ciclofosfamida, se suele introducir algn otro medicamento
inmunosupresor con menos efectos txicos, generalmente
azatioprina o metotrexato, en combinacin con los corticoides en dosis bajas.
Otros agentes inmunosupresores han sido tambin estudiados como tratamiento de segunda lnea con menor evidencia cientfica, basada en casos clnicos y pequeas series
de pacientes como leflunomida, micofenolato de mofetilo,
inmunoglobulinas endovenosas, rituximab, hidroxiurea o interfern alfa. Existen datos prometedores con respecto a mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti
IL-5, fundamental en la accin inflamatoria de los eosinfilos, y que puede llegar a ser una estrategia de tratamiento en
los sndromes eosinfilos pulmonares en los prximos aos,
especialmente en el SCS.58,59.
Adems de todos estos agentes, los pacientes suelen recibir tratamiento con corticoides inhalados como parte del
tratamiento para el control del asma.
El pronstico de la enfermedad ha mejorado sustancialmente desde el inicio del tratamiento con corticoides sistmicos y agentes inmunosupresores, pasando de una mortalidad
del 50 % en los primeros meses del diagnstico de la vasculitis
en pacientes no tratados60, a una supervivencia actual superior
al 70 % a los 5 aos en pacientes con la enfermedad s tratados42. Las muertes se han relacionado fundamentalmente con
la insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, hemorragia cerebral o hemorragia digestiva. La puntuacin de los 5 factores
(five factors score) se ha empleado tambin como escala pronstica, con mayor mortalidad de aquellos pacientes que ms
puntuacin obtienen y, de entre ellos, el ser mayor de 65 aos,
la insuficiencia renal y la afectacin gastrointestinal han demostrado ser los factores que peor pronstico tienen. Aproximadamente, el 25 % de los pacientes pueden tener una recada, por lo general relacionada con el descenso del tratamiento
corticoideo, y la eosinofilia en sangre perifrica es uno de los
principales predictores42.

Aspergilosis broncopulmonar alrgica


La aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) es una
reaccin de hipersensibilidad que ocurre generalmente en
pacientes con asma o fibrosis qustica, y que se produce cuando los bronquios son colonizados por esporas de diferentes
especies de Aspergillus. Algunos casos excepcionales han sido
descritos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) o en relacin con enfermedades por exposicin profesional.

Insuficiencia cardiaca
Insuficiencia renal
Afectacin gastrointestinal
Ausencia de manifestaciones ORL (la presencia de manifestaciones ORL se asocia a
un mejor pronstico)
ORL: otorrinolaringolgicas.
Tomada de Guillevin L, et al54.

3944

Medicine. 2014;11(66):3936-48

Etiologa
La ABPA es secundaria a una reaccin inmunolgica e inflamatoria mediada por una reaccin de hipersensibilidad

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

tipo I mediada por IgE, y de tipo III mediada en por IgG e


IgA, as como una respuesta exagerada de la inmunidad celular mediada por linfocitos Th2 CD4161. Esta reaccin ocurre
en los bronquios y parnquima pulmonar de pacientes con
asma (2-32 % de los pacientes) y fibrosis qustica (1-15 % de
los pacientes), y que se produce ante la presencia de esporas
de Aspergillus en la va area. En un 95 % de los casos la especie implicada es Aspergillus fumigatus, que es un microorganismo ampliamente extendido que el individuo sano inhala y elimina fcilmente, aunque a veces puede colonizar la va
area superior. A pesar de que se produce una reaccin inflamatoria exagerada, el hongo es capaz de colonizar la va area
y generar una reaccin inflamatoria y sntomas recurrentes.
El organismo genera una reaccin inflamatoria mediada por
eosinfilos y neutrfilos, generndose tapones de moco, con
obstruccin y dao de la va area. Toda esta recurrencia de
inflamacin y obstruccin de la va area acaba generando
bronquiectasias. Por lo tanto, para el desarrollo de la enfermedad es necesaria tanto la exposicin a las esporas en la va
area como las reacciones inflamatorias recurrentes y la consecuente produccin de tapones de moco.

