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1.

Diagnstico y farmacologa
2. Medicamentos empleados en diagnstico funcional
2.1. Diagnstico funcional de trastornos digestivos y metablicos
2.2. Diagnstico funcional de trastornos cardiovasculares y renales
2.3. Diagnstico funcional de trastornos hormonales
2.4. Otras indicaciones farmacolgicas en diagnstico funcional

3. Bibliografa

Santiago Cullar Rodrguez

Diagnstico funcional
farmacolgico

10

Diagnstico funcional farmacolgico

Los frmacos son susceptibles de facilitar el diagnstico de numerosas patologas, especialmente de aquellas
para las que existen particulares limitaciones en cuanto a informacin objetiva. Esto es particularmente cierto en
el caso de determinados trastornos funcionales; por otro lado, no slo es importante determinar su origen en estos
ltimos, sino tambin poder cuantificar el fenmeno y valorar la propia respuesta orgnica ante la administracin
de determinadas sustancias, todo ello como una informacin especialmente relevante para poder prevenir, curar,
limitar el progreso o paliar los efectos la enfermedad. En este sentido, la utilizacin de diversos medicamentos
con fines diagnsticos funcionales permite obtener una informacin verdaderamente determinante en numerosos
pacientes. La propia regulacin legal de los medicamentos en Espaa como en la del resto de los pases
desarrollados reconoce explcitamente el relevante papel de la farmacologa en el mbito del diagnstico.
Este captulo no pretende hacer una revisin sistemtica de todos los medicamentos que son utilizados o que
pudieran serlo en el diagnstico de trastornos funcionales, ya que tal empresa podra resultar desproporcionada
para un nico captulo. Por ello, nos hemos fijado el objetivo de describir aquellos medicamentos que actualmente
estn autorizados especficamente para este tipo de indicaciones en Espaa, a ttulo de ejemplos ilustrativos del
potencial farmacolgico en el mbito del diagnstico, y sin considerar aquellos medicamentos empleados como
potenciadores o contrastes para diagnstico por imagen, contemplados especficamente en otro captulo de esta
misma obra.

Este captulo debe ser referenciado como: Cullar Rodrguez S. Diagnstico funcional farmacolgico. En: Teraputica farmacolgica de los trastornos
dermatolgicos, oftalmolgicos y otolgicos. Agentes farmacolgicos de diagnstico. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos; 2014.
p. 267-98.

268

S. Cullar Rodrguez

1. Diagnstico y farmacologa

cuando existen dudas sobre l; todo ello, obviamente,


priorizando la salud y el bienestar del paciente.
La propia regulacin legal de los medicamentos en
Espaa como la del resto de los pases desarrollados
reconoce explcitamente el relevante papel de los medicamentos en el mbito del diagnstico. En concreto,
la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, en
su artculo 8, define como medicamento de uso humano a toda sustancia o combinacin de sustancias que
se presente como poseedora de propiedades para el
tratamiento o prevencin de enfermedades en seres
humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo
una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica,
o de establecer un diagnstico mdico.

Tradicionalmente, el examen clnico de un paciente


requiere seguir una serie de pautas, que bsicamente
pueden sistematizarse en (Criado, 2008):
1. Indagar acerca de los signos (objetivos) y sntomas (subjetivos)
2. Establecer, si es preciso, una teraputica aguda, para atajar o paliar los sntomas ms molestos y
limitantes
3. Examinar los signos clnicos
4. Realizar exmenes sencillos (laboratorio, radiologa, etc.)
5. Emitir un diagnstico provisional
6. Realizar exmenes especiales (diagnstico mediante imagen, pruebas funcionales, etc.)
7. Emitir un diagnstico definitivo: enfermedad y/o
sndrome
8. Fijar un plan teraputico definitivo
9. Establecer o fijar controles que se realizarn
aposteriori
La preocupacin por los sntomas y el bienestar del
paciente no debe motivar retrasos en las exploraciones
diagnsticas, pero tampoco debe posponerse un primer tratamiento hasta despus de hacer el diagnstico
definitivo.
Adems de los objetivos preventivos y curativos, los
frmacos son susceptibles de facilitar el diagnstico de
numerosas patologas, especialmente de aquellas para
las que existen particulares limitaciones en cuanto a
informacin objetiva, ms all de la propia anamnesis
mdica basada en la siempre subjetiva relacin sintomtica del paciente (que no siempre puede o quiere
colaborar). Esto es particularmente cierto en el caso de
determinados trastornos funcionales, en los que no se
aprecian signos anatmicos que faciliten un diagnstico preciso y, en consecuencia, permitan aplicar el tratamiento ms adecuado en cada caso. Por otro lado, no
slo es importante en los trastornos funcionales determinar su origen, sino tambin cuantificar el fenmeno
y valorar la propia respuesta orgnica ante la administracin de determinadas sustancias, como una informacin especialmente relevante para poder prevenir,
curar, limitar el progreso o paliar los efectos de la enfermedad. En este sentido, la utilizacin de diversos medicamentos con fines diagnsticos funcionales permite
obtener una informacin verdaderamente determinante en numerosos pacientes. Por otro lado, en no pocas
ocasiones un tratamiento emprico basado ms en la
experiencia que en fundamentos cientficos bien contrastados o provisional se convierte de facto en una
ayuda al diagnstico, al permitir confirmar o refutar el
diagnstico inicial en funcin de la respuesta obtenida,

2. Medicamentos empleados
en diagnstico funcional
2.1. Diagnstico funcional de trastornos
digestivos y metablicos
Entre los trastornos digestivos o metablicos disponemos de medicamentos para el diagnstico de la
intolerancia a la lactosa, la infeccin por Helicobacter
pylori y la sobrecarga de hierro. A continuacin vamos
a describir estas situaciones y su diagnstico.

2.1.1. Intolerancia a la lactosa


Los dficits de disacaridasas intestinales, entre los
que cabe incluir la intolerancia a la lactosa, incluyen
las deficiencias de una o varias enzimas implicadas en
el desdoblamiento de disacridos en monosacridos,
en el mbito intestinal. Entre estas enzimas estn la
maltasa (cataliza la transformacin de maltosa en glucosa), la sacarasa (sacarosa en glucosa y fructosa), la
lactasa (lactosa en glucosa y galactosa), etc. (Sidiqqui,
2011).
Los sntomas de la intolerancia a la lactosa se presentan frecuentemente despus de la ingestin de
productos lcteos (Figura 1): nuseas, dolor abdominal, espasmos, hinchazn y distensin abdominal,
gases abdominales y flatulencias, diarreas cidas,
vmitos y enrojecimiento perianal. La intolerancia a
la lactosa es muy comn y se puede presentar en el
momento del nacimiento, desarrollarse en la infancia cuando se introduce la leche de vaca en la dieta
o ms tarde en la etapa adulta. En general, es menos
269

Diagnstico funcional farmacolgico

frecuente en los grupos tnicos en los que la leche


ha sido un elemento comn de la alimentacin. Con
todo, la mayora de la poblacin mundial adulta tiene dficit de lactasa, excepto la poblacin del norte
y centro de Europa. En este sentido, la prevalencia de
intolerancia a la lactosa es de tan slo el 1% en Suecia,
del 6% en el Reino Unido y del 15% en Espaa, lo que
contrasta con ms del 85% en Centroamrica y en frica Ecuatorial, e incluso cerca del 100% en Tailandia.
La forma ms comn de intolerancia a la lactosa es
la secundaria, generalmente provocada por un dao intestinal temporal asociado a una gastroenteritis vrica.
Este tipo de intolerancia es muy frecuente en la infancia tras un episodio de gastroenteritis agudo. Se trata
de una forma de intolerancia transitoria. Por su parte,
la intolerancia primaria o hereditaria es minoritaria y se
produce por una prdida progresiva de la produccin
de la lactasa, que se manifiesta como una intolerancia
cada vez ms sintomtica a la ingestin de leche.
Las pruebas ms extendidas para el diagnstico
de este trastorno, como el test de hidrgeno o la determinacin de glucemia capilar tras sobrecarga de
lactosa, tienen una limitada fiabilidad, con tasas de
especificidad en torno al 85% y 78%, de sensibilidad
del 73% y 69%, y valores predictivos positivos del 85%
y 78%, y negativos del 74% y 70%, respectivamente.
Adems, estas pruebas suelen asociarse con molestias
abdominales y/o requieren un equipamiento sofisticado. Ante estos inconvenientes, se dise un nuevo

Digestin normal
de la lactosa

Lactosa

Lactasa
Glucosa
Galactosa

NOTA
Las definiciones generalmente aceptadas son las siguientes, basndose en los
porcentajes de verdaderos positivos (VP), verdaderos negativos (VN), falsos
positivos (FP) y falsos negativos (FN).
Sensibilidad (S) es el cociente entre el nmero de verdaderos positivos y la
suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP / [VP + FN].
Especicidad (E) es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de
verdaderos negativos y falsos positivos: VN / [VN + FP].
Precisin (P) es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos,
y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN) / (VP + VN
+ FP + FN).
Valor predictivo positivo. Se define por la frmula: (PV S) / {[(1 PV)
(1 E)] + [PV S]}, en la que PV (prevalencia) indica el porcentaje
(expresado en tanto por uno) de personas que estn enfermas sobre el
total de personas susceptibles o en riesgo de enfermar en un momento
concreto en el tiempo (p. ej., una fecha). La prevalencia viene a indicar
la probabilidad de tener la enfermedad en un entorno (rea geogrfica,
estudio, etc.) y en un momento determinados.
Finalmente, el valor predictivo negativo es definido por la expresin:
[(1 PV) E] / {[PV (1 S)] + [(1 PV) E]}.

test no invasivo basado en determinar xilosa en orina


y/o sangre mediante la administracin oral de un disacrido sinttico que es desdoblado en xilosa y glucosa: 4-galactosil-xilosa (gaxilosa).
En condiciones normales, la cantidad de lactasa
producida se reduce si el sujeto no est continuamente expuesto a la lactosa a travs de su dieta. Cuando la
intolerancia es de carcter primario/gentico no existe
curacin porque el individuo no recupera la enzima y los sntomas slo se alivian
con la suspensin de los productos lcteos en la dieta. Sin embargo, renunciar
a la leche en la dieta implica una prdida
importante de nutrientes. Afortunadamente, existen en el mercado marcas de
leche o derivados lcteos (quesos, yogures, etc.) cuya lactosa se ha eliminado o hidrolizado previamente de forma parcial,
denominadas bajas en lactosa o sin
Agua
lactosa. Adicionalmente, existen complementos nutricionales que contienen
lactasa y que permiten paliar en cierto
grado el dficit congnito (Arkoenzimas
Lactosa Digest, Coliprev, Kerulac,
Nutira Lactasa), recomendables para un
uso ocasional, especialmente cuando no
se est seguro de la ausencia de lactosa en la dieta, teniendo en cuenta que
Se produce
el suero de la leche (que contiene, entre
irritacin
otras cosas, lactosa) es un constituyente
muy comn de las comidas preparadas
industrialmente.

Intolerancia
a la lactosa

Lactosa

No lactasa

Fermentacin
por bacterias

cidos y gases
Figura 1. Etiopatogenia de la intolerancia a la lactosa.
270

S. Cullar Rodrguez

El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de


sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo mayores del 90%, superiores a los
encontrados para los test de hidrgeno y glucemia.
No obstante, un metaanlisis (Marton, 2012) de 19
estudios realizados para determinar la precisin diagnstica del test de hidrgeno y la glucemia capilar en
el diagnstico de la intolerancia a la lactosa encontr
para estas pruebas diagnsticas valores medios de
sensibilidad del 88% y del 94%, respectivamente, y del
85% y 90% para la especificidad. Estos valores son, en
general, mayores que los encontrados en el ensayo
clnico pivotal con gaxilosa: 73,2% y 69,4% de sensibilidad, y 85,6% y 78,4% de especificidad (Hermida, 2012).
En cualquier caso, el test de gaxilosa ha demostrado
ser un mtodo muy preciso, sencillo y seguro para el
diagnstico no invasivo de la hipolactasia, convirtindose en una interesante alternativa en este campo.

La gaxilosa (Lactest) es un disacrido sinttico no


absorbible y carente de efectos farmacolgicos que,
tras su administracin oral, es transformada por accin de la lactasa en galactosa y xilosa. Esta ltima es
metabolizada parcialmente alrededor del 50% de la
fraccin absorbida y el resto es eliminada con la orina
de forma inalterada (aproximadamente el 48% de la
xilosa administrada) (Figura2).
La cantidad total de xilosa presente en la orina se
correlaciona con la actividad enzimtica de la lactasa
intestinal; por este motivo, se ha autorizado a la gaxilosa para el diagnstico de la hipolactasia en adultos
y en pacientes ancianos que presenten sntomas clnicos de intolerancia a la lactosa. Para una cantidad
administrada de 450 mg de gaxilosa, se considera que
una persona tiene unos niveles normales de lactasa
(personas normolactsicas) cuando la cantidad total
de xilosa en la orina recogida en las 5 horas siguientes
a la administracin de gaxilosa supera los 37,87 mg;
por debajo de este valor, la persona es considerada
como hipolactsica.
La gaxilosa es un anlogo estructural de la lactosa, consistente en sustituir la fraccin de glucosa por
xilosa en la molcula de la lactosa. En trminos qumicos, la gaxilosa es la 4-O--D-galactopiranosil-Dglucopiranosa, en tanto que la lactosa es la 4-O--Dgalactopiranosil-D-xilopiranosa.

