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CAPTULO III O Ciclo celular

Diviso celular
Toda a clula originria de uma clula pr-existente !
Diviso celular fundamental nos processos de:

Reproduo
Crescimento
Renovao
Reparao

Cromossomas metafsicos de uma clula somtica, diplide, de um humano


do sexo masculino - cada par de alelos foi corada com tinta fluorescente,
de cores diferentes. (A) Cromossomas na sua posio original, aps lise da
clula. (B) Os mesmos cromossomas organizados por ordem numrica. O
conjunto dos cromossomas designa-se caritipo.
Cromossomas 1 a 22 autossomas;
Cromossomas X e Y heterossomas.

Estrutura de um cromossoma

Na Metafase, o
cromossoma est na
fase mais
empacotada, sendo
formado por duas
molculas idnticas
(cromatdeos
irmos), unidas
longitudinalmente
pelo centrmero.

Organizao genmica
num cromossoma
humano
(A) O cromossoma 22, um
dos mais pequenos,
contm 48 106 pares
de nucletidos, o que
corresponde a apenas
1.5% do genoma
humano.
(B) Ampliao de uma
poro do cromossoma
22, com cerca de 40
genes (os que esto
indicados a castanho
escuro so genes
conhecidos).
(C) Comprimento total de
alguns genes.
(D) Arranjo de intres-exes tpico dos genes. Cada exo (vermelho) codifica uma
poro da protena; os intres so muito menos importantes.
O genoma humano (3.2 109 pares de nucletidos) est distribudo por 22 pares de
cromossomas somticos e por 2 cromossomas sexuais. Cada clula somtica (diplide)
contm duas vezes esta quantidade de DNA.
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Fase M do Ciclo celular

Mitose um dos dois tipos de diviso celular


existente nas clulas eucariotas.

Processo atravs do qual uma clula


diplide (2n) produz duas clulas
rigorosamente idnticas clula me
(genoma mantm-se inalterado ao longo de
geraes).

PROFASE
1, 2 Profase aumento do
volume nuclear; incio da
organizao da cromatina;
incio da deslocao dos
centrolos para os plos;
incio da dissipao dos
nuclelos.

Profase numa clula vegetal (Allium cepa)

PROMETAFASE e METAFASE
3 Prometafase Ruptura do invlucro
nuclear; cromossomas dicromatdicos
empacotados, mas ainda no orientados;
centrossoma continuam migrao.
Cinetocoros tornam-se visveis.

4 Metafase Fuso acromtico maduro;


cromossomas dicromatdicos localizam-se no plano
equatorial, atravs dos centrmeros.

Metafase numa clula vegetal (Allium cepa).

ANAFASE
5 Anafase A
Segregao dos cromossomas
metafsicos e incio da
ascenso polar dos
cromatdeos irmos.
6 - Anafase B
Despolimerizao dos MtC ,
alongamento da clula.

Anafase B numa clula vegetal (Allium cepa).

TELOFASE

7 Telofase
Aparecimento do
invlucro nuclear nucleocinese;
despiralizao dos
cromossomas.

Telofase inicial
e tardia em
clulas vegetais
(Allium cepa).
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Citocinese
Nas clulas
animais surge um
anel contrctil de
actina que
efectua o
estrangulamento
do plasmalema;
nas clulas
vegetais mais
evoludas, formase uma placa
celular (a partir
do fragmoplasto).

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Cinetocoro
Estrutura especializada que facilita
a unio entre o centrmero e os
microtbulos cinetocorianos,
permitindo o movimento dos
cromossomas durante a anafase.
, tambm, o responsvel pela
comunicao do estado da
interaco entre ele e o fuso
acromtico, aos mecanismos de
regulao do ciclo celular. o
primeiro sinal da cascata de sinais
que inibem a separao dos
cromatdeos irmos durante a
anafase, quando os cromossomas
no se encontram devidamente
unidos ao fuso, de ambos os lados.
constitudo por 3 lamelas: a
extremidade (+) do microtbulo
insere-se ma camada externa de
cada cinetocoro e crescem em
direco aos plos da clula.
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Fuso Acromtico