Clnica
En la mayora de los pacientes con ABPA predomina la clnica de asma, de modo que suelen presentar tos, disnea, expectoracin de color marronceo, tapones de moco, fiebre y rinitis crnica. En las etapas ms avanzadas de la enfermedad,
cuando se desarrollan bronquiectasias, pueden presentar
hemoptisis y una alta produccin diaria de moco. Adems, se
pueden colonizar por diferentes microorganismos, de modo
que el cultivo de esputo es positivo para Aspergillus en casi
dos terceras partes de los pacientes, aunque no suelen verse
directamente hifas al microscopio, y suelen aislarse tambin
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Aspergillus fumigatus y micobacterias no tuberculosas62.
Se han descrito 5 estadios evolutivos de la enfermedad:
fase aguda, fase de remisin, fase de exacerbaciones recurrentes, fase asmtica corticodependinete y fase final fibrtica.

TABLA 7

Criterios clsicos para el diagnstico de aspergilosis broncopulmonar


alrgica de Patterson
Criterios mayores
Historia de asma bronquial
Infiltrados pulmonares en la radiografa de trax
Reactividad cutnea inmediata a Aspergillus
Aumento de la IgE srica total (superior al menos a 1.000 UI/m; unos valores normales
excluyen el diagnstico)
Precipitinas a Aspergillus en sangre perifrica
Eosinofilia perifrica (superior a 1.000 eosinfilos/mm3)
Presencia de IgE y de IgG especficas frente a Aspergillus
Bronquiectasias centrales o proximales
Criterios menores
Intradermorreaccin tarda positiva con antgenos de Aspergillus
Tincin (metamina de plata) o cultivo de esputo, secreciones respiratorias o tapones
de moco positivos para Aspergillus, sobre todo si se comprueba varias veces
Expectoracin de moldes bronquiales con hifas de Aspergillus
Eosinofilia en esputo

hiliares. Adems, son frecuentes las atelectasias como consecuencia de la impactacin de moco y diferentes hallazgos
relacionados con bronquiectasias. En la TC de trax se suelen observar bronquiectasias cilndricas de predominio en los
lbulos superiores y en campos medios de predominio central, as como engrosamiento de la pared bronquial. Adems
se pueden observar tapones de moco, condensaciones alveolares, reas en vidrio deslustrado y reas de atrapamiento
areo en forma de patrn en mosaico.
La mayora de los pacientes presentan en las pruebas de
funcin pulmonar un sndrome ventilatorio obstructivo con
atrapamiento areo, y los pacientes que desarrollan bronquiectasias pueden mostrar un sndrome ventilatorio mixto
(obstructivo y restrictivo).
Los pacientes ms graves que evolucionan con mayor deterioro de la funcin pulmonar pueden llegar a presentar
insuficiencia respiratoria.
Para establecer el diagnstico generalmente se utilizan
criterios clnicos, radiolgicos e inmunolgicos.
Los criterios clsicos de Patterson para el diagnstico de
ABPA se resumen en la tabla 7. Posteriormente se han propuesto otros criterios mnimos esenciales para el diagnstico
de ABPA segn subgrupos que se recogen en la tabla 864,65.

Pruebas complementarias
Durante la fase aguda y la fase de exacerbaciones recurrentes,
los pacientes pueden presentar eosinofilia en sangre perifrica de ms de 1.000/mm3, as como elevacin de los niveles de
IgE total61. Para establecer el diagnstico es preciso tambin
realizar pruebas cutneas y estudios serolgicos de precipitinas frente a Aspergillus. Al igual que la eosinofilia en sangre
perifrica, los valores de IgE especficos frente Aspergillus
suelen aumentar durante las exacerbaciones de la enfermedad, aunque no son tiles como marcador de la enfermedad63. En las fases agudas, cuando los tapones de moco son
observados al microscopio, se pueden ver los caractersticos
cristales de Charcot-Leyden.
La radiografa de trax muestra generalmente infiltrados
pulmonares homogneos, mal definidos, a veces fugaces o
transitorios, de predominio en los lbulos superiores y peri-