2.1.2. Prueba del Helicobacter pylori

La presencia constante de esta bacteria espirilada inicialmente clasificada como Campylobacter pyloridis
en la mucosa de las lceras gstricas y duodenales se ha
erigido como el fundamento actual de la etiopatogenia
de estas enfermedades. Una caracterstica del H.pylori
es su capacidad de producir
ureasa, la cual es capaz de
escindir la molcula de urea
en dixido de carbono (CO2)
R
Producto
R
Producto
R
R
y
amoniaco (NH3) (Figura3).
CH2OH
O OH Glucosa
Lactosa
CH2OH
OH
OH
O
Xilosa
H
La
intensa alcalinidad de este
Gaxilosa
H
OH
ltimo
crea un microclima
CH2OH
OH
OH
O
OH
de
pH
neutro
que permite al
O
OH
+ CH OH
OH
microorganismo
protegerse
2
OH
O OH
del ambiente bactericida del
OH
OH
estmago y, adems, favoreGalactosa
ce la descomposicin de la
OH
capa de moco, facilitando as
la retrodifusin de cido y la
Intestino
Sangre-hgado
Rin
Orina
ulterior colonizacin por parte del H.pylori. Esto permite
Galactosa
que la bacteria se implante
en la capa de moco y persista
Lactasa
Xilosa
&
all durante toda la vida (Zarzuelo, 2008), si no se adoptan
medidas erradicadoras. Adems, la enzima cumple otras
importantes funciones princiGaxilosa
Xilosa
pales, como la de proveer a
la bacteria de nitrgeno en
forma de amonio.
Figura 2. Estructura qumica y mecanismo de accin de la gaxilosa.
271

Diagnstico funcional farmacolgico

Helicobacter pylori
Urea
Proteasa

Ureasa
CO2

Aporte de
nitrgeno

NH3

Descomposicin
del moco

Medio
alcalino

Medio protector
al microorganismo

Efecto ulcerognico

Diagnstico
Aislamiento mediante cultivo
Anlisis microbiolgico

Test de la ureasa
Biopsia
Muestra

Test del aliento


Urea

Detector de pH

Muestra
de aliento
basal

Solucin oral
de urea
marcada

Muestra
de aliento
30 min

Espectrmetro
de masas
Relacin de istopos
13m 12
C/ C

Figura 3. Caractersticas de Helicobacter pylori y alternativas para su diagnstico.

tras, los medios de cultivo utilizados y las condiciones


de incubacin (porcentaje de CO2 y humedad, principalmente). Mucho ms comn y til es la denominada
prueba de la ureasa, cuyo fundamento consiste en evidenciar la presencia de la enzima (y, por tanto, del H.
pylori, ya que el ser humano no produce ureasa) mediante la descomposicin de la urea en dixido de carbono y amoniaco. Las formas ms comunes de deteccin son mediante pruebas qumicas (variacin del pH
visualizada mediante un colorante) en muestras procedentes de biopsia gstrica o mediante determinacin
espectroscpica de dixido de carbono marcado con
istopos de carbono especiales.
La prueba de la ureasa mediante biopsia se puede
realizar directamente a partir de muestras obtenidas
del estmago mediante endoscopia. Existen diferentes dispositivos que permiten detectar la enzima a partir de estas muestras, aunque todos ellos contienen
urea y un indicador de pH, y en general son sistemas
muy sencillos de utilizar, obtenindose los resultados
rpidamente (10-30 minutos) mediante el simple cambio del color del indicador de pH. Los resultados de
sensibilidad y especificidad son en general superiores
al 80% y 90%, respectivamente. Complementariamente, se han desarrollado numerosas tcnicas que permiten detectar la presencia del ADN de H. pylori directa-

La infeccin por H. pylori es posiblemente la ms


extendida en el mundo y la causa ms frecuente de
gastritis, como consecuencia de la respuesta inflamatoria no invasiva que produce. Asimismo, la identificacin del H. pylori como agente causal de la inmensa
mayora de las lceras est fuera de toda duda. De
hecho, en la lcera duodenal la infeccin alcanza del
90% al 95% de los casos, y en la lcera gstrica, del
70% al 80% de los casos; por otro lado, la erradicacin
de la bacteria lleva a la prctica desaparicin de las
recidivas y de las complicaciones que caracterizan el
curso de la enfermedad. Se estima que el 50% de la
poblacin mundial est infectada por el H. pylori, pero
existen diferencias de acuerdo con las razas, pases y
niveles socioeconmicos. En pases desarrollados, la
infeccin se encuentra en el 10% de las personas de 20
aos de edad, y aumenta gradualmente con la edad,
hasta encontrarse en el 50-60% a los 60 aos; mientras
que en pases en desarrollo las tasas de infeccin alcanzan el 95% a esta misma edad. Por consiguiente, la
determinacin de la presencia de H. pylori tiene una
extraordinaria relevancia diagnstica y clnica.
El aislamiento mediante cultivo de H. pylori es considerado como el mtodo ms especfico. No obstante,
su sensibilidad vara notablemente en relacin con la
recogida, transporte y almacenamiento de las mues272

S. Cullar Rodrguez

posicin de hierro 100 veces superior y podra conducir a una sobrecarga despus de la administracin de
10 a 20 unidades de sangre en poco tiempo. Adems,
en los pacientes con sndromes mielodisplsicos esto
se ve exacerbado por la mayor absorcin de hierro de
la dieta, como respuesta a una eritropoyesis ineficaz
y a una mayor expresin del gen HFE, que regula la
absorcin de hierro (Shah, 2012).
La captacin normal de hierro de los alimentos tiene lugar a travs de la luz intestinal al plasma, donde se
une a la transferrina, la principal protena de transporte de hierro en la circulacin, formando un complejo.
El hgado es el lugar principal de almacenamiento de
hierro, y en el interior de las clulas el hierro se almacena formando un complejo con la ferritina. Cuando
el aporte de hierro supera la capacidad de transporte
de la transferrina disponible, aparece hierro libre en el
plasma (NTBI, non-transferrin bound iron), la fraccin
de hierro ms txica, capaz de provocar disfuncin,
apoptosis y muerte celular, fundamentalmente por su
accin nociva sobre las mitocondrias (al facilitar la formacin de radicales libres, especies qumicas extraordinariamente reactivas) (Figura4).
Adems, parte del NTBI puede unirse dbilmente
a ciertas biomolculas plasmticas, formando la fraccin de hierro plasmtico lbil (labile plasma iron, LPI)
como complejos insolubles que se depositan especialmente en tejidos parenquimatosos como los del
corazn, el hgado y las glndulas endocrinas, provocando daos tisulares y, en caso masivo, la disfuncin
e insuficiencia terminal del rgano. De hecho, entre
las complicaciones de la sobrecarga de hierro se incluyen insuficiencia cardiaca, cirrosis y fibrosis heptica, diabetes mellitus, esterilidad y retardo en el crecimiento en nios. Por consiguiente, los pacientes que
reciben frecuentemente transfusiones sanguneas son
candidatos a experimentar una sobrecarga de hierro
y, por tanto, es preciso controlar los niveles de ste.
La deferoxamina (Desferin) es un agente quelante que forma complejos con iones trivalentes de hierro
y aluminio, con una notable menor afinidad hacia los
iones divalentes (calcio, magnesio, etc.). El frmaco es
capaz de quelar al hierro, tanto en su forma libre (NTBI/
LPI) como en algunas de sus formas ligadas (a la ferritina y hemosiderina, pero no el ligado a la transferrina
o a la hemoglobina, ni el ligado a otras sustancias que
contengan un grupo hemo) y forma el complejo ferrioxamina, mientras que con el aluminio fijado a los tejidos
forma el complejo aluminoxamina. Ambos complejos
se excretan totalmente por orina y heces, favoreciendo
as la eliminacin de hierro y aluminio, y reduciendo los
depsitos patolgicos de ambos metales en los rganos. Oficialmente, el medicamento est indicado en el

mente en la biopsia gstrica o en otras muestras como


heces, saliva o agua. La mayora de las tcnicas se basan en la PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) y
se utilizan para detectar genes especficos (ureA, ureC,
16S ARNr, etc.), factores de virulencia, mecanismos de
resistencia frente a antibiticos, etc.
La prueba del aliento (Urea Breath Test; UBT) es un
mtodo indirecto de deteccin de la ureasa por el que
el paciente ingiere una solucin con urea marcada con
un istopo especial de carbono, generalmente 13mC
(metaestable, no radioactivo) o 14C (radiactivo), y se
recoge el aliento 30 minutos despus de dicha ingestin; previamente a la misma se habr recogido una
muestra de aliento basal. Si el H. pylori se encuentra
en el estmago, el microorganismo hidroliza la urea
gracias a su ureasa y se libera CO2 con los istopos
correspondientes (13mC o 14C), que se absorbe, difunde a la sangre y transporta a los pulmones y es liberado con el aliento. Los resultados se miden como la
relacin del carbono 13mC/12C o de 14C/12C; la ausencia
de las cantidades significativas de 13mC o de 14C en el
aire exhalado sugiere la no presencia de H. pylori (la
urea marcada, no descompuesta, es eliminada con la
orina). Tanto el mtodo radiactivo como el no radiactivo presentan similares porcentajes de sensibilidad
aunque se prefiere utilizar el no radiactivo (Urea [13mC]:
Tau Kit, Ubtest), siempre que se disponga de un espectrmetro de masas para analizar las muestras gaseosas. Estas pruebas tienen una excelente sensibilidad y especificidad para el diagnstico y seguimiento
del tratamiento antimicrobiano, con la ventaja de ser
una prueba que valora la presencia de H. pylori en el
estmago sin el sesgo que pueden tener las pruebas
basadas en biopsias, dada la distribucin errtica que
presenta habitualmente la bacteria en el estmago.
Adems, es una prueba no invasora y no depende de
las condiciones de transporte, ni de la experiencia del
personal tcnico. La prueba del aliento indica una infeccin actual por la bacteria (Lpez-Brea, 2004).

2.1.3. Sobrecarga de hierro


Las transfusiones regulares de sangre, especialmente
en pacientes con talasemias graves o trastornos mielodisplsicos, pueden provocar una sobrecarga o acumulacin de hierro cuando el organismo ya no puede
eliminar el exceso de este elemento. Los seres humanos normalmente absorben diariamente entre 1 y 2
mg/da de hierro a partir de los alimentos de la dieta,
mientras que slo una unidad de sangre transfundida
es capaz de aportar alrededor de 200 mg de hierro directamente al torrente sanguneo. Esto implica una ex273

Diagnstico funcional farmacolgico

Luz intestinal

Enterocitos

Plasma

Fe
Fe2+

Almacenamiento heptico

Fe
T

Fe2+

NTBI

LPI
Complejos
insolubles

ROS
Lesiones
celulares

Daos
tisulares,
disfuncin o
insuficiencia
orgnica

Oxidacin de
bases nucleicas

Peroxidacin de lpidos

Oxidacin

Mitocondrias

Retculo
endoplsmico

Lisosomas

Protenas

ADN

Figura 4. Etiopatogenia de la sobrecarga de hierro. En caso de saturarse la transferrina, la fraccin de hierro libre ejerce efectos txicos tanto a nivel orgnico como celular. F:
ferritina; Fe: hierro; LPI: hierro plasmtico lbil; NTBI: hierro no unido a transferrina; ROS: especies reactivas de oxgeno; T: transferrina.

2.2.1. Filtracin glomerular renal

tratamiento de la hemocromatosis, de la hemosiderosis


y en la intoxicacin por hierro. Adicionalmente, est indicado en el diagnstico y tratamiento de la sobrecarga
por hierro o por aluminio.
En concreto, la utilizacin de deferoxamina en el
diagnstico de enfermedad por sobrecarga de hierro
se basa en que los sujetos con funcin renal normal
excretan diariamente menos de 1 mg (18 mol) de
hierro en la orina y en que la inyeccin intramuscular
normal de 500 mg de deferoxamina no incrementa dicha excrecin. Tras recoger la orina producida por el
sujeto durante 6horas, se determina su contenido de
hierro (Figura 5). Una cantidad de hierro excretado
en la orina de 1-1,5 mg (18-27 mol) sugiere que hay
sobrecarga de hierro, mientras que valores superiores
a 1,5 mg (27 mol) son considerados como claramente
patolgicos.

Aunque tan slo representan el 0,5% del peso corporal,


los riones reciben el 25% del volumen minuto cardiaco de sangre. La tasa de filtracin glomerular (TFG) es
considerada como el mejor ndice de funcionamiento
renal, tanto en personas sanas como enfermos, facilitando una excelente medida de la capacidad de filtracin del rin, lo que refleja la masa funcional renal.
Esto permite detectar cualquier enfermedad renal
progresiva, que siempre es precedida de un descenso
del filtrado glomerular; asimismo, proporciona informacin sobre la progresin de la enfermedad, siendo
un excelente predictor del tiempo hasta el comienzo
del fallo renal y de las complicaciones de la enfermedad renal crnica; en concreto, la reduccin de la TFG
se correlaciona con la gravedad de las alteraciones
estructurales, como la fibrosis tubulointersticial, y con
la aparicin de sntomas cuando disminuye por debajo de 10-15 mL/min. Finalmente, facilita tambin un
adecuado ajuste de dosis de frmacos excretados por
filtracin glomerular y la evaluacin de la eficacia de
los tratamientos para la enfermedad renal (Gil, 2007).
La insuficiencia renal aguda (IRA) implica un deterioro brusco (en horas o das) y sostenido de la TFG
que produce un aumento en los niveles plasmticos
de urea y creatinina, con o sin oliguria (produccin de
orina inferior a 500 mL/da). Se habla de IRA cuando la

2.2. Diagnstico funcional de trastornos


cardiovasculares y renales
Hoy da disponemos de medicamentos que nos permiten valorar la funcin renal, el control hidroelectroltico, y la funcin del corazn como bomba y el test
de esfuerzo, utilizado frecuentemente para estudiar a
pacientes con sospecha de cardiopata coronaria y establecer un pronstico.
274

S. Cullar Rodrguez

Sujeto
normal

500 mg
de deferoxamina
por va i.v.