O fuso acromtico maduro surge


na metafase, sendo constitudo
por 2 plos (regies polares)
onde se encontram os
centrossomas, microtbulos e
uma placa equatorial.
Existem 3 tipos de microtbulos:
Mt Astrais
Mt cinetocorianos
Mt polares
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Centrossoma

O centrossoma zona de
organizao microtubular:
(A) Nas clulas animais
encontra-se perto do ncleo
e consiste numa matriz
amorfa de protenas ricas
em complexos de -tubulina,
onde se d a polimerizao
e crescimento dos
microtbulos.
(B) Microtbulos aderentes ao
centrossoma. A extremidade
(-) est embebida no
centrossoma, crescendo a
partir de um complexo de
tubulina, enquanto que o
terminal (+) est livre no
citoplasma.

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Centrossoma

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Estrutura dos
microtbulos e
das suas
subunidades
(A) Cada protofilamento um heterodmero de tubulina, com
dmeros de tubulina
e . O GTP (a
vermelho) est unido
fortemente
tubulina a, podendo
ser considerado
como parte
integrante do
monmero. Na
tubulina b, a ligao
mais fraca, sendo
por isso reversvel.
(B) Esquema de um
protofilamento de
dmeros, todos com
a mesma orientao.
(C) Cilindro de 13
subunidades que
formam o
microtbulo.
(D) Micrografia de
poro de
microtbulo.
(E) Corte transversal.
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Instabilidade dinm ica dos m icrotbulos durante a mitose os microtbulos tornam-se

Instabilidade dinmica
devida a diferenas
estruturais do microtbulo
consequncias da hidrlise
de GTP na estrutura do
microtbulo. A adio de
subunidades com GTP causa
um crescimento linear que
permite a formao rpida
da estrutura cilndrica do
microtbulo. A hidrlise
posterior do GTP altera a
conformao das subunidades forando o filamento
a curvar. Num filamento
com capuz, as subunidades
com GDP so obrigadas a
uma conformao linear
pelas ligaes laterais que
se estabelecem entre
subunidades. Se o filamento
perder o capuz, os protofilamentos curvam,
determinando uma ruptura
progressiva do microtbulo.
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Treadmilling de um microtbulo, possvel pela hidrlise do nuclesido trifosfato


(GTP  GDP) que se segue adio das subunidades
(A) Explicao para as diferentse concentraes crticas (Cc) nas extremidades (-) e (+).as
subunidades com extremidades contendo GTP (forma T) polimerizam nas duas extremidades,
sofrendo posteriormente hidrlise. Na extremidade (+) a adio de monmeros mais rpida
do que a hidrlise, pelo que as subundiades esto sempre na forma (+). A hidrlise na
extremidade (-) , todavia, mais rpida do que a elongao pelo que, neste terminal, as
subunidades esto na forma D.
(B) Treadmilling ocorre para concentraes das subunidades intermdias. A Cc para a
polimerizao numa extremidade com forma T mais baixa do que num filamento com
forma D. Quando a concentrao das subunidades est neste intervalo, o terminal (+)
cresce, enquanto que o terminal (-) despolimeriza.

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Comportamento de treadmilling de um microtbulo - A tubulina foi


marcada com rodamina, um composto fluorescente. O microtbulo aparenta
estar a desviar-se da esquerda para a direita, mas, de facto, a estrutura do
microtbulo no se movimenta (seta vermelha). Contudo, a extremidade (+)
do microtbulo, direita sofre polimerizao, enquanto que, ao mesmo
tempo, a extremidade (-), despolimeriza ( esquerda).
A extremidade (+) exibe tambm instabilidade dinmica.

Instabilidade dinmica dos microtbulos microtbulos de clulas


epiteliais do pulmo, aps incorporao de tubulina marcada com
rodamina. Pode-se observar a instabilidade dinmica dos microtbulos,
cada um dos quais sofre alternadamente crescimento e despolimerizao,
ao longo do tempo.
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A Anafase A depende de protenas motoras que operam no cinetocoro e que, juntamente com a despolimerizao dos microtbulos, arrastam os cromatdeos em direco
aos plos. Na Anafase B, os dois plos afastam-se ; a elongao e deslizamento dos
microtbulos polares (sobreponveis na zona da placa equatorial) afastam os dois plos.
Este movimento tambm favorecido pelos microtbulos astrais.
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Funo das protenas motoras


na actividade mittica:
As protenas motoras podem
movimentar-se nos dois sentidos,
ao longo do microtbulo (Mt).
(A) Algumas fazem o arranjo dos
terminais (-) na zona
centromrica;
(B) O alinhamento antiparalelo de Mt
polares que partem dos dois plos,
ligam-se por protenas motoras
especficas deslizando em
direces opostas, pelo que o fuso
alonga-se, diminuindo a zona de
sobreposio.