Tratamiento
El tratamiento de la ABPA va dirigido al control de las agudizaciones y a la prevencin de la progresin de las lesiones
pulmonares hacia bronquiectasias o lesiones fibrticas66. El
tratamiento se basa fundamentalmente en corticoides durante
la fase aguda en dosis de 0,5-1 mg/kg/da durante 14 das,
seguidos de una pauta de corticoides en descenso hasta alcanzar dosis bajas como tratamiento de mantenimiento, especialmente en aquellos pacientes que presentan enfermedad grave.
Tambin suelen emplearse los corticoides inhalados que ayudan a reducir las necesidades de corticoides sistmicos. A pesar de todo ello, algunos pacientes acaban desarrollando con
el tiempo una obstruccin crnica al flujo areo. Dos estudios
han demostrado que el uso de itraconazol es favorable cuando
Medicine. 2014;11(66):3936-48

3945

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)


TABLA 8

Mnimos criterios esenciales para el diagnstico de aspergilosis


broncopulmonar alrgica
Pacientes con ABPA y bronquiectasias centrales
Historia de asma
Bronquiectasias centrales en la TC de trax
Hipersensibilidad cutnea inmediata frente a antgenos de Aspergillus
Concentraciones de IgE total >417 kU/l (preferiblemente > 1.000 ng/ml)
Elevacin de IgE-A y/o IgG especficas frente a A. fumigatus
Pacientes con fibrosis qustica
Empeoramiento clnico (aumento de tos, intolerancia al ejercicio, mayor produccin
de esputo y deterioro de la funcin pulmonar)
Test cutneos positivos frente a antgenos de Aspergillus o presencia de IgE
especfica a A. fumigatus
Concentraciones de IgE total > 1.000 kU/l
Precipitinas frente a A. fumigatus o IgG especfica frente A. fumigatus
Alteracin en la radiografa de trax como infiltrados pulmonares y tapones de moco

se combina con los corticoides sistmicos67,68. Se piensa que


sus efectos radican en la disminucin del antgeno presente
en los bronquios, adems de tener un efecto inmunomodulador que aumenta la vida media de los corticoides. El tratamiento con itraconazol ha demostrado que permite reducir la
dosis de corticoides sistmicos, se reduce la cantidad de produccin de esputo, disminuye el nmero de exacerbaciones y
produce un descenso de los biomarcadores. En el tratamiento
con itraconazol se recomienda una dosis de 200 mg cada 8
horas durante los 3 primeros das, seguido de 200 mg cada 12
horas, dosis que deber mantenerse un mnimo de 4 meses,
aunque puede prolongarse junto con el tratamiento corticoideo hasta los 6-8 meses. Se han comunicado casos de tratamiento con voriconazol o anfotericina B inhalada, aunque
con experiencia limitada. El tratamiento con omalizumab
tambin puede ser beneficioso en estos pacientes, bloqueando
el efecto de la IgE.

Otras enfermedades pulmonares


eosinfilas
Sndromes hipereosinoflicos
Los sndromes hipereosinoflicos idiopticos son definidos como una eosinofilia en sangre perifrica superior a
1.500/mm3 durante ms de 6 meses, en ausencia de una causa conocida de dicha eosinofilia, con demostracin de afectacin de diferentes rganos69. Predomina en varones (9:1) con
una edad comprendida entre 20 y 50 aos. Existen dos teoras propuestas para explicar este sndrome: una de ellas propone que se debera a una proliferacin clonal de linfocitos
con produccin de citocinas eosinofilopoyticas (variante
linfoproliferativa), y la otra que sera debida a una proliferacin clonal de eosinfilos (variante mieloproliferativa). Clnicamente se manifiesta en forma de sndrome general, con
astenia, prdida de peso y afectacin de piel y mucosas, del
sistema nervioso central y el corazn, pero que generalmente no tienen afectacin pulmonar. Cuando existen sntomas
respiratorios suelen ser inespecficos en forma de tos, disnea
y reas en vidrio deslustrado en la TC de trax.
3946