< 1 mg

< 18 mol

Sujeto en el que
se sospecha
sobrecarga de Fe

1-1,5 mg

18-27 mol

Sujeto con
sobrecarga
de Fe

> 1,5 mg

> 27 mol

Orina de 6 h

Figura 5. Diagnstico fundamental de la sobrecarga de hierro con deferoxamina.

contorneado proximal, por lo que el aclaramiento de


creatinina sobrestima la filtracin glomerular en un
porcentaje entre un 10% y un 40% en personas sanas
e incluso ms en pacientes con insuficiencia renal. Adicionalmente, existe una eliminacin extrarrenal de creatinina (debida fundamentalmente a la flora bacteriana
del intestino delgado), que est especialmente incrementada en pacientes con insuficiencia renal crnica,
lo que reduce la excrecin renal de creatinina en estos
pacientes, llegando a representar la excrecin extrarrenal hasta dos tercios de la excrecin total de creatinina.
Por otro lado, la determinacin del aclaramiento de
creatinina puede verse afectada por una serie de factores independientes de la propia filtracin glomerular
(edad, sexo, ndice de masa corporal, frmacos, raza,
metodologa del laboratorio, etc.). Por ello, en la ac-

creatinina srica aumenta 0,5 mg/dL sobre el valor


basal (o su valor aumenta ms de un 50% sobre el basal) o la TFG disminuye en un 50%. Los frmacos son
responsables de hasta un 25% de las hospitalizaciones
por IRA en la poblacin general y este porcentaje puede llegar hasta el 66% en la poblacin anciana. Por su
parte, la insuficiencia renal crnica es un proceso patolgico con mltiples causas, cuya consecuencia es
la reduccin del nmero y del funcionamiento de las
nefronas, que se manifiesta por una cada de la TFG
por debajo de 60 mL/min/1,73 m2 y que, a menudo,
acaba en una insuficiencia renal terminal irreversible.
Las causas ms frecuentes son la nefropata diabtica, la nefropata hipertensiva y las glomerulopatas de
diverso origen. Como consecuencia, los riones pierden su capacidad para concentrar la orina, mantener
el equilibrio hidrosalino y eliminar frmacos y otras
sustancias hidrosolubles de desecho (Tamargo, 2012).
Una prueba clsica para determinar la TFG consiste
en determinar el aclaramiento de creatinina mediante la recogida de la orina de 24 horas junto con una
muestra de sangre y se comparan ambas cantidades.
La concentracin de creatinina en plasma es un indicador de la TFG, ya que su aclaramiento se aproxima y
su tasa de excrecin se mantiene relativamente constante. La concentracin de creatinina en plasma depende principalmente del metabolismo muscular de
la creatina y su produccin es proporcional a la masa
total de cada persona.
Sin embargo, aunque la creatinina presente en el
plasma sanguneo es filtrada libremente por el glomrulo, es tambin secretada activamente en el tbulo

NOTA
Ecuaciones para determinar la tasa de ltracin glomerular
MDRD-4: TFG [(mL/min)/1,73 m2] = 186 (creatinina/88,4)1,154
(edad)0,203 ( 0,742 si es mujer; 1,210 si es de raza negra)
MDRD-6: TFG [(mL/min)/1,73 m2] = 170 (creatinina/88,4)0,999
(edad)0,176 (urea2,8)0,170 (albmina/10)0,318 ( 0,762 si es mujer;
1,180 si es de raza negra)
Cockcroft-Gault: Clcr (mL/min) = [(140 edad) peso] /
[72 (creatinina/88,4)] ( 0,85 si es mujer)
Albmina: concentracin plasmtica de albmina (g/L); Clcr: aclaramiento de creatinina
(mL/min); creatinina: concentracin plasmtica de creatinina (mol/L); edad (aos);
peso (kg); MDRD: modification of diet in renal disease; TFG: tasa de filtracin glomerular
(mL/min/1,73 m2); urea: concentracin plasmtica de urea (mmol/L).

275

Diagnstico funcional farmacolgico

tualidad se utilizan ciertas ecuaciones que corrigen


los errores de la determinacin aislada de la creatinina
plasmtica, a la vez que convierten la relacin hiperblica entre los valores de aclaramiento y las concentraciones plasmticas de creatinina en una relacin lineal. Entre ellas, la frmula de Cockcroft-Gault es quizs la ms
utilizada, al menos para el ajuste de dosis de frmacos.
Por todo ello, la medicin ideal del filtrado glomerular precisara de una sustancia que presentase
una concentracin estable en plasma, que fuese libremente filtrada a nivel glomerular y que no estuviese
sometida a procesos de secrecin, reabsorcin ni metabolizacin a nivel renal. La inulina cumple bastante
bien con estas condiciones y, de hecho, tradicionalmente se ha considerado al aclaramiento de inulina
como la mejor medida de la filtracin glomerular. Sin
embargo, es un procedimiento que requiere una infusin intravenosa (i.v.) de inulina y la recogida de orina
durante varias horas, lo que hace que este mtodo no
sea aplicable a la prctica clnica ms habitual.
Durante las dos ltimas dcadas se han ido desarrollando otras alternativas y, en particular, la utilizacin de radiofrmacos se ha convertido en un mtodo
ms prctico que el de inulina para calcular con exactitud la TFG. Entre los radiofrmacos cuyo aclaramiento
es un indicador fiable de este parmetro se incluyen el
51
Cr-EDTA, 131 o 125I-iotalamato, 99Tc-DTPA y 169Y-DTPA,
cuyos valores de aclaramiento presentan diferencias
pequeas respecto al de inulina, las cuales se deben
principalmente a la unin a protenas y a una pequea
tasa de secrecin tubular, lo que puede provocar una
ligera sobrestimacin de la TFG en pacientes con insuficiencia renal (Rodrigo, 2004).
El edetato de cromo [51Cr] (Cromo [51Cr] EDTA GE
Healthcare) (Figura6) es un radiofrmaco autorizado
para la determinacin de la TFG en la evaluacin de la
funcin renal. El frmaco carece de actividad farmacodinmica y es metablicamente inerte. Tras su administracin i.v., el radiofrmaco es eliminado sin modificar y de forma prcticamente exclusiva por va renal

OH
0
HO

0
N

N
0

OH
0

51

Cr

OH
EDTA
Figura 6. Estructura qumica del edetato de cromo.

O
O

NOTA
El becquerel (Bq) es la unidad derivada del Sistema Internacional de Unidades
que mide la actividad radiactiva, definindose como la actividad de un material
radiactivo que implica el decaimiento de un ncleo por segundo. Dado que es
una unidad muy pequea, se emplea el megabecquerel (MBq), que equivale a
un milln de desintegraciones nucleares por segundo.

mediante filtracin glomerular, siendo la excrecin


fecal inferior al 0,1%. La unin a protenas plasmticas
es inferior al 0,5%, y la tasa de recuperacin urinaria es
de casi el 100% en las primeras 24 horas. No obstante,
se ha sugerido la existencia de una ligera reabsorcin
tubular as como una mnima retencin corporal que
puede explicar la leve y conocida infravaloracin del
aclaramiento de inulina por el edetato de cromo [51Cr].
Por el contrario, algunos mtodos de valoracin de
la TFG, como la determinacin del rea bajo la curva
(AUC) tras una administracin i.v. nica, pueden sobrestimar (Moore, 2003) la TFG en aproximadamente
un 10%. El valor medio de la TFG en el adulto sano es
de aproximadamente 130 mL/min/1,73 m2 en los varones y de 120 mL/min/1,73 m2 en las mujeres.
El aclaramiento plasmtico de la inyeccin i.v. nica
de una dosis de 3,7 MBq de edetato de cromo [51Cr] se
calcula por la reduccin de la radiactividad de las muestras de plasma obtenidas en funcin del tiempo: 2, 3 y 4
horas tras la administracin y, en el caso de sospecha de
insuficiencia renal, a las 24 horas. Otras tcnicas de determinacin utilizan una primera dosis i.v. de 1,85 MBq,
seguida de una infusin de 37 kBq/mL a una velocidad
de 0,5 mL/min; tras los primeros 40 minutos, la concentracin plasmtica se estabiliza, tras lo que se procede
a tomar una muestra de orina durante 15 minutos y de
sangre venosa hacia la mitad de dicho periodo.
El edetato de cromo [51Cr] es un complejo estable
formado por EDTA (cido etilendiaminotetraactico) y el
istopo radiactivo 51Cr del cromo en estado de oxidacin
(III). Este istopo se descompone en vanadio estable (51V) mediante un proceso de captura
electrnica, con un periodo
de semidesintegracin de 27,7
O
N
das y con una energa de des51
integracin de 0,753 MeV.
Cr
O
Las caractersticas fsicas
O
O
del edetato de cromo (51Cr)
no permiten que sea detectado para dar lugar a imgenes,
pese a ser tambin un emisor
gamma, pero su aclaramiento
276

S. Cullar Rodrguez

cia renal; todos estos valores son considerados como


seguros.
Por debajo de 100 mSv no hay evidencia de efectos
sobre la salud en seres humanos, siendo de 3,5 mSv la
dosis equivalente media anual absorbida por persona en
Espaa, de 3,0 mSv en una tomografa axial computarizada (TAC) de cabeza; 0,02 mSv en una radiografa de trax
y 0,002 mSv en 3horas en avin (Gallego, 2013).
En general, los mtodos de determinacin de la
TFG basados en el aclaramiento plasmtico y/o urinario de un marcador exgeno, como la inulina o un
radiofrmaco, no resultan muy accesibles (por coste y
por instalaciones) en la prctica clnica cotidiana, por
lo que es ms habitual echar mano de otros mtodos,
basados en la determinacin de marcadores endgenos, como la creatinina o la cistatinaC. Sin embargo,
como hemos visto, estos ltimos son bastante imprecisos, hasta el punto de que en muchos casos no resultan tiles de cara a realizar determinados procedimientos teraputicos, como el ajuste de la posologa
de medicamentos o de agentes de diagnstico con
estrecho margen teraputico (Prigent, 2011).

NOTA
En Espaa hay disponibles varios radiofrmacos con tecnecio-99m [99mTc]
empleados en diagnstico del funcionalismo renal, formando distintos
complejos:
Con el cido dimercaptosuccnico o DMSA (DMSA Technescan), que
permite obtener imgenes del parnquima renal.
Con el cido dietilaminopentaactico o DTPA (DTPA Technescan), que
al ser eliminado especficamente por filtrado glomerular permite obtener
imgenes dinmicas y morfolgicas a la vez.
Con la mertiatida o MAG3 (MAG3 Technescan), que nos aporta
informacin acerca del flujo plasmtico renal.

plasmtico permite valorar el filtrado glomerular. De hecho, para numerosos autores el aclaramiento plasmtico tras la administracin i.v. de edetato de cromo [51Cr]
es considerando como el mtodo de referencia gold
standard internacional en la determinacin de la TFG
mediante radiofrmacos (Bird, 2008).
El mtodo del edetato de cromo (51Cr) presenta
una buena correlacin (Medeiros, 2009; Bhatt, 2011)
con la prueba de la inulina y una variabilidad de resultados similar o algo menor que la del pentetato de
tecnecio [99mTc]. Adems, desde el punto de vista toxicolgico, los eventos adversos observados en clnica
son raros y de escasa entidad clnica, fundamentalmente alrgicos, de forma similar a otros radiofrmacos empleados en dosis equivalentes.
Los riesgos radiactivos del frmaco son mnimos,
ya que la mxima dosis absorbida por unidad de actividad administrada con edetato de cromo (51Cr) se
localiza en la pared de la vejiga urinaria, con 0,024
mGy/MBq, mientras que la dosis equivalente efectiva
para un adulto de 70 kg tras recibir entre 1,1 y 6 MBq
es de 0,0025 a 0,014 mSv si la funcin renal es normal
y de 0,0057 a 0,031 mSv en pacientes con insuficien-

2.2.2. Control hidroelectroltico


(capacidad concentradora de la orina)
A pesar de la gran variabilidad de la ingesta diettica,
de la actividad metablica y de las condiciones ambientales, el volumen de los lquidos corporales y la
concentracin de los electrolitos, as como el equilibrio cido-base son mantenidos dentro de lmites muy
estrictos mediante mecanismos homeostsicos controlados fundamentalmente por los riones a travs
de varios mecanismos interdependientes.
Cerca de dos terceras partes del agua total presente en el organismo se encuentra en el interior de
las clulas (agua intracelular) y del tercio restante correspondiente al agua extracelular, la mayora (75%)
se encuentra en el espacio intersticial y en los tejidos
conjuntivos que rodean las clulas; el 25% restante es
intravascular. Es decir, apenas un 8% de toda el agua
corporal corre a travs de los vasos sanguneos.
Existen importantes diferencias entre la composicin inica del lquido intracelular y la del extracelular.
El principal in intracelular es el potasio (K+), con una
concentracin media de 140 mEq/L; por el contrario,
su concentracin extracelular es muy inferior, entre 3,5
y 5 mEq/L. Por su parte, el principal in extracelular es
el sodio (Na+), con una concentracin media de 140
mEq/L, en tanto que la intracelular est en torno a 12
mEq/L. Estas diferencias son mantenidas por la bomba de iones (Na+, K+-ATPasa) localizada en la prctica

NOTA
Se denomina dosis absorbida al cociente entre la energa media cedida por la
radiacin a la materia en un elemento de volumen, y la masa del mismo; por
su parte, la dosis equivalente considera el tipo de radiaciones y su potencial
dao biolgico, mientras que la dosis efectiva es una suma ponderada de las
dosis medias recibidas por los distintos tejidos y rganos del cuerpo humano
y permite establecer una medida del riesgo de desarrollo de cnceres o daos
hereditarios. Por ello, la dosis efectiva resulta ser el ndice de toxicidad ms
completo de un radiofrmaco.
La dosis absorbida de radiacin se expresa en Gray.
La dosis efectiva o dosis de radiacin absorbida por la materia viva, corregida
por los posibles efectos biolgicos producidos, se expresa en Sievert.
En la prctica estas unidades son demasiado elevadas y las que se manejan
son la milsima parte de stas, el miliGray (mGy) y el miliSievert (mSv).