Quinesinas - Estrutura de 3 protenas multimricas da


famlia das quinesinas, com um domnio motor no terminal
N. A zona mediana medeia a dimerizao. O terminal C
forma uma cauda que se liga a organelos, aos Mt, etc. KIF2
tem o domnio motor no meio da cadeia. Uma vez que j
perdeu a funo motora, ligando os terminais dos Mt para
aumentar a instabilidade dinmica. Chamam-se, por isso,
catastrofinas. KIF1B funciona como monmero e movimenta
organelos membranares ao longo dos Mt.
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Movimento das protenas motoras quinesina ao longo do microtbulo:

(1) Inicialmente as duas cabeas esto na forma ADP; a 1 cabea liga-se ao Mt.
(2) A degradao de uma molcula de ATP e a ligao do Pi cabea de quinesina da 2
cabea resulta numa alterao de conformao que prende a 2 cabea ao Mt e modifica a
conformao do pescoo (laranja) empurrando a segunda cabea para a extremidade (+) do
Mt.

(3) A hidrlise ocorre quando a 2 cabea interage com o Mt.


(4) A 2 reaco de converso de ATP  ADP na 2 cabea faz com que a 1 cabea liberte o
Mt, libertando o Pi e movendo o 1 domnio ao longo do Mt.

(5) O ciclo repete-se, movendo o dmero de quinesina ao longo do Mt.

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Separao dos dois plos


durante a profase e
afastamento durante a anafase
B neste modelo as protenas
motoras que actuam no terminal
(+) fazem a interaco entre
microtbulos anti-paralelos,
permitindo a separao dos plos.
Uma vez que o terminal (-) dos
microtbulos est ancorado ao
centrossoma, estes so
empurrados, reduzindo a zona de
sobreposio entre os microtbulos
polares.

Reduo da sobreposio dos


microtbulos polares, ao longo da
mitose: (A) Metafase; (B) Anafase B.
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Regulao do Ciclo Celular

Aps um ciclo a clula


pode seguir uma das
seguintes vias alternativas:
(1) Nova fase de sntese;
(2) Diferenciao e
maturao;
(3) Fase ps-mittica
prolongada (G0).

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Mecanismos moleculares de regulao

Os processos essenciais do ciclo,


como sejam a replicao de
DNA, a mitose e a citocinese,
so desencadeados pelo sistema
de controlo. Tal como um
programa de uma mquina de
lavar, este sistema de controlo
vai desencadeando as diferentes
fases de forma sequencial
quando o controlador atinge
determinados pontos de
controlo.

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A Base Molecular do Sistema De Controlo no ponto G2


-

A sequncia do ciclo celular determinada pelas flutuaes peridicas da


actividade das proteino-cinases que
activam ou desactivam protenas especficas por fosforilao. Estas enzimas
so dependentes da ciclina pelo que s
esto activas aps a formao do complexo cdk/ciclina. Assim, a actividade do
complexo (MPF) depende da concentrao de ciclina no interior da clula.

As proteno-cinases so, portanto, dependentes


da ciclina (designam-se, por isso, cdk). No
ponto 1. existe ciclina suficiente para formar
muitos complexos cdk/ciclina (MPF). 2. este
complexo promove a fosforilao de vrias
protenas, o que desencadeia a miose. 3. o
complexo tambm responsvel pela
sequncia de passos que conduzem
degradao da ciclina. 4. A cdk reciclada.
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CDK/Ciclina
Modo de funcionamento
(simplificado) da regulao
intracelular do ciclo celular: a Cdk
associa-se a ciclinas especficas,
que desencadeiam determinados
eventos do ciclo. A actividade da
Cdk termina com a degradao
da ciclina. Na figura apenas esto
representadas duas ciclinas que
actuam na fase S e fase M e
interagem com uma nica Cdk.
Os complexos resultantes da
associao entre as duas
molculas denominam-se S-Cdk
and M-Cdk, respectivamente.
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Sistemas de controlo do ciclo celular: Todo o sistema de controlo se baseia em