Medicine. 2014;11(66):3936-48

Neumonas eosinfilas por infecciones


parasitarias
Las infecciones parasitarias son la primera causa mundial de
neumonas eosinfilas, aunque son raras en los pases occidentales europeos y del norte de Amrica. La infeccin por
Ascaris lumbricoides es responsable del sndrome de Lffler,
que causa una neumona eosinfila transitoria coincidiendo
con el paso de la larva por el pulmn, causando tos, fiebre,
infiltrados pulmonares y eosinofilia en sangre perifrica. De
cualquier modo, puede aparecer el sndrome de Lfler por
otros helmintos. Otras eosinofilias pulmonares se han relacionado con infecciones por estos microorganismos como
consecuencia de la migracin de larvas de distintos parsitos
por el aparato respiratorio. Cursan con una notable eosinofilia perifrica y con un importante aumento de la IgE total.
En la radiografa de trax se observan infiltrados alveolares
mal definidos o micronodulares difusos, migratorios y fugaces.

Neumonas eosinfilas inducidas por frmacos


Son muchos los medicamentos que se han descrito como posibles responsables de neumonas eosinfilas, y siempre deben investigarse los medicamentos tomados en los das o
semanas previos al desarrollo de los sntomas. Los ms frecuentes son el cido acetilsaliclico y las sulfamidas. Suelen
cursar en forma de NEA con sntomas ms o menos intensos,
con fiebre, tos, disnea y dolor torcico que pueden aparecer
a las pocas horas o das despus de la toma del medicamento.
Tambin es frecuente la leucocitosis y la eosinofilia perifrica. En la radiografa de trax se observan infiltrados alveolares o intersticiales transitorios, perifricos y de predominio
basal. La presencia de rash cutneo o derrame pleural son
algunos de los datos que pueden orientar hacia un origen
medicamentoso. La nitrofurantona puede producir adems
formas subagudas o crnicas, con poca o ninguna eosinofilia
perifrica. El pronstico generalmente es bueno, con recuperacin completa. El tratamiento consiste en la supresin
del frmaco y puede acompaarse de corticoides solo en los
casos ms graves, con una pauta corta de 5-7 das en dosis de
0,5 mg/kg/da de prednisona.

Txicos
Algunos txicos se han relacionado con sndromes eosinoflicos, como el sndrome de eosinofilia-mialgia que apareci
en Estados Unidos en 1989 en pacientes con susceptibilidad gentica que tuvieron contacto con alimentos con Ltriptfano, o la intoxicacin por aceite de colza que ocurri
en Espaa en 1981 y que afect a cerca de 60.00 personas,
con un sndrome similar a la esclerodermia, junto con eosinofilia en sangre perifrica y afectacin pulmonar en forma
de infiltrados alveolo-intersticiales y en ocasiones insuficiencia respiratoria. Algunas drogas ilegales como la cocana o la herona se han relacionado tambin con sndromes
eosinfilos.

SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

Otras enfermedades pulmonares a travs de mecanismos


no del todo aclarados se han relacionado tambin con eosinofilia, como la granulomatosis broncocntrica, sarcoidosis,
histiocitosis de clulas de Langerhans, neumona intersticial
usual, neumona intersticial no especfica o la neumona descamativa, entre otras.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Rodrguiez Trigo G, lvarez-Sala Walther JL. Eosinofilias pulmonares.