277

Diagnstico funcional farmacolgico

ria y del estado de la volemia. En concreto, la ingesta


de agua se restringe hasta que el paciente pierde entre
un 3% y un 5% del peso corporal o hasta que tres determinaciones consecutivas de la osmolalidad urinaria con
intervalos de 1 hora se diferencien un 10% entre s. Una
vez alcanzada la osmolalidad urinaria mxima, se inyectan por va subcutnea 5unidades de ADH y al cabo de
1 hora se determina la osmolalidad urinaria.
La respuesta en una persona sana a la restriccin de
agua supondra una elevacin de la osmolalidad urinaria hasta 800 mOsm/kg, con poco o ningn aumento
ulterior por la accin de la ADH. Sin embargo, en una
diabetes inspida central completa la osmolalidad urinaria mxima con restriccin de agua estara en torno
a 300 mOsm/kg y adems esta osmolalidad aumenta
considerablemente tras la administracin de ADH; en la
diabetes inspida central parcial, la osmolalidad urinaria mxima oscilara entre los lmites mencionados. Por
su parte, en la diabetes inspida nefrgena, la osmolalidad urinaria mxima con la restriccin de agua es de
300 a 500 mOsm/L, y la osmolalidad cambia muy poco
en respuesta a la ADH; adems, los niveles plasmticos de ADH obtenidos tras la restriccin de agua son
bastante altos (5 pg/mL). Los pacientes con polidipsia
primaria tienen respuestas similares a la restriccin de
agua y a la administracin de ADH debido a la atenuacin del gradiente de concentracin de la mdula renal. Estos pacientes pueden diferenciarse de los que
tienen diabetes inspida nefrgena por la presencia de
niveles plasmticos de ADH inhibidos que se obtienen
tras la restriccin de agua (5pg/mL).
En lugar de la ADH, es habitual recurrir a la prueba de
la desmopresina (Minurin), un anlogo estructural de la
hormona natural (ADH) y que acta sobre receptores V2,
situados en la membrana basolateral de las clulas del
tbulo colector, originando aumento de la reabsorcin
de agua en la zona distal de la nefrona, conduciendo a
un efecto antidiurtico. Las modificaciones estructurales
introducidas en la desmopresina con relacin a la ADH
conducen a un aumento considerable de la duracin de
accin (entre 8 y 12 horas) y a la supresin de la actividad
vasopresora; adems, el efecto antidiurtico de la desmopresina es unas 12 veces superior al de la ADH.

totalidad de las membranas celulares y que permite


ajustar el movimiento del Na+ hacia fuera de la clula
con el movimiento del K+ hacia el interior.
El movimiento del agua entre los compartimentos
intracelular y extracelular est controlado en gran parte
por la presin osmtica, expresada como osmolalidad
existente en cada uno de los compartimentos, porque
la mayora de las membranas celulares son sumamente permeables al agua. En condiciones normales, la
osmolalidad del lquido extracelular (290 mOsm/kg)
es aproximadamente igual a la del lquido intracelular.
Para mantener dicho equilibrio es preciso controlar los
correspondientes volmenes de agua y las cantidades
de solutos. El volumen de agua total est regulado fisiolgicamente por la sed, por la secrecin de hormona
antidiurtica (ADH, vasopresina) y por los riones. Los
osmorreceptores situados en el hipotlamo anterolateral son estimulados por la elevacin de la osmolalidad
plasmtica y estimulan los centros de la sed adyacentes,
provocando la percepcin consciente de la sed, lo que
induce a beber agua. Los osmorreceptores responden
tambin a las variaciones de la osmolalidad mediante la
induccin o la inhibicin de la liberacin de ADH por la
hipfisis posterior, regulando la reabsorcin de agua en
la nefrona distal mediante la variacin de la permeabilidad de este segmento.
Un incremento anormal y persistente de la cantidad
de orina miccionada y, en especial, cuando sta est
muy diluida (concentracin anmalamente baja de solutos) indica un estado patolgico cuyo origen puede
ser mltiple y, en consecuencia, se requiere un diagnstico diferencial para establecer el tratamiento corrector
adecuado. En este sentido, una prueba de restriccin
del consumo de agua por el paciente puede servir para
diferenciar los diversos motivos de la poliuria; sin embargo, esta prueba puede provocar un cierto riesgo (hiperosmolalidad), por lo que slo debe llevarse a cabo
con una monitorizacin estricta de las concentraciones
de los electrolitos, de la osmolalidad sangunea y urina-

NOTA
Osmolalidad y osmolaridad son trminos que se usan para expresar la presin
osmtica relacionada con la concentracin de solutos en una disolucin.
En la osmolalidad, la concentracin queda expresada en osmoles por
kilogramo de agua o de solvente (Osm/kg), aunque en fisiologa se utilizan
unidades 1.000 veces ms pequeas (miliosmoles por kilogramo, mOsm/kg).
Con la osmolaridad la concentracin se expresa por unidades de volumen,
en lugar de peso (mOsm/L); aunque en el mbito fisiolgico no suele
haber diferencias sustanciales entre los valores de osmolalidad y de
osmolaridad (por ello es fcil encontrar datos clnicos que hacen referencia
indistintamente a unidades de mOsm/kg y mOsm/L; sin embargo, la forma
ms correcta en fisiologa sera la osmolalidad.

NOTA
La polidipsia es un aumento anormal de la sed, que puede llevar al paciente a
ingerir grandes cantidades de fluidos, habitualmente agua. Se da con frecuencia
tambin en diabetes mellitus y en otras circunstancias patolgicas y puede ser
igualmente uno de los sntomas de envenenamiento por atropina o fenobarbital,
entre otras sustancias.

278

S. Cullar Rodrguez

corporal. El volumen minuto aumenta tras una comida


copiosa, durante el ejercicio o en el embarazo y en pacientes con fiebre o hipertiroidismo, y disminuye durante el sueo y en los sujetos hipotiroideos. Adems,
el volumen minuto est en relacin con la superficie
corporal, pudiendo normalizarse el valor del volumen
latido y del volumen minuto en relacin con la superficie corporal, lo que se conoce como ndice volumen
latido (mL/latido/m2) e ndice cardiaco, respectivamente. En una persona de tamao medio (70 kg) el
ndice cardiaco de 3,2 (entre 2,5 y 4) L/min/m2.
La funcin ventricular depende de la interaccin
de cuatro factores que regulan el volumen de sangre
expulsado por el corazn en un minuto (volumen minuto): la precarga, la poscarga, la contractilidad y la
frecuencia cardiacas. Los tres primeros modifican el
volumen que el corazn expulsa en cada latido (volumen latido o sistlico), mientras que el cuarto, la Fc,
acta directamente sobre el volumen minuto. En situaciones patolgicas, es necesario considerar otros
factores mecnicos cardiacos, como son la arquitectura cardiaca, la sinergia de la contraccin ventricular
y el funcionamiento de las vlvulas cardiacas. Por otro
lado, las variaciones del volumen minuto estn determinadas por los requerimientos metablicos del organismo, es decir, no es el corazn el que regula su
propio volumen minuto. Asimismo, debe considerarse que los enfermos crticos presentan generalmente unas demandas de oxgeno anormales debido al
propio proceso desencadenante de la enfermedad,
por lo que el valor de gasto cardiaco por s solo no es
suficiente para valorar el estado de la funcin cardiaca
y situacin hemodinmica del paciente.
La contractilidad cardiaca es la capacidad intrnseca de acortamiento de la clula muscular cardiaca
y puede definirse como la fuerza que desarrolla el corazn al contraerse en condiciones similares de precarga y poscarga. Est determinada por la concentracin intracelular de calcio ([Ca2+]i) y el tono simptico.
Por su parte, la precarga es la fuerza que distiende
el msculo cardiaco y determina la longitud mxima
del sarcmero antes de contraerse. En el miocardio
intacto puede definirse como el estrs o presin que
distiende la pared ventricular al final de la distole, por
lo que equivale a la presin diastlica final del ventrculo izquierdo. La precarga depende de la volemia,
del retorno venoso, de la distensibilidad ventricular y
de la contribucin auricular al llenado ventricular. En la
insuficiencia cardiaca aumenta la precarga como consecuencia de la reduccin del volumen sistlico y el
aumento del volumen residual al final de la sstole.
La poscarga es la fuerza contra la que el ventrculo
tiene que contraerse para expulsar la sangre. En el

La desmopresina se utiliza con fines diagnsticos


para diferenciar la diabetes inspida de poliurias de
otra etiologa, y para determinar el grado de reduccin de la capacidad de concentracin renal debida
a infecciones del tracto urinario (la cistitis, al contrario
que la pielonefritis, no afecta a la capacidad concentradora de la orina), al igual que para el diagnstico
previo de dao tubulointersticial, como por ejemplo
el debido a litio, analgsicos, quimioterapia o inmunosupresores. La prueba de la desmopresina se lleva
a cabo preferentemente por la maana, restringindose la ingesta de lquido durante las 12 primeras horas
despus de la administracin del medicamento, aunque los nios menores de 5 aos y los pacientes con
enfermedades cardiovasculares o hipertensin debern reducir su ingesta de lquido slo al 50%. La osmolalidad urinaria se determina antes y 2 veces despus
de la administracin de desmopresina (preferiblemente tomadas 2 y 4 horas despus), descartndose la orina miccionada dentro de la primera hora.
La prueba de la desmopresina tambin permite diferenciar las formas genticas de diabetes inspida nefrognica (Bircan, 2010). La principal causa (90% de los
casos) de la forma hereditaria de la enfermedad son las
mutaciones del gen que expresa el receptor V2 de la vasopresina (AVPR2) y en un 10% las del gen de la acuaporina 2 (AQP2). La desmopresina es capaz de inducir la
secrecin de varios factores de coagulacin, en especial
del factor VIII (incrementa los niveles entre 2 y 4 veces,
mantenindolos elevados hasta 6 horas) y del factor de
von Willebrand por parte de las clulas endoteliales, as
como de liberar el activador tisular del plasmingeno
(t-AP), lo que est directamente relacionado con el receptor V2. Por tanto, si la desmopresina incrementara los
niveles de los mencionados factores, excluira un defecto
gentico en el receptor de la vasopresina.

2.2.3. Gasto cardiaco (volumen minuto)


Se denomina gasto cardiaco, dbito cardiaco o volumen minuto cardiaco al volumen de sangre expulsada
por un ventrculo en un minuto y se corresponde con
el volumen de sangre que bombea en cada latido (volumen sistlico) multiplicado por el nmero de latidos
cardiacos por minuto (frecuencia). En reposo, el volumen sistlico promedio es de 70-80 mL y la frecuencia
cardiaca (Fc) es de 70 latidos por minuto (lpm), por lo
que el volumen minuto cardiaco en un varn joven es
de unos 5-5,5 L de sangre, mientras que en las mujeres
es un 10-20% menor.
Los dos principales determinantes del volumen minuto son las necesidades metablicas y la superficie
279

Diagnstico funcional farmacolgico

tas caractersticas, y la utilizacin de cada uno de los


mtodos depende fundamentalmente de su disponibilidad y de los conocimientos o aptitudes del profesional. Sea como fuere, las herramientas utilizadas
ms frecuentemente para calcular el gasto cardiaco
incluyen: termodilucin y litiodilucin transpulmonar,
mtodos que calculan el volumen sistlico a partir del
anlisis de la morfologa de la onda de presin arterial,
y los menos invasivos, como los mtodos que utilizan
la tcnica Doppler, o los que utilizan la biorreactancia
torcica.
La tcnica de obtencin del gasto cardiaco mediante litiodilucin transpulmonar se fundamenta en
que el litio no se metaboliza y, por consiguiente, la farmacocintica se concentra en la distribucin y excrecin. Adems, los datos farmacocinticos se ajustan a
un sencillo modelo constituido por un compartimento central formado por el fluido extracelular (plasma
y fluido intersticial) y dos compartimentos perifricos,
en los que los volmenes de distribucin son, para un
varn de 71 kg, de 16,4, 19,4 y 3,2 L, respectivamente.
Administrado por va i.v., la concentracin plasmtica arterial de litio se alcanza durante el primer paso
por la circulacin, para ir disminuyendo continuamente
a partir de entonces, segn se redistribuye y excreta el
in litio. La dosis ptima para la determinacin del gasto cardiaco es la dosis mnima que pueda alcanzar una
concentracin mxima de litio en sangre arterial en el
intervalo de 0,2 mM a 0,8 mM, utilizando una dosis de
0,075 mmol (0,5 mL), 0,15 mmol (1 mL) o 0,3 mmol (2
mL) de Cloruro de Litio 0,15 mmol/mL Solucin Inyectable. La concentracin mxima, mucho menor que en
el caso de los pacientes que reciben litio por va oral
con fines teraputicos durante la fase maniaca del trastorno bipolar (y, por tanto, sin efectos farmacolgicos ni
toxicolgicos), se limita al compartimento intravascular,
desde el que es distribuido a los tejidos y filtrado por
los glomrulos renales. En definitiva, con una mnima
inyeccin de cloruro de litio en cualquier vena se crea
una concentracin plasmtica de este marcador que

corazn intacto equivale a la tensin que deben desarrollar los ventrculos durante la sstole para abrir las
vlvulas sigmoideas y expulsar la sangre a la aorta y
la arteria pulmonar. En la prctica clnica la poscarga
se corresponde con las resistencias vasculares perifricas. El aumento de las resistencias vasculares perifricas es la va final de accin de varios mecanismos compensadores de la insuficiencia cardiaca, cuyo objetivo
es mantener unas cifras de presin arterial adecuadas
(presin arterial = volumen minuto resistencias vasculares perifricas), aunque esto se consiga a costa de
reducir el volumen minuto cardiaco.
En condiciones normales, la Fc aumenta la fuerza
contrctil (inotropismo positivo) y la velocidad de relajacin (lusitropismo positivo) cardiacas. En una persona
no entrenada, la Fc desempea un papel mucho ms
importante que el volumen sistlico en los ajustes del
volumen minuto a las necesidades cambiantes del organismo. Incluso durante un ejercicio intenso, ms de
la mitad del aumento del volumen minuto cardiaco
producido se debe a un incremento de la Fc. En el miocardio insuficiente aumenta el tono simptico, pero el
aumento de la contractilidad que tiene lugar durante el
ejercicio fsico (relacin fuerza-frecuencia) est abolido
o muy disminuido; en estas circunstancias, es el aumento de la Fc el que intenta mantener el volumen minuto.
El volumen minuto est regulado por las necesidades
metablicas del organismo, aumentando cuando lo
hace el metabolismo corporal (reflejado por la captacin de O2 total). En cualquier rgano, un aumento de
los requerimientos de O2 produce una vasodilatacin
arterial local y un aumento del retorno venoso que, a su
vez, aumenta el volumen minuto cardiaco.
La importancia de determinar el gasto cardiaco
como un elemento clave en el paciente con patologa cardiovascular, en especial en los cuadros crticos,
viene corroborada por el hecho de que ya a finales
del siglo XIX se dispona de un mtodo clnico para
determinarlo. En concreto, en 1887, Fick describi el
primer mtodo para calcular el gasto cardiaco (GC),
basndose en el contenido arterial de oxgeno (CaO2),
el contenido de oxgeno en la sangre venosa mixta
(CvO2) y el consumo de oxgeno (VO2) segn la frmula GC = VO2 / (CaO2 CvO2). A pesar de tratarse de un
mtodo preciso, actualmente ha sido sustituido en la
prctica clnica, debido a su invasividad, por otros ms
modernos y simplificados (Garca, 2011).
De forma ideal, el mejor mtodo para la estimacin
del gasto cardiaco debera ser no invasivo, continuo,
fiable, reproducible, cmodo tanto para el paciente
como para el profesional, exacto y con los mnimos
efectos secundarios. Sin embargo, hasta el momento,
ninguna de las tcnicas disponibles cumple todas es-

NOTA
La litiodilucin transpulmonar se valora mediante un sensor externo que
recoge la seal en cualquier lnea arterial. Mediante una bomba se impulsa
la sangre a un flujo fijo de 4 mL/min. La sangre con litio y sodio crear
un voltaje determinado en el sensor, y mediante la ecuacin de Nernst se
relaciona el voltaje con la concentracin, lo que permite la correcta creacin
de la curva concentracin/tiempo. En ausencia de litio, el sodio es el mayor
determinante del voltaje del sensor, por lo que, una vez se introduzca el dato
de la concentracin de sodio en plasma, la curva de concentracin/tiempo
depender slo de la curva de litiodilucin.