complexos ciclina-Cdk (a amarelo) A actividade de cada um influenciada por
mecanismos inibitrios em determinados pontos de controlo do ciclo, que fornecem
informao quanto ao ambiente extracelular, aos danos celulares, a eventos incompletos.
Estes mecanismos no esto presentes em todos os tipos celulares. Por exemplo, no
existem nas primeiras clulas embrionrias.
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Activao da M-Cdk: a Cdk1 associa-se M-ciclina medida que a concentrao desta


aumenta. O complexo resultante fosforilado pela quinase activadora de Cdk (CAK);
tambm fosforilada por um inibidor, a quinase Wee1. O complexo inactivo activado no
final da fase G2 pela fosfatase Cdc25, que assim remove o fosfato do centro inibidor. A
actividade da Cdc25 estimulada pelo complexo M-Cdk, resultando num feedback
positivo. Mais, ainda, o complexo inibe a actividade da Wee1.
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Protenas reguladoras do ciclo celular


Proteno quinases e proteno-fosfatases que altera, as Cdk:
CAK protenas activadoras de Cdk; fosforilam um centro activador nos centros inibidores Cdk
Wee1- quinase inibidora que fosforila centros inibitrios das Cdk; esto envolvidas no
desencadear da mitose.
Cdc25 fosfatase que remove fosfatos inibitrios da Cdk.

Protenas inibitrias de Cdk (CKIs)


Sic1 (leveduras) suprime a actividade da Cdk na fase G1.
p27 suprime a actividade dos complexos G1/S-Cdk e S-Cdk na fase G1; auxilia as clulas a
sarem do ciclo celular assim que concluem a diferenciao.
p16 (mamferos) suprime a actividade da G1-Cdk na fase G1; est, frequentemente, inactiva
nos cancros;

Ligases ubiquitina e os seus activadores


SCF catalizam a ubiquitilao das protenas envolvidas no controlo da fase G1,incluindo CKIs
(sic1 nas leveduras, p16 nos mamferos). Normalmente envolve a fosforilao de protenas
alvo para esta actividade.
APC cataliza a ubiquitilao de protenas reguladoras envolvidas na finalizao da mitose.
Hct1 mantm a actividade da APC aps a anafase e durante a fase G1; inibida pela
actividade da Cdk.

Protenas reguladoras de genes


E2F promove a transcrio de genes necessrios para a progresso G1/S, incluindo os genes
que codificam as ciclinas G1/S e S, assim como protenas necessrias sntese de DNA.
p53 promove a transcrio de genes que induzem o aprisionamento do ciclo celular ou a
apoptose, em resposta a danificao de DNA ou outro tipo de stress.

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Apoptose

Morte celular. Estas micrografias mostram mortes celulares por (A) necrose ou (B e C)
apoptose. As clulas (A) e (B) morreram em cultura, enquanto que a (C) morreu num tecido
em crescimento, tendo sido incorporada por uma clula vizinha. De notar que a clula (A)
parece ter rebentado, tendo libertado o seu contedo celular, enquanto que as clulas (B) e
(C) esto condensadas, mas relativamente intactas. Os grandes vacolos visveis na clula (B)
so uma das transformaes ocorridas durante a apoptose.
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Mecanismos de regulao da apoptose

Reguladores e efectores da apoptose muitos sinais de morte celular induzem a apoptose


atravs de mecanismos usando reguladores, adaptadores e caspases. Na C. elegans, um
regulador negativo Ced-9 inibe a apoptose pela ligao ao adaptador Ced-4. Sem inibio, este
adaptador liga-se a duas caspases Ced-3, resultando na autoclivagem e consequente activao
da caspase. Nos mamferos, reguladores da famlia Bcl-2 (homlogos do Ced-9) actuam na
mitocndria atravs do controlo da libertao de citocromo c, necessrio para a ligao entre a
caspase-9 e o adaptador Apaf-1 (homlogo do Ced-4). Assim, o citocromo c s um sinal para a
activao da caspase que, assim, induz a apoptose.
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