En: lvarez-Sala Walther JL, Casan Clar P, Rodrguez de Castro F, Rodrguez Hermosa JL, Villena Garrido V, editores. Neumologa clnica. 1
ed. Barcelona: Elsevier; 2010. p. 254-60.
Wechsler ME. Pulmonary eosinophilic syndromes. Immunol
Allergy Clin North Am. 2007;27:477-92.
Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic lung diseases. Immunol
Allergy Clin North Am. 2012;32:557-86.
Walsh ER, August A. Eosinophils and allergic airway disease: there is
more to the story. Trends Immunol. 2010;31:39-44.
Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, Kahn JE, Weller PF, Simon
HU, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome
with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-28.
Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, Phipps S, Foster PS, Lacy P, et al.
Eosinophils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp
Allergy. 2008;38:709-50.
Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, Davis WB. Acute eosinophilic
pneumonia as a reversible cause of noninfectious respiratory failure.
N Engl J Med. 1989;321:569-74.
Badesch DB, King TE Jr, Schwarz MI. Acute eosinophilic pneumonia: a hypersensitivity phenomenon? Am Rev Respir Dis.
1989;139:249-52.
Rom WN, Weiden M, Garcia R, Yie TA, Vathesatogkit P, Tse DB, et al.
Acute eosinophilic pneumonia in a New York City firefighter exposed to
World Trade Center dust. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:797800.
Hirai K, Yamazaki Y, Okada K, Furuta S, Kubo K. Acute eosinophilic
pneumonia associated with smoke from fireworks. Intern Med. 2000;39:
401-3.
Al-Saieg N, Moammar O, Kartan R. Flavored cigar smoking induces acute eosinophilic pneumonia. Chest. 2007;131:1234-7.
Watanabe K, Fujimura M, Kasahara K, Yasui M, Myou S, Kita T, et al.
Acute eosinophilic pneumonia following cigarette smoking: a case report
including cigarette-smoking challenge test. Intern Med. 2002;41:1016-21.
Shorr AF, Scoville SL, Cersovsky SB, Shanks GD, Ockenhouse CF,
Smoak BL, et al. Acute eosinophilic pneumonia among US Military personnel deployed in or near Iraq. JAMA. 2004;292(24):2997-3005.
Philit F, Etienne-Mastroianni B, Parrot A, Gurin C, Robert D, Cordier
JF. Idiopathic acute eosinophilic pneumonia: a study of 22 patients. The
Groupe dEtudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM"O"P). Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1235-9.
Pope-Harman AL, Davis WB, Allen ED, Christoforidis AJ, Allen JN.
Acute eosinophilic pneumonia. A summary of 15 cases and review of the
literature. Medicine (Baltimore). 1996;75:334-42.
Allen JN, Davis WB. Eosinophilic lung diseases. Am J Respir Crit Care
Med. 1994;150:1423-38.
Taniguchi H, Kadota J, Fujii T, Matsubara Y, Katoh S, Mukae H, et al.
Activation of lymphocytes and increased interleukin-5 levels in bronchoalveolar lavage fluid in acute eosinophilic pneumonia. Eur Respir J.
1999;13:217-20.
Tazelaar HD, Linz LJ, Colby TV, Myers JL, Limper AH. Acute
eosinophilic pneumonia: histopathologic findings in nine patients.
Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:296-302.
Rhee CK, Min KH, Yim NY, Lee JE, Lee NR, Chung MP, et al.
Clinical characteristics and corticosteroid treatment of acute eosinophilic pneumonia. Eur Respir J. 2013;41:402-9.

2. rr

3. rr

4.

5.

6.