280

S. Cullar Rodrguez

ser medida mediante un sensor selectivo colocado en


cualquier lnea arterial. La curva de dilucin ofrece excelentes valores hemodinmicos.
Existen estudios favorables a la tcnica de litiodilucin frente a la de termodilucin con catter de
arteria pulmonar, con una excelente correlacin en
los pacientes crticos; adems, es destacable que la
tcnica de inyeccin de litio se puede realizar desde
cualquier vena, central o perifrica (Garca-Rodrguez,
2002), aunque tambin presenta algunas limitaciones
(pacientes bajo tratamiento con litio; posibles interferencias con el uso de relajantes musculares o con derivaciones intracardiacas, etc.).

cio por una redistribucin del gasto cardiaco y por una


mayor extraccin tisular de oxgeno.
Con el ejercicio se incrementa el consumo de
oxgeno hasta un lmite, a partir del cual se mantiene constante a pesar de aumentar la carga de trabajo
(consumo mximo de oxgeno o VO2 mximo). Esto
constituye el ndice que mide con mayor exactitud la
capacidad funcional de un individuo.
Si hay isquemia miocrdica por obstruccin del flujo
coronario no evidente en reposo, durante el ejercicio se
hace manifiesta a travs de la aparicin de alteraciones
electrocardiogrficas, al producirse un aumento en la
demanda de oxgeno y no as de la oferta, por existir
obstruccin coronaria. El desequilibrio entre la oferta y
la demanda de oxgeno produce hipoxia tisular, lo que
lleva a una gluclisis anaerbica con acumulacin de
cido lctico y descenso del pH y acidosis metablica.
Esta acidosis produce una alteracin en el transporte
del calcio, lo que significa, en un principio, una disminucin de la relajacin ventricular (disfuncin diastlica)
y posteriormente una disminucin de la contractilidad
miocrdica (disfuncin sistlica).
Todas estas alteraciones en el metabolismo tisular y
en la contractilidad miocrdica ocurren en ausencia de
sntomas. La alteracin de la funcin ventricular produce dilatacin y aumento de la presin telediastlica
del ventrculo izquierdo, lo que hace que disminuya el
flujo sanguneo al subendocardio, se manifiesten las
alteraciones electrocardiogrficas y posteriormente
aparezca el dolor anginoso.
El test de esfuerzo est indicado en el diagnstico
de enfermedad coronaria, particularmente en pacientes con una probabilidad intermedia de tener cardiopata coronaria; tambin se usa para la estratificacin
del riesgo en pacientes con enfermedad coronaria probable o conocida. Tras un infarto agudo de miocardio,
se emplea para evaluacin pronstica, prescripcin de
actividad fsica o incorporacin a programas de rehabilitacin cardiaca y evaluacin de terapia mdica. Igualmente, se emplea tras una revascularizacin miocrdica
(angioplastia coronaria o ciruga de bypass coronario):
si reaparecen sntomas sugerentes de isquemia y para
prescripcin de actividad fsica o incorporacin a un
programa de rehabilitacin cardiaca.
Las pruebas de esfuerzo ms comunes son las
realizadas en cicloergmetro y, ms frecuentemente, en cinta sin fin (treadmill), que consiste en hacer
caminar al paciente sobre una cinta rodante que aumenta en velocidad y pendiente segn el protocolo
utilizado, procediendo al mismo tiempo a un registro
electrocardiogrfico.
Sin embargo, no todos los pacientes son capaces
de alcanzar un esfuerzo fsico suficiente para un regis-

2.2.4. Prueba de esfuerzo miocrdico


(estrs farmacolgico)
El ejercicio fsico implica una respuesta fisiolgica intensiva (estrs metablico) y, por ello, puede facilitar
la deteccin de anomalas cardiovasculares ausentes
o muy difciles de detectar en reposo, as como determinar el perfil global del funcionamiento cardiaco.
El denominado test de esfuerzo es utilizado frecuentemente para estudiar a pacientes con sospecha de
cardiopata coronaria y establecer un pronstico.
El fundamento diagnstico del test de esfuerzo
consiste en que durante el ejercicio se produce un
aumento de los requerimientos de oxgeno (O2) por
parte del msculo esqueltico y cardiaco. Este aumento de la demanda de oxgeno desencadena una serie
de mecanismos para aumentar su disponibilidad, que
llega a aumentar hasta 10 veces el valor basal.
Los factores que contribuyen al consumo de oxgeno son la Fc, el gasto sistlico (Gs) y la diferencia entre
las presiones parciales de oxgeno en la sangre arterial
y la venosa (DavO2). Todos estos factores son agrupados en la frmula de Fick (VO2 = Fc Gs DavO2), que
permite deducir que el aumento del aporte de oxgeno se puede conseguir elevando el gasto cardiaco y la
diferencia arteriovenosa de oxgeno. Cabe indicar, en
este sentido, que el Gs aumenta con el ejercicio 5-6
veces, debido a un aumento en la Fc y el volumen de
eyeccin o volumen sistlico.
El incremento del volumen sistlico durante el
ejercicio se debe a que hay un aumento del volumen
de llenado o diastlico, al tiempo que aumenta la contractilidad y el flujo coronario. La Fc y la presin arterial sistlica aumentan paulatinamente con el ejercicio
hasta llegar al esfuerzo mximo, donde se estabilizan,
mientras que la presin diastlica se mantiene o disminuye por vasodilatacin perifrica. La diferencia arteriovenosa de oxgeno (DavO2) aumenta con el ejerci281

Diagnstico funcional farmacolgico

peremia coronaria lo suficientemente prolongada durante la fase de captacin del radiofrmaco, en torno
a 1-2 minutos. Es necesario que el frmaco aumente
el flujo coronario 2-3 veces por encima del nivel basal.
Su administracin debe ser simple, en dosis nica y
preferentemente sin requerir bomba de infusin.
Los frmacos vasodilatadores provocan un mnimo
o nulo aumento del consumo de oxgeno por el miocardio, pero alteran el equilibrio de la perfusin entre
los territorios arteriales normales y alterados, que presentan diferente capacidad de dilatacin. La adenosina y sus anlogos ejercen una accin directa sobre el
msculo liso vascular al unirse a receptores especficos,
mientras que el dipiridamol inhibe su recaptacin celular, permitiendo una mayor concentracin extracelular
de la molcula y, por tanto, ejerce una accin indirecta.
Los vasodilatadores pueden incrementar el flujo
coronario de tres a cinco veces respecto a los niveles
basales en las zonas con arterias coronarias normales.
La adenosina endgena es normalmente producida en el msculo liso vascular del miocardio y en las
clulas endoteliales, estando presente en el espacio
extracelular, donde se une a los receptores ubicados
en la membrana celular del msculo liso. La adenosina tambin es producida por la desfosforilacin extracelular del ATP y del ADP, producidos por neuronas, plaquetas, mastocitos y otros tipos de clulas. La
adenosina puede reingresar a las clulas endoteliales,
al msculo liso o a los eritrocitos, donde es fosforilada por la adenosina cinasa a AMP, o inactivada por
desaminacin, o bien incorporada a otras molculas.
La adenosina tiene una semivida de eliminacin muy
breve, aproximadamente de 2 a 10 segundos, con un
inicio de accin a los pocos segundos de su aplicacin
y alcanzando la mxima vasodilatacin a los 2 minutos.
De este modo, al cesar la infusin de adenosina se revierten rpidamente sus efectos farmacolgicos.
La adenosina exgena administrada por va i.v.
(Adenoscan) produce un ligero aumento de la Fc y
una cada de la presin arterial de magnitud variable,
tanto sistlica como diastlica, usualmente no mayor
de 20 mmHg. Cuando la adenosina extracelular se une
a uno de sus receptores de membrana, produce vasodilatacin coronaria por activacin de la adenilciclasa
que provoca la apertura de los canales de potasio en
el msculo liso vascular, hiperpolarizando la clula e
inhibiendo el potencial de los canales de calcio, liberando el calcio intracelular y produciendo relajacin.
La adenosina produce un ligero aumento de la Fc y
una cada de la presin arterial de magnitud variable,
tanto sistlica como diastlica, usualmente no mayor
de 20 mmHg. La adenosina se administra sin diluir en
forma de infusin continua mediante una bomba de

tro adecuado de la respuesta o, incluso, puede ocurrir


que tal esfuerzo est contraindicado por diferentes
circunstancias (infarto muy reciente, etc.). Por ello, es
cada vez ms frecuente recurrir a las pruebas de estrs farmacolgico en combinacin con los estudios
de perfusin miocrdica (EPM) con radioistopos, que
no slo constituyen una excelente alternativa diagnstica, sino que han contribuido al crecimiento sustancial de la cardiologa nuclear (Beretta, 2009). En este
sentido, los radiofrmacos actualmente utilizados en
esta indicacin son el cloruro de talio (201Tl), el tecnecio (99mTc)-tetrofosmina y el tecnecio (99mTc)-sestamibi
(particularmente los dos complejos de tecnecio (99mTc)
porque el talio (201Tl) se asocia con una mayor tasa de
falsos positivos).
El estrs farmacolgico puede ser dividido en dos
categoras segn el mecanismo de accin del agente
utilizado para provocar el estrs farmacolgico: agentes vasodilatadores coronarios (dipiridamol, adenosina y otros agonistas especficos de los receptores A2A
de adenosina, como el regadenosn) y agentes inotrpicos de tipo catecolamina (dobutamina).
Los vasodilatadores actan directa o indirectamente sobre las arterias coronarias incrementando el flujo
sanguneo; en presencia de estenosis vascular significativa, generan una heterogeneidad de perfusin
miocrdica que puede ser registrada en imgenes que
usan radioistopos. Por su parte, los derivados catecolaminrgicos, como la dobutamina, son agentes
inotrpicos y cronotrpicos positivos que aumentan
el trabajo cardiaco, pudiendo provocar isquemia miocrdica o simplemente una redistribucin de flujo al
igual que con los agentes vasodilatadores. En definitiva, unos y otros, al igual que el ejercicio fsico, estn
destinados a poner de manifiesto una perfusin miocrdica heterognea como expresin de enfermedad
coronaria hemodinmicamente significativa.
Por otro lado, las pruebas farmacolgicas se han
convertido en una herramienta indispensable tanto
para los EPM como para la ecocardiografa, permitiendo ampliar el espectro de pacientes estudiados al
incluir ancianos y sujetos portadores de comorbilidad
que no pueden realizar un ejercicio fsico adecuado, o
pacientes en los cuales no se considera conveniente
el abandono de la medicacin betabloqueante u otra
que condicione el trabajo cardiaco.
El agente vasodilatador ideal para una prueba
de estrs farmacolgico debera provocar una dilatacin selectiva de las arterias coronarias con mnimos
efectos sistmicos, no debe provocar bloqueo auriculoventricular (AV) ni broncoespasmo, con escasos
cambios sobre la Fc y presin arterial, rpido inicio y
corto tiempo de accin, pero debe mantener una hi282

S. Cullar Rodrguez

y posiblemente la generacin de dolor precordial pueperfusin a una tasa de 140 g/kg/min en un lapso de
dan ser debidos a la activacin de los receptores A1. Los
6minutos, aunque un periodo ms corto de 4 minutos ha sido igualmente efectivo para el diagnstico de
receptores A2A estn relacionados con la resistencia de
enfermedad coronaria. Requiere de ayuno previo de 4
los vasos coronarios al mediar una respuesta vasodilataa 6 horas, pero a ello se suma la restriccin de alimendora a la adenosina, mientras que la estimulacin de los
tos, bebidas y medicamentos que contengan cafena
receptores A2B provoca relajacin de la conductancia de
o xantinas 12 horas antes del estudio. Se recomienda
los vasos. Adems, los receptores A2B causan vasodilaseparar los puntos de administracin i.v. de la adenotacin perifrica, broncoconstriccin y desgranulacin
sina y del radionclido para evitar un efecto "bolus"
de los mastocitos. La activacin de los receptores A3
de la adenosina. Despus de 3 minutos de perfusin
puede jugar algn papel en el mecanismo de preaconde la adenosina, se inyecta el radionclido para dar
dicionamiento contra el dao miocrdico provocado
tiempo suficiente a que se produzca el pico de flujo de
por isquemia, y tambin estimula la desgranulacin
sangre coronaria. Debe ajustarse la velocidad de permastocitaria. La administracin exgena de adenosina
fusin de la adenosina segn el peso corporal (dosis
por va endovenosa ejerce su efecto directamente sototal de 0,84 mg/kg): desde 2,1 mL/min para personas
bre el msculo liso vascular, mientras que las xantinas
de menos de 49 kg hasta 4,7 mL/min en aqullas de
(teofilina, cafena, etc.) ejercen una accin competitiva
ms de 100 kg.
a nivel de dichos receptores de adenosina, llegando
Las reacciones adversas son menores y ocurren en
a bloquear los efectos de sta si ha sido administrada
aproximadamente el 80% de los pacientes. Las ms
previamente, o bien a desplazarla de los receptores acfrecuentes son el enrojecimiento facial (35-40%), dolor
tuando como un verdadero antdoto.
torcico (25-30%), disnea (20%), mareos (7%), nuseas
El regadenosn (Rapiscan) (Figura 7) es un anlo(5%) e hipotensin sintomtica (5%). El dolor torcico
go de la adenosina, indicado como agente de la pruees inespecfico y no necesariamente indica isquemia
ba de esfuerzo farmacolgica para realizar estudios
miocrdica. El bloqueo AV ocurre en alrededor del
de imagen de perfusin miocrdica con radionclidos
7-8% de los casos, aunque el de 2. grado es slo del
en pacientes adultos que no pueden someterse a una
4%, y el bloqueo completo es menor del 1%. La mayoadecuada prueba de esfuerzo con ejercicio. Se trata
ra de los casos (> 95%) de bloqueos AV no necesitan
de un agonista selectivo y de baja afinidad de los rela interrupcin de la administracin de adenosina. El
ceptores A2A de la adenosina (lo que explica su breve
descenso del segmento ST 1 mm ocurre en el 5-7%
accin vasodilatadora, al ser fcilmente desplazado
de los casos y debe ser considerado un signo especde dichos receptores); su accin sobre los receptores
fico de isquemia miocrdica. La ocurrencia de infarto
situados en las membranas de las clulas musculares
agudo de miocardio no fatal es extremadamente rara
lisas de las paredes vasculares de las arterias coronay se ha reportado una incidencia de menos de 1/1.000
rias da lugar a una vasodilatacin momentnea, con el
casos. Debido a la vida media extremadamente corconsiguiente incremento, tambin momentneo, del
ta de la adenosina (< 10 segundos), los efectos coflujo sanguneo coronario en el miocardio.
laterales se resuelven en pocos segundos al cesar la
Tras su administracin en bolo i.v., provoca un rinfusin y muy rara vez se requiere la administracin
pido aumento del flujo sanguneo coronario, que es
de aminofilina como
antdoto.
En la actualidad
NH2
NH2
se han identificado
cuatro subtipos de
N
N
N
N
receptores para la
adenosina: A1, A2A,
N
N
N
N
N
N
A2B y A3, cuya estiO
O
mulacin tiene una
HO
HO
amplia variedad de
OH
OH
efectos sobre la conO
NH
duccin elctrica, la
OH
OH
vasodilatacin y la
CH3
broncoconstriccin.
Adenosina
Regadenosn
Las anormalidades
en la conduccin AV
Figura 7. Estructura qumica de la adenosina y su anlogo el regadenosn.
283

Diagnstico funcional farmacolgico

con los obtenidos previamente con adenosina tan frecuentemente como lo hace sta consigo misma, parece
razonable concluir que el regadenosn no es inferior a
la adenosina en esta indicacin. El perfil toxicolgico
del regadenosn es similar a los reportados con adenosina o dipiridamol, con frecuentes, aunque casi siempre
leves, eventos adversos, especialmente cefalea (25% vs.
16% con adenosina) y disnea (27% vs. 25%); otros son
rubefaccin, mareos, cambios electrocardiogrficos
con modificacin de los segmentos ST y QT (leves y de
escasa relevancia clnica), molestias abdominales y dolor torcico. Sin embargo, la tasa de eventos adversos
graves relacionadas con el tratamiento fue doble con la
adenosina (4%) que con el regadenosn (2%), si bien las
cefaleas son ms comunes con el regadenosn (Iskandrian, 2007; Mahmarian, 2009).
Desde el punto de vista farmacolgico, la principal
ventaja del regadenosn vs. la adenosina es la prctica ausencia de bradicardia de hecho, se produce
taquicardia moderada y efmera en la mayora de los
sujetos y de bloqueo AV. En pacientes con bloqueo
de rama izquierda, el regadenosn aumenta una media
de 25,4 latidos/min vs. 15,3 con adenosina (p = 0,0083),
pero esta diferencia no es significativa (11,8 vs. 8,1; p =
0,1262) en aqullos con marcapasos. En cualquier caso,
no parece que estos efectos afecten a los defectos de
perfusin miocrdica registrados (Thomas, 2013).
Hay estudios realizados con resonancia magntica cardiovascular (CMR) en los que el regadenosn
ha demostrado aportar un alto nivel de confianza en
el pronstico de personas con perfusin miocrdica
normal, con valores predictivos negativos de hasta
un 99% (Freed, 2013). Asimismo, la combinacin de
la prueba de estrs farmacolgico con regadenosn
asociada a la utilizacin de niveles submximos de
ejercicio fsico es bien tolerada, incluso en pacientes
con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) (Brinkert, 2014).
La selectividad del regadenosn sobre los receptores A2A de la adenosina, frente a la ausencia de dicha
selectividad en la adenosina y el dipiridamol (indirectamente, inhibiendo la recaptacin de la adenosina)
hacia el resto de receptores adenosinrgicos, permite
un efecto vasodilatador coronario ms limpio, al no
afectar significativamente a estos ltimos y, en consecuencia, no producir efectos clnicamente menos relevantes sobre el propio corazn o sobre los mastocitos.
No obstante, no parece que estas diferencias tengan
gran relevancia en trminos prcticos. Por el contrario, es mucho ms conveniente la administracin de
un nico bolo i.v. de una dosis fija de 400 g de regadenosn sin necesidad de ajuste posolgico, frente
a la infusin i.v. a velocidad controlada y con ajuste

especialmente marcado sobre las arterias coronarias


normales (patentes o de alta conductancia sangunea)
frente a las arterias estenticas (con flujo sanguneo
reducido). Dicho aumento es mximo a los 30 segundos, normalizndose al cabo de menos de 10 minutos.
Dado este efecto selectivo del regadenosn sobre las
arterias coronarias sanas y puesto que la captacin
por el miocardio del radioistopo utilizado en la tcnica de visualizacin por imagen es proporcional al
flujo sanguneo coronario, dicha captacin es proporcionalmente mayor por parte del miocardio irrigado
por las coronarias no estenticas (sanas), marcando
la diferencia con las zonas irrigadas por las coronarias
estenticas. Asimismo, muestra un efecto preferente sobre los lechos vasculares coronarios frente a los
perifricos (extremidades, cerebro, pulmones, etc.). El
regadenosn produce una leve reduccin de la presin arterial, tanto sistlica como diastlica (en torno a
3-4 mmHg), aunque algunos pacientes pueden experimentar incrementos significativos, aunque pasajeros.
Su afinidad hacia otros receptores de la adenosina
(A1, A2B y A3) es mucho menor an que para los A2A (10
veces en el caso del A1) o, incluso, nula (A2B y A3). En
este sentido, el regadenosn es unas 200 veces ms
activo potenciando la conductancia (efecto vasodilatador) coronaria que est mediada por los receptores
A2A que enlenteciendo la conduccin del ndulo AV,
efecto mediado por la activacin de los receptores A1.
Cuando el regadenosn se une a los receptores
A2A de la membrana de las clulas del msculo liso
vascular coronario, produce vasodilatacin por activacin de la adenilciclasa, que provoca la apertura de los
canales de potasio en la membrana, hiperpolarizando
la clula e inhibiendo el potencial de los canales de
calcio, lo que induce la liberacin del calcio intracelular y produce la relajacin de la clula muscular lisa.
La aminofilina (y la teofilina) revierten los efectos del
regadenosn, desplazando a ste de los receptores
A2A. La cafena tambin parece competir, aunque los
efectos son mucho menos marcados; en este sentido,
una dosis de 200 mg de cafena reduce menos del 20%
de la reserva del flujo coronario en pacientes a los que
se ha administrado regadenosn.
La dosis recomendada de regadenosn es una inyeccin nica de 400 g en forma de bolo durante un
lapso menor de 10 segundos en una vena perifrica,
y no es necesario realizar un ajuste de la dosis en funcin del peso corporal.
Los datos procedentes de los estudios clnicos
controlados con adenosina muestran niveles de concordancia similares entre adenosina y regadenosn vs.
adenosina y adenosina; es decir, si los datos obtenidos
en pacientes tratados con regadenosn concuerdan
284

S. Cullar Rodrguez

son especialmente tiles en pacientes con infarto de


miocardio, ya que pueden ser realizados con seguridad a las 24-48 horas despus del evento agudo.
Sin embargo, aunque la adenosina y el dipiridamol han sido tradicionalmente los frmacos preferidos
para realizar EPM bajo estrs farmacolgico, en aquellos pacientes con contraindicacin a los anteriores
por broncoconstriccin (por ejemplo, asma o EPOC) o
hipotensin (<90 mmHg de mxima) puede emplearse la dobutamina (EFG), un agonista de los receptores
1-adrenrgicos que incrementa la demanda de oxgeno del miocardio por efecto cronotrpico e inotrpico positivo; tambin incrementa el flujo sanguneo en
los vasos coronarios normales y reduce la presin de
perfusin distal en la arteria coronaria estentica. En
general, los parmetros de sensibilidad, especificidad
y precisin con dobutamina son similares para los EPM
realizados con dipiridamol y adenosina.
Se administra en forma continua por va i.v. utilizando bomba de infusin, ya que tiene una semivida corta
(aproximadamente de 2 minutos). La dosis inicial debe
ser incrementada progresivamente cada 3 minutos
hasta llegar a una dosis mxima de 40-50 g/kg/min.
Suele administrarse atropina (0,5-1 mg) para aumentar
la respuesta cronotrpica si no se alcanza la Fc ptima
para el diagnstico a la dosis mxima de dobutamina.
Los efectos colaterales ocurren en el 75% de los pacientes. Los ms comunes son palpitaciones y dolor
torcico (30%), cefalea, disnea y rubefaccin (15%), y
arritmias supraventriculares o ventriculares (8-10%). El
descenso del segmento ST ocurre aproximadamente
en la tercera parte de los pacientes. Los efectos colaterales graves pueden requerir la administracin i.v.
de un frmaco betabloqueante de accin corta (por
ejemplo, esmolol o atenolol). Paradjicamente, algunos pacientes pueden presentar una respuesta hipotensora a la dobutamina, probablemente vinculada a
un agonismo adrenrgico 2. Este tipo de respuesta
hipotensora por accin farmacolgica directa se observa a bajas dosis, ya que a dosis ms elevadas puede
ser un signo indirecto de disfuncin sistlica secundaria a isquemia miocrdica.

dependiente del peso que requieren la adenosina y el


dipiridamol (Cullar, 2014).
Por su parte, el dipiridamol (Persantin) acta inhibiendo la recaptacin celular de adenosina endgena, incrementando as la disponibilidad extracelular de sta para unirse a los receptores y, por tanto,
indirectamente produciendo relajacin del msculo
liso vascular. El dipiridamol provoca cambios hemodinmicos similares a los observados con la adenosina,
aunque algo menos intensos. Produce un modesto incremento de la Fc y un descenso de leve a moderado
de la presin arterial tanto diastlica como sistlica,
en general no mayor de 20 mmHg.
La dosis por va endovenosa, para utilizar en la gammagrafa cardiaca por talio, debe ajustarse al peso corporal del paciente. La recomendada es de 0,142 mg/
kg/minuto (con una dosis total de 0,57 mg/kg, infundidos durante 4 minutos). El dipiridamol i.v. produce la
mxima vasodilatacin coronaria 5 minutos despus de
su administracin y sus efectos persisten durante 10 a
30 minutos. Una inyeccin de aminofilina, antagonista
competitivo no selectivo de la adenosina endgena,
revertir rpidamente los efectos del dipiridamol.
El 50% de los pacientes desarrollan efectos colaterales (rubefaccin, dolor torcico, cefalea, disnea o hipotensin marcada). La frecuencia de presentacin de
estos efectos es mucho menor que con la adenosina,
pero persisten ms tiempo (15-25 minutos), debido a
la semivida de eliminacin ms prolongada. Frecuentemente se requiere la administracin de aminofilina
(125-250 mg i.v.) para revertir estos efectos, pero la incidencia de bloqueo AV con dipiridamol es menor que
la observada con la adenosina (2%).
Los vasodilatadores mencionados son excelentes
herramientas clnicas para la investigacin de pacientes con cardiopata isqumica, aunque se acompaan de una relativamente alta incidencia de efectos
adversos, pues casi el 80% de los pacientes describe
algn tipo de sintomatologa. Sin embargo, el riesgo de efectos adversos graves es muy bajo (<0,1%),
comparable a lo reportado para la ergometra en una
poblacin similar. La eficacia diagnstica de los EPM
realizados con estos vasodilatadores es elevada y
tienen la ventaja de permitir identificar reas de potencial isquemia de forma simple, as como de proporcionar una estimacin semicuantitativa de la gravedad y extensin de las regiones hipoperfundidas del
miocardio. Asimismo, su uso se ha extendido para la
estratificacin de riesgo en pacientes con enfermedad
coronaria conocida o sospechada, despus del infarto
de miocardio y para la evaluacin previa de ciruga no
cardiaca en pacientes con mltiples factores de riesgo
cardiovascular. Los EPM con frmacos vasodilatadores

2.3. Diagnstico funcional de trastornos


hormonales
2.3.1. Pruebas funcionales hipofisarias
La hipfisis es una glndula del tamao de un guisante
con un dimetro aproximado de 1,3 cm, localizada en la
silla turca del hueso esfenoidal y, por lo tanto, protegida
en toda su superficie salvo por la cara superior, por la
285

Diagnstico funcional farmacolgico

y supraptico del hipotlamo. Es en realidad en los


cuerpos neuronales situados en el hipotlamo donde
se generan las hormonas de la hipfisis posterior (oxitocina y ADH), de forma que sta acta como un mero
reservorio de hormonas. Los axones atraviesan el tallo
hipotlamo-hipofisario, generando una conexin directa entre el hipotlamo y la neurohipfisis. Adems
de los axones antes mencionados, existen tambin algunas escasas clulas de sostn denominadas pituicitos. Existe una tercera regin hipofisaria denominada
lbulo intermedio, que se atrofia durante el desarrollo
fetal y es muy pequea en los adultos, inmigrando sus
clulas a la adenohipfisis.
Durante mucho tiempo, la hipfisis ha sido denominada la glndula directora del concierto endocrino, pues sus hormonas controlan a la mayora de
las otras glndulas endocrinas y a otros rganos. En
realidad, dicho ttulo debera ser atribuido al hipotlamo, pues es ste el que controla las dos partes de
la hipfisis; de hecho, existen hormonas de la hipfisis anterior que estn bajo el control de hormonas
estimuladoras hipotalmicas, y otras que estn bajo el

que se conecta con el hipotlamo a travs de una estructura denominada infundibulum o tallo hipotlamohipofisario. Por consiguiente, est estrechamente relacionada con el hipotlamo, principal centro integrador
comn de control de la funcin de los rganos endocrinos, mediante vas neuronales y hormonales. De hecho,
influido por impulsos recibidos del sistema nervioso
central (SNC), controla y modula el funcionamiento de
la hipfisis, merced a su ntima relacin tanto anatmica como funcional. A su vez, las hormonas hipofisarias
modulan los centros hipotalmicos mediante un retrocontrol o feedback corto. La integracin de ambos es
tal que al conjunto se lo denomina sistema hipotlamohipofisario (Figura8) (Tresguerres, 2008).
La hipfisis tiene dos partes anatmica y funcionalmente distintas. La anterior o adenohipfisis, y la
posterior o neurohipfisis. La adenohipfisis supone
el 75% del peso total, y sus clulas son de tipo epitelial glandular y secretan varias hormonas; por parte,
la neurohipfisis contiene axones y terminales axnicas de cerca de 5.000 neuronas, cuyos cuerpos neuronales se encuentran en los ncleos paraventricular

Somatostatina

CRH
DA

Eje hipotlamo-hipofisario

GnRH

GHRH

TRH

HIPFISIS POSTERIOR
(NEUROHIPFISIS)

HIPOTLAMO

HIPFISIS ANTERIOR
(ADENOHIPFISIS)

ADH

Retencin de agua
por el rin

GH

H
LH

PRL

TS
FSH

Sntesis y secrecin de
esteroides por la corteza
suprarrenal.
Hiperglucemia, lipolisis
y de la degradacin
proteica

Oxitocina

T
AC

Eje hipotlamohipfiso-suprarrenal

Eje somatotropo
Aumenta la longitud
de los huesos largos.
Hiperglucemia, lipolisis
y de la sntesis proteica

Eje hipotlamo-hipfisis-tiroides
T3 y T4 responsables
del control metablico
Espermatognesis
Testosterona