7. r

8. r

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18. r

19. r

20. Sauvaget E, Dellamonica J, Arlaud K, Sanfiorenzo C, Bernardin G, Pado


vani B, et al. Idiopathic acute eosinophilic pneumonia requiring ECMO
in a teenager smoking tobacco and cannabis. Pediatr Pulmonol.
2010;45:1246-9.
Carrington CB, Addington WW, Goff AM, Madoff IM, Marks A,
Schwaber JR, et al. Chronic eosinophilic pneumonia. N Engl J Med.
1969;280:787-98.
Thomeer MJ, Costabe U, Rizzato G, Poletti V, Demedts M. Comparison
of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur
Respir J Suppl. 2001;32:114s-8s.
Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, Durieu J, Tonnel
AB, Cordier JF, et al. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia. A
clinical and follow-up study of 62 cases. The Groupe dEtudes et de
Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM"
O"P). Medicine (Baltimore). 1998;77:299-312.
Jederlinic PJ, Sicilian L, Gaensler EA. Chronic eosinophilic pneumonia.
A report of 19 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore).
1988;67:154-62.
Libby DM, Murphy TF, Edwards A, Gray G, King TK. Chronic
eosinophilic pneumonia: an unusual cause of acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis. 1980;122:497-500.
Marchand E, Etienne-Mastroianni B, Chanez P, Lauque D, Leclerc P,
Cordier JF; Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia and asthma:
how do they influence each other? Eur Respir J. 2003;22:8-13.
Arakawa H, Kurihara Y, Niimi H, Nakajima Y, Johkoh T, Nakamura H.
Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia versus chronic eosinophilic pneumonia: high-resolution CT findings in 81 patients. Am J
Roentgenol. 2001;176:1053-8.
Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and
periarteritis nodosa. Am J Pathol. 1951;27:277-301.
Sinico RA, Bottero P. Churg-Strauss angiitis. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2009;23:355-66.
Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JD. Leukotriene modifiers and ChurgStrauss syndrome: adverse effect or response to corticosteroid withdrawal? Drug Saf. 1999;21:241-51.
Conron M, Beynon HL. Churg-Strauss syndrome. Thorax.
2000;55:870-7.
Bottero P, Bonini M, Vecchio F, Grittini A, Patruno GM, Colombo B, et
al. The common allergens in the Churg-Strauss syndrome. Allergy.
2007;62:1288-94.
Schmitt WH, Csernok E, Kobayashi S, Klinkenborg A, Reinhold-Keller
E, Gross WL. Churg-Strauss syndrome: serum markers of lymphocyte
activation and endothelial damage. Arthritis Rheum. 1998;41:445-52.
Vaglio A, Martorana D, Maggiore U, Grasselli C, Zanetti A, Pesci A, et al.
HLA-DRB4 as a genetic risk factor for Churg-Strauss syndrome.
Arthritis Rheum. 2007;56:3159-66.
Hauser T, Mahr A, Metzler C, Coste J, Sommerstein R, Gross WL, et al.
The leukotriene-receptor antagonist montelukast and the risk of ChurgStrauss syndrome: a case-crossover study. Thorax. 2008;63(8):677-82.
Le Gall C, Pham S, Vignes S, Garcia G, Nunes H, Fichet D, et al. Inhaled
corticosteroids and Churg-Strauss syndrome: a report of five cases. Eur
Respir J. 2000;15:978-81.
Wechsler ME, Wong DA, Miller MK, Lawrence-Miyasaki L. Churgstrauss syndrome in patients treated with omalizumab. Chest. 2009;136:
507-18.
Ruppert AM, Averous G, Stanciu D, Deroide N, Riehm S, Poindron V, et
al. Development of Churg-Strauss syndrome with controlled asthma during omalizumab treatment. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:253-4.
Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the ChurgStrauss syndrome. Medicine (Baltimore). 1984;63:65-81.
Pagnoux C, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome: evidence for disease
subtypes? Curr Opin Rheumatol. 2010;22:21-8.
Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, Cordier JF, Hamidou M,
Viallard JF, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
(Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of
the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum. 2013;65:270-81.
Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, Lhote F, Jarrousse B, Casassus P.
Churg-Strauss syndrome: clinical study and long-term follow-up of 96
patients. Medicine. 1999;78:26-37.
Ginsberg F, Parrillo JE. Eosinophilic myocarditis. Heart Fail Clin.
2005;1:419-29.
Allenbach Y, Seror R, Pagnoux C, Teixeira L, Guilpain P, Guillevin L;
French Vasculitis Study Group. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis and
microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Ann Rheum Dis. 2009;68:564-7.
Hattori N, Ichimura M, Nagamatsu M, Li M, Yamamoto K, Kumazawa K,
et al. Clinicopathological features of Churg-Strauss syndrome-associated
neuropathy. Brain. 1999;122(Pt3):427-39.
Wallaert B, Gosset P, Prin L, Bart F, Marquette CH, Tonnel AB. Bronchoalveolar lavage in allergic granulomatosis and angiitis. Eur Respir J.
1993;6:413-7.
Sabl-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, Pagnoux C, Mouthon L, Jayne D,

21. r

22.