Contracciones
uterinas y eyeccin
de leche

Estimula la
produccin
de leche

Eje hipotlamohipfiso-gonadal

Estradiol
Progesterona

Figura 8. Esquema de los ejes endocrinos. Principales hormonas hipotalmicas (verde) e hipofisarias (azul) y su funcin. ACTH: hormona adrenocorticotropa;
ADH: hormona antidiurtica o vasopresina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; DA: dopamina; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona de
crecimiento o somatotropina; GHRH: hormona liberadora de la hormona de crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH: hormona luteinizante;
PRL: prolactina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina u hormona estimulante del tiroides.
286

S. Cullar Rodrguez

factores de crecimiento de tipo insulina (IGF). El ms


importante de ellos es la somatomedina C (IGF-I). Los
pigmeos, as como los raros enanismos de tipo Laron,
no producen IGF-I, por lo que tienen baja estatura a
pesar de presentar unos niveles normales de GH.
La GH estimula el crecimiento del esqueleto y de
casi todos los tejidos por medio de la IGF-I, aumentando tanto el nmero como el tamao de las clulas.
Incrementa la longitud de los huesos largos al actuar
sobre los cartlagos de conjuncin situados entre las
epfisis y la difisis; adems, la GH convierte los condrocitos en clulas osteognicas y estimula la actividad de los osteoblastos, con depsito de hueso nuevo. Este proceso se mantiene mientras los cartlagos
siguen abiertos y termina cuando se osifican, algo
despus de la pubertad.
La GH ejerce asimismo importantes efectos metablicos. Estimula la sntesis proteica en casi todos los tejidos; aumenta el transporte de aminocidos al interior
celular, as como la transcripcin del ADN y la traduccin
del ARN a protenas; adems, inhibe la degradacin
proteica, lo que se traduce en un balance nitrogenado
positivo, con disminucin de los niveles plasmticos de
aminocidos y de la excrecin urinaria de urea. Tambin
provoca un balance positivo de fsforo, calcio, potasio
y magnesio. En cuanto al metabolismo de los hidratos
de carbono, la administracin de GH produce una cada
inicial y transitoria de la glucemia; sin embargo, su presencia prolongada y a dosis elevadas induce resistencia
a la insulina, con lo que disminuye la captacin y utilizacin de glucosa por los tejidos y aumenta la produccin
heptica de glucosa; ello no suele provocar hiperglucemia, porque el pncreas segrega ms insulina, lo que lo
compensa; sin embargo, el exceso crnico de GH puede
provocar un agotamiento del pncreas y dar lugar a una
diabetes permanente.
Por ltimo, la GH ejerce un efecto lipoltico, favoreciendo la utilizacin de los lpidos como fuente de
energa, en lugar de los hidratos de carbono o las protenas; induce la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo, con lo que aumenta su concentracin en
plasma y su oxidacin en todos los tejidos. Estos efectos antilipognicos y lipolticos son ms pronunciados
en los depsitos grasos intraabdominales, lo que hace
de ella una hormona que impide este tipo de acumulacin de grasa. La GH induce la rotura de triglicridos en glicerol y cidos grasos libres, que sirven de
sustratos para la gluconeognesis. Tambin estimula
la oxidacin de cidos grasos en lugar de hidratos de
carbono o protenas, efecto que es ms importante en
periodos de ayuno. Todos estos efectos permiten una
mayor disponibilidad energtica necesaria para la sntesis proteica y el crecimiento.

control de hormonas fundamentalmente inhibidoras,


como es el caso de la prolactina (PRL). Existe finalmente un tercer tipo de hormonas que estn sometidas a
un control doble por parte de las hormonas estimulantes e inhibidoras, cuyo ejemplo fundamental es precisamente la hormona de crecimiento (GH).
La adenohipfisis secreta seis hormonas peptdicas importantes, que se clasifican, segn su estructura,
en tres grupos:
a) Hormonas somatotrpicas: GH y PRL
b) Hormonas glucoproteicas: tirotropina (TSH,
thyroid stimulant hormone), hormona luteinizante (LH)
y hormona foliculoestimulante (FSH)
c) Hormonas derivadas de la proopiomelanocortina (POMC), cuyo principal exponente es la hormona
adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH).
Por su parte, las principales hormonas hipotalmicas estimulantes de la adenohipfisis son la hormona
liberadora de la GH (somatorelina, somatoliberina o
GHRH), la hormona liberadora de las gonadotropinas
(gonadorelina o GnRH; tambin es conocida como
hormona liberadora de LH, LHRH), la hormona liberadora de TSH (tirorelina o TRH [thyrotropin release
hormone]) y la hormona liberadora de corticotropina
(corticorelina, corticoliberina o CRH). Por su parte, las
hormonas hipotalmicas inhibidoras incluyen la somatostatina, que inhibe la liberacin de GH, y la dopamina, que inhibe la secrecin de PRL.

2.3.1.1. Eje somatotropo


La GH, somatotropina o somatropina (growth hormone) es secretada por las clulas somatotropas de la
adenohipfisis. La secrecin es abundante en los nios, alcanza un mximo durante la adolescencia y disminuye en la edad adulta. La GH se encuentra regulada por dos hormonas hipotalmicas, una estimulante,
la GHRH o somatorelina, y una inhibidora, la somatostatina. Como resultado de la interaccin de ambas
hormonas, la secrecin de la GH es una secrecin de
tipo pulstil, con un pico cada 3 horas aproximadamente y con mucha mayor secrecin durante la noche.
La GH se une a receptores especficos situados en
la membrana celular, lo que da lugar a la activacin
y fosforilacin de diversas protenas citoplasmticas
que estimulan la transcripcin gentica y otras vas de
la cascada intracelular. Algunos efectos de la GH se
deben a su accin directa sobre los tejidos correspondientes, pero otros (efectos anablicos, estmulo del
crecimiento) estn mediados por las somatomedinas,
polipptidos que se producen en el hgado y otros tejidos en respuesta a la GH, con efectos semejantes a
los de la insulina, por lo que se denominan tambin
287

Diagnstico funcional farmacolgico

inflamatorias infecciosas (sfilis, meningitis) o autoinmunes (hipofisitis), iatrogenia (ciruga, radioterapia),


etc. Tambin puede tener causas congnitas (ausencia
congnita de hipfisis, dficit aislado de GH, insensibilidad a la GH o sndrome de Laron, etc.). Tal y como
ocurre en el exceso de secrecin, tambin el dficit
se expresa de distinta forma segn afecte a nios o
a adultos. El dficit de GH tiene su mayor expresin
fsica en el nio, provocando una disminucin de la
velocidad de crecimiento. Estos nios presentan una
tasa de crecimiento por debajo de 3cm/ao y una talla baja armnica sin desproporcin esqueltica.
La disminucin o ausencia total de GH en la infancia determina un marcado retraso estatural que llega a
ser un verdadero enanismo. Los pacientes son pequeos, pero armnicos y bien proporcionados. La administracin de GH biosinttica es capaz de revertir la
situacin, y se puede llegar a conseguir un crecimiento normal o casi normal siempre que se haga dentro
del tiempo en el que los cartlagos de crecimiento de
los huesos largos sigan abiertos y durante un tiempo
suficiente.
El dficit de GH del adulto se asocia a cambios en
la composicin corporal (aumento de la adiposidad
central), dislipemia (aumento de las lipoprotenas de
baja densidad [LDL], especialmente las LDL pequeas
densas, con cifras normales o reducidas de lipoprotenas de alta densidad [HDL]), reduccin de la actividad fibrinoltica del plasma, resistencia a la insulina,
aumento de la rigidez arterial, etc.; alteraciones que
constituyen factores de riesgo cardiovascular. De hecho, estos pacientes presentan un mayor riesgo de patologa y mortalidad cardiovasculares prematuras, y se
ha sugerido que los individuos con bajos niveles circulantes de IGF-I presentan un mayor riesgo de presentar cardiopata isqumica. Los pacientes con sndrome
de deficiencia de GH del adulto (SDGHA) muestran
una disminucin de la contractilidad cardiaca. En pacientes con dficit de GH, el tratamiento sustitutivo
con dicha hormona es capaz de mejorar la funcin
cardiaca, aumentando la masa muscular del ventrculo
izquierdo y la contractilidad miocrdica. Asimismo,
los pacientes con dficit de GH presentan disfuncin
endotelial y tambin alteraciones estructurales de sus
arterias, como un engrosamiento de la ntima-media
de las cartidas y una disminucin de la distensibilidad arterial. En estos pacientes con SDGHA, el tratamiento sustitutivo con GH mejora los perfiles lipdicos
y los parmetros fibrinolticos, reduce la rigidez arterial, disminuye las resistencias perifricas, restaura la
funcin endotelial y, paralelamente, disminuye el estrs oxidativo, fenmeno este ntimamente ligado a la
disfuncin endotelial. Asimismo, es capaz de revertir

No slo la GH participa activamente en el control


metablico, sino que tambin el metabolismo es capaz de actuar sobre la secrecin de GH. Por ejemplo,
la elevacin de la glucemia determina una inhibicin
de la secrecin de GH, mientras que la disminucin
de la glucemia, sobre todo a nivel de las clulas nerviosas, provoca un incremento en su secrecin. Igualmente, la modificacin de los niveles de cidos grasos
libres tiene tambin un efecto importante sobre la secrecin de GH, en la misma forma y manera que en el
caso de la glucemia. Por su parte, aunque no todos los
aminocidos son capaces de modular la secrecin de
GH, hay algunos, como la arginina o la ornitina, que
son potentes estimuladores. La arginina acta como
sustrato para la produccin de xido ntrico (NO) mediante la accin de la NO sintasa. El NO parece actuar
estimulando la secrecin de GH.
La GH juega un papel importante en numerosos
rganos y sistemas, ejerciendo efectos que superan la
antigua creencia de su exclusivo rol como inductora
del crecimiento somtico. En concreto, ejerce efectos
importantes sobre el sistema inmunitario, la hematopoyesis, el SNC, el corazn y el sistema vascular. El
eje somatotropo (GHRH GH IGF-I) parece ejercer efectos trficos sobre el timo y sobre los ganglios
linfticos. Adems, se sabe que el IGF-I regula la diferenciacin, proliferacin y funcin de los linfocitos,
as como el tamao de los rganos linfoides. Sobre
las clulas hematopoyticas, la GH ejerce acciones
mitognicas, actuando como un factor de crecimiento
y diferenciacin. Adems, ejerce efectos importantes
sobre el SNC. Hay receptores para la GH en neuronas y hay produccin cerebral de IGF-I en respuesta
a la GH; tanto la GH como el IGF-I son capaces de
atravesar la barrera hematoenceflica. Se ha descrito
la presencia de IGF-I, sus protenas transportadoras y
su receptor en el cerebro y el cerebelo, y se ha sugerido que intervendra en la maduracin neuronal y
en la proliferacin de las clulas de la gla. En adultos
con dficit de GH, la administracin de esta hormona
aumenta la capacidad psicolgica, y se han descrito
tambin efectos beneficiosos sobre la memoria, la
concentracin, la alerta mental, la motivacin y la capacidad de trabajo.

2.3.1.1.1. Dficit de hormona de crecimiento


Las causas de dficit de GH son variadas. Lo ms
comn es que se deba a lesiones que afecten al hipotlamo o a la hipfisis, como lesiones compresivas (tumores, granulomas, aneurismas), alteraciones
vasculares (infartos, trombosis de senos cavernosos),
traumatismos, problemas obsttricos, enfermedades
288

S. Cullar Rodrguez

prueba valora la reserva de GH y la integridad del eje


hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, ya que la hipoglucemia inducida por la administracin de insulina es capaz
de provocar fisiolgicamente la liberacin de GH mediante una respuesta -adrenrgica, as como un estmulo de la secrecin de ACTH y de cortisol. Se suele
utilizar una forma de insulina de accin inmediata (no
retardada) por va i.v. (insulina humana, insulina aspart,
insulina glulisina, insulina lispro), en dosis, expresadas
en insulina humana, de 0,1 U/kg, de 0,05-0,075 U/kg
en el caso de sospecha de dficit de ACTH y de 0,150,20 U/kg en casos de sospecha de acromegalia o en
pacientes obesos. Se considera que es normal una
respuesta de la GH en nios que sea superior a 7,4
g/L y de 5 g/L en adultos. Para que la prueba sea
vlida, la glucemia debe disminuir al menos un 50% de
los valores basales o tener un valor inferior a 40 mg/dL
(2,2 mmol/L).
No obstante, la ITT requiere una estrecha supervisin clnica y presenta contraindicaciones y efectos
adversos significativos (Kargi, 2012). Frente a ella, la
prueba basada en el uso de GHRH, asociada o no a
arginina, se ha erguido como una alternativa segura y
precisa. En este sentido, un metaanlisis (Hazem, 2011)
llevado a cabo sobre un conjunto de 23 estudios relativos a la precisin de las pruebas diagnsticas para la
deficiencia de GH encontr que los datos agrupados
de sensibilidad y de especificidad para las dos pruebas de estimulacin de GH ms habitualmente usados
fueron del 95% y 89% para la prueba de tolerancia a
la insulina y del 73% y 81% para la prueba de GHRH +
arginina, respectivamente. Desde el punto de vista de
la seguridad, la administracin de GHRH puede provocar cefalea y sofocos, as como modificaciones de
los sentidos del gusto y del olfato. En general, estos
efectos son leves y transitorios.
Existen otras pruebas para el diagnstico de la
insuficiente secrecin de GH, como la prueba de estimulacin con clonidina o con glucagn, pero no estn validadas en todos los tipos de pacientes (edad,
condicin fisiopatolgica, etc.). Por otro lado, estn en
fase experimental varios secretagogos sintticos de
GH que mimetizan a la grelina y que podran facilitar
el diagnstico, pero, por el momento, la disponibilidad real del test de GHRH a partir del ao 2103 vino a
normalizar una situacin ciertamente extraa: hasta el
ao 2007 estuvo comercializada en Espaa para esta
misma indicacin diagnstica la sermorelina (Geref),
un derivado de la GHRH en concreto, se trata de la
fraccin (1-29)-amida de la GHRH. Sorprendentemente, la GHRH Ferring figura en la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, 2013)
como autorizada desde 1999, a pesar de que la co-