23. r

24.

25. r

26.

27.

28. r

29. r

30.

31. r

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39. r

40.

41. r

42.

43.

44.

45.

46.

47.

Medicine. 2014;11(66):3936-48

3947

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

48.

49.

50.

et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med. 2005;143:632-8.
Sinico RA, Di Toma L, Maggiore U, Bottero P, Radice A, Tosoni C, et al.
Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 2005;52:2926-35.
Choi YH, Im JG, Han BK, Kim JH, Lee KY, Myoung NH, et al. Thoracic manifestations of Churg-Strauss syndrome. Chest. 2000;117:117-24.
Katzenstein AL. Diagnostic features and differential diagnosis of ChurgStrauss syndrome in the lung. A review. Am J Clin Pathol. 2000;114:76772.
Churg A. Recent advances in the diagnosis of Churg-Strauss syndrome.
Mod Pathol. 2001;14:1284-93.
Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP,
et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis
and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-100.
Dunogue B, Pagnoux C, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome:
clinical symptoms, complementary investigations, prognosis and
outcome, and treatment. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:298309.
Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P; French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor
Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing
vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG)
cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90:19-27.
Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, Cohen P, Lhote F, Casassus P, et
al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis,
and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including
278 patients. Arthritis Rheum. 2001;44:666-75.
Moosig F, Bremer JP, Hellmich B, Holle JU, Holl-Ulrich K, Laudien M,
et al. A vasculitis centre based management strategy leads to improved
outcome in eosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss,
EGPA): monocentric experiences in 150 patients. Ann Rheum Dis.
2013;72:1011-7.
Samson M, Puchal X, Devilliers H, Ribi C, Cohen P, Stern M, et al.
Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis

51.

52. r

53. r

54. r

55.

56.

57.

3948

Medicine. 2014;11(66):3936-48

58.

59.

with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) enrolled in two prospective


trials. J Autoimmun. 2013;43:60-9.
Kahn JE, Grandpeix-Guyodo C, Marroun I, Catherinot E, Mellot F,
Roufosse F, et al. Sustained response to mepolizumab in refractory
Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:267-70.
Moosig F, Gross WL, Herrmann K, Bremer JP, Hellmich B. Targeting
interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome. Ann
Intern Med. 2011;155:341-3.
Allen JN, Davis WB. Eosinophilic lung diseases. Am J Respir Crit
Care Med. 1994;150:1423-38.
Bains SN, Judson MA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis.
Clin Chest Med. 2012;33:265-81.
Mussaffi H, Rivlin J, Shalit I, Ephros M, Blau H. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis and steroid therapy. Eur Respir J. 2005;25:324-8.
Rosenberg M, Patterson R, Roberts M, Wang J. The assessment of immunologic and clinical changes occurring during corticosteroid therapy
for allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Med. 1978;64:599-606.
Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin
Immunol. 2002;110:685-92.
Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ, Roberts M, Harris
KE. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med. 1977;86:405-14.
Patterson R, Greenberger PA, Lee TM, Liotta JL, O'Neill EA, Roberts
M, et al. Prolonged evaluation of patients with corticosteroid-dependent
asthma stage of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin
Immunol. 1987;80:663-8.
Salez F, Brichet A, Desurmont S, Grosbois JM, Wallaert B, Tonnel AB.
Effects of itraconazole therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 1999;116:1665-8.
Wark P. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis and an
evidence-based review of azoles in treatment. Respir Med. 2004;98:91523.
Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine
(Baltimore). 1975;54:1-27.

60. r

61. r

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.