lesiones vasculares estructurales incipientes, previas a


la instauracin de enfermedad aterosclertica franca,
como el engrosamiento de la ntima. De ah que actualmente se acepte la necesidad de realizar una terapia sustitutiva en estos pacientes.
La prueba de estimulacin de la GH mide el nivel
de GH en la sangre de un nio o de un adulto tras
recibir arginina y GHRH, determinando la capacidad
de la hipfisis para segregar GH. La GHRH Ferring es
una forma sinttica de la hormona liberadora de GH
(GHRH) humana. Ha sido autorizada en Espaa para
determinar la funcin somatotrpica de la hipfisis
anterior en casos de sospecha de deficiencia de GH.
Tal indicacin corresponde a su capacidad para incrementar los niveles de GH de forma significativa en
nios y adultos con una deficiencia congnita o adquirida de sta debida a una disfuncin hipotalmica que
conduce a una insuficiente secrecin endgena absoluta o funcional de GHRH, de forma diferencial a la
incapacidad de la hipfisis para producir y segregar la
GH. Tras la administracin i.v., los niveles sricos mximos de GHRH se alcanzan en 5minutos, retornando a
los valores basales en 30-40 minutos. La semivida de
aclaramiento srico es de 7,6 ( 1,7) minutos.
La determinacin se realiza en ayunas, hacindose
una primera extraccin antes de recibir ningn medicamento, para determinar los niveles basales de GH.
Luego, el paciente recibe una infusin i.v. de arginina
(en torno a 30 minutos despus), tras la que se administra la GHRH tambin por va i.v., procedindose a extraer varias muestras de sangre (cuatro, generalmente)
cada 30 minutos. En ocasiones, se utilizan la arginina
o la GHRH de forma independiente. El rango normal
para los niveles de GH es de 1-9 ng/mL en los varones
y de 1-16 ng/mL en las mujeres, considerndose como
un pico sanguneo normal al menos 10 ng/mL. Un valor
normal descarta una deficiencia en la GH humana. Si
este examen no eleva los niveles de la GH, existe una
disminucin en la cantidad de la GH humana almacenada en la hipfisis anterior y, por tanto, el origen no
es hipotalmico, pudiendo tratarse de una deficiencia
hipofisaria o de otro tipo. En el caso de nios o adultos
que ya estn utilizando GH, la prueba diagnstica con
GHRH arginina debe realizarse slo tras interrumpir
este tratamiento durante al menos una semana, evitando la utilizacin de otras hormonas hipotalmicas o
hipofisarias (somatostatina, dopamina, etc.) o sus precursores o estimulantes (arginina, levodopa, insulina,
glucosa, frmacos antitiroideos, etc.).
Antes de la prueba de la GHRH, la prueba de la
hipoglucemia inducida por insulina (ITT, insulin tolerance test) era la ms utilizada para el diagnstico de
la deficiencia de GH, especialmente en adultos. La
289

Diagnstico funcional farmacolgico

municacin final de comercializacin por parte del laboratorio (Ferring) corresponde a diciembre de 2012.

con prednisona u otros glucocorticoides. Entre los sndromes de Cushing espontneos, los ms frecuentes
se deben a tumores hipofisarios hiperproductores de
ACTH y, en ocasiones, a alteraciones del sistema nervioso que secreta CRH (hormona liberadora de corticotropina o corticoliberina) en exceso; esto es lo que
se denomina enfermedad de Cushing. Los tumores
suprarrenales, que secretan cortisol de manera autnoma, pueden ser tambin parte de los sndromes de
Cushing.
La enfermedad de Cushing tiene mayor incidencia
en mujeres que en varones, siendo la proporcin entre ambos sexos de aproximadamente 8:1. En estos
casos aumenta tambin la secrecin de andrgenos
por las glndulas suprarrenales (dehidroepiandrosterona [DHEA], DHEA sulfato y androstenediona), mientras que la secrecin de aldosterona no se incrementa.
Este aumento de los andrgenos suprarrenales en las
mujeres con enfermedad de Cushing puede producir
hirsutismo, acn y amenorrea. En los varones, el exceso
de cortisol inhibe la esteroidognesis testicular, lo que
puede producir disminucin de la libido e impotencia.
La obesidad es el sntoma ms frecuente (presente
en ms del 90% de los casos) del sndrome de Cushing.
Afecta fundamentalmente al tronco, mientras que, por
el contrario, disminuye el depsito de grasa en las extremidades. Tambin se acumula grasa en el cuello
(cuello de bfalo) y la cara se redondea, proporcionndole aspecto de media luna. Los glucocorticoides en
exceso tienen efectos catablicos, con destruccin de
protenas en la mayora de los tejidos. Producen atrofia de la epidermis y estras de color prpura en la piel;
los msculos se debilitan, hay prdida de la masa y del
tono muscular, sobre todo en las extremidades inferiores, lo que produce fatiga al realizar un esfuerzo. El
sistema inmunitario se altera y aumenta la frecuencia
de las infecciones oportunistas. El aumento de cortisol
produce un incremento de la resorcin sea y una disminucin de la formacin del hueso, lo que da lugar
en los adultos a osteoporosis y mayor frecuencia de
fracturas seas. En el 75% de los pacientes se produce
hipertensin, uno de los factores que antiguamente
contribuan a la elevada mortalidad de los enfermos
sin tratar. En un tercio de los pacientes se producen
alteraciones psicolgicas.
En cuanto al proceso de identificacin o localizacin de la causa del sndrome de Cushing una vez que
se ha confirmado el hipercortisolismo, existen diversas
pruebas para poder diferenciar su origen: hipofisario,
ectpico o suprarrenal. Desafortunadamente no existen pruebas que por s solas puedan ser consideradas
como la mejor en trminos de efectividad y disponibilidad para el escrutinio y la localizacin del sndrome

2.3.1.1.2. Exceso de hormona de crecimiento


En humanos, el exceso de GH se asocia con la acromegalia, caracterizada, entre otros muchos signos y
sntomas, por un sobrecrecimiento de los huesos de
las extremidades y, en particular, de las manos y los
pies. Adems, conduce a hipertrofia cardiaca, a alteraciones de la respuesta contrctil, secundarias a
una alteracin en el patrn de expresin de protenas
contrctiles, y a insuficiencia cardiaca. Sin embargo,
muchos pacientes no muestran signos o sntomas evidentes, lo que, dados sus riesgos cardiovasculares y
metablicos, puede provocar la aparicin de trastornos graves de forma inesperada e impedir un tratamiento adecuado.
La prueba considerada como de referencia es la
sobrecarga oral de glucosa, que en los pacientes con
acromegalia no produce una supresin significativa de
los niveles de GH, mientras que en individuos sanos
los valores de GH se tornan indetectables (<0,2 g/L)
(Katznelson, 2011). Hay incluso pacientes acromeglicos (un 30% de los casos) que manifiestan un incremento adicional de sus niveles de GH. En trminos
prcticos, se consideran diagnsticos de acromegalia
valores de GH por encima de 0,4 g/L.

2.3.1.2. Eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal


La hiperfuncin de las glndulas suprarrenales puede
producir un aumento de la secrecin de todas las hormonas generadas en la corteza de dichas glndulas.
Desde un punto de vista clnico, las enfermedades
ms importantes son las debidas al aumento de la secrecin de glucocorticoides, globalmente denominadas como sndrome de Cushing. Las causas pueden
ser una secrecin incrementada de ACTH por la hipfisis, un tumor extrahipofisario (secrecin ectpica de
ACTH), o bien un aumento excesivo de la secrecin
de cortisol por la corteza suprarrenal. Por su parte, la
hiperproduccin de mineralocorticoides o hiperaldosteronismo puede ser primaria, debida a un adenoma
suprarrenal, o bien secundaria, debida a la activacin
del sistema renina-angiotensina. Finalmente, merece
la pena citar al feocromocitoma, un tumor de la mdula suprarrenal.

2.3.1.2.1. Sndrome de Cushing


La causa ms comn del sndrome de Cushing es la
iatrognica, producida por el tratamiento prolongado
290

S. Cullar Rodrguez

(pseudo-Cushing) pero no en aqullos con sndrome


de Cushing verdadero, la administracin oral de 16
mg de loperamida no ha mostrado consistentemente
ser superior a las pruebas anteriores para diferenciar el
sndrome de Cushing del pseudo-Cushing. Tampoco
lo ha mostrado la prueba de induccin de hipoglucemia mediante la administracin de insulina.
Por ltimo, merece la pena citar, entre las pruebas
farmacolgicas de inters en diagnstico funcional de
la enfermedad de Cushing, la prueba de supresin de
dosis alta con dexametasona, que permite diferenciar
el origen (hipofisario vs. ectpico) de los cuadros dependientes de ACTH. Su fundamento es la capacidad
de la dexametasona (administrada en dosis altas) para
actuar sobre los receptores glucocorticoideos en el tumor hipofisario suprimiendo la produccin de ACTH
y por lo tanto de cortisol, mientras que en los casos
de Cushing ectpico debido a la ausencia de estos
receptores, no se presentar dicha supresin. En general, la sensibilidad de las pruebas de supresin con
dosis altas de dexametasona oscila entre el 60% y el
80%, y la especificidad, entre el 60% y el 90% cuando
se toma como punto de corte la reduccin de cortisol
plasmtico del 50%. Hay tres estrategias para llevar a
cabo esta prueba: 2 mg/6 h por va oral durante 2 das,
8 mg por va oral en dosis nica nocturna a las 23:00 h
o infusin i.v. de 1 mg/h de dexametasona durante 5 o
7 horas. No obstante, aproximadamente el 20-30% de
los pacientes con adenomas hipofisarios no suprimen
tras dexametasona oral, especialmente macroadenomas, y un porcentaje similar de ectpicos lo hacen,
por lo que las pruebas de supresin con dexametasona no son definitivas.

NOTA
Se estima que el 2-3% de los pacientes con diabetes de difcil control y
obesidad pueden tener un sndrome de Cushing no reconocido, es decir,
hipercortisolismo subclnico; de ah que se requiera de estudios altamente
sensibles que permitan una adecuada discriminacin bioqumica entre los
pacientes con verdadero hipercortisolismo y aqullos con sndrome metablico
y fenotipo cushingoide.

de Cushing y en ocasiones, por lo tanto, ser necesaria ms de una (Espinosa de los Monteros, 2005).
Una de las pruebas utilizadas en el escrutinio es
la supresin con dosis bajas de dexametasona. Est
basada en que, en condiciones normales, tras la administracin de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h, el
cortisol plasmtico a las 8:00 h del da siguiente debe
ser inferior a 1,8 g/dL. La sensibilidad alcanza el 9396%. Sin embargo, hasta un 3% de los pacientes con
sndrome de Cushing muestran supresin, en probable relacin con la actividad cclica, y en alguna serie
se ha detectado hasta el 30% de falsos positivos en
individuos sin sndrome de Cushing. Dosis mayores de
1 mg no mejoran la discriminacin (Santos, 2009).
La prueba de la dexametasona-CRH consiste en
administrar de 2 mg/da de dexametasona durante
2 das, por va oral, y aplicar a las 8:00 h, es decir 2
horas despus de la ltima dosis de dexametasona,
una prueba de CRH (100 g i.v.). Los pacientes con sndrome de Cushing responden a los 15 minutos de la
inyeccin de CRH con un valor de cortisol en plasma
por encima de 1,4 g/dL, mientras que aqullos con
pseudo-Cushing muestran cifras inferiores. La prueba posee una capacidad discriminativa aceptable y
carece de efectos secundarios. Los resultados iniciales mostraron sensibilidad y especificidad del 100%,
aunque tanto la anorexia nerviosa como el ejercicio
pueden generar respuestas similares al sndrome de
Cushing.
Con la prueba de la desmopresina los pacientes
con enfermedad de Cushing de origen hipofisario responden en el 80-90% de los casos a la administracin
de desmopresina (10 g i.v.) con liberacin de ACTH
debido a la expresin de receptores V2 de la vasopresina en las clulas adenomatosas. Se considera respuesta positiva cuando el aumento de ACTH respecto
al valor basal es >6 pmol/L. No obstante, los resultados son variables pues se han observado respuestas
positivas hasta en el 36% de los pacientes con depresin y en el 10% de los normales.
Aunque la loperamida inhibe la CRH y suprime los
niveles de ACTH y de cortisol en individuos normales

2.3.1.2.2. Hiperaldosteronismo
El hiperaldosteronismo primario o sndrome de Conn
constituye, en realidad, un grupo de procesos caracterizados por una produccin persistentemente excesiva de aldosterona de forma independiente del sistema renina-angiotensina, y entre cuyas manifestaciones
ms frecuentes figuran la hipertensin arterial (HTA) y
determinadas alteraciones metablicas, as como astenia y parestesias. Las causas ms comunes son la
existencia de un tumor de la corteza suprarrenal (65%),
casi siempre un adenoma benigno, y la hiperplasia
adrenal bilateral de origen desconocido (30%), el denominado hiperaldosteronismo primario idioptico.
Por su parte, el carcinoma suprarrenal es la causa ms
infrecuente tambin es la que tiene peor pronstico,
junto con el hiperaldosteronismo primario familiar (12%) transmitido con carcter autosmico dominante
(Pea, 2010). Los hallazgos clnicos son poco especfi291

Diagnstico funcional farmacolgico

La prueba de la sobrecarga oral de sodio se basa


en que la administracin de cantidades relevantes de
sales de sodio es capaz de suprimir la secrecin de
aldosterona en personas sanas. Para realizar la prueba se deben administrar 12 g de cloruro sdico (218
mmol/da) diariamente durante 3 das, valorando la
concentracin de aldosterona en la orina total diaria
recogida durante el tercer al cuarto da. Se considera diagnstico de hiperaldosteronismo primario una
concentracin urinaria de aldosterona por encima de
14 g/24 h (38,8 nmol/24 h) algunos autores estiman
el punto de corte para una concentracin urinaria
de aldosterona mayor de 12 g/24 h (33,3 nmol/24h),
con una excrecin urinaria de sodio mayor de 200
mEq/24 h. La sensibilidad de la prueba (Funder, 2008)
es del 96%, y su especificidad del 93%.
La prueba de estimulacin con furosemida (Seguril, EFG) est basada en que este diurtico de alto
techo es capaz de provocar una deplecin de volumen, el cual acta como un estmulo fisiolgico de la
secrecin de renina, en condiciones normales; por el
contrario, cuando hay una produccin autnoma de
aldosterona como en el hiperaldosteronismo primario la concentracin de renina permanece suprimida,
a pesar de la deplecin de volumen provocada por
la furosemida. La prueba se considera confirmatoria (Nanba, 2012) de hiperaldosteronismo primario
en caso de que los niveles de renina plasmtica a las
2 horas de administrar la furosemida (y tras estar en
bipedestacin, para incrementar la propia respuesta
fisiolgica de la renina) sean inferiores a 2 ng/mL/h.
En pacientes con disfuncin renal o cardiaca, en
los que las pruebas de expansin de volumen podran
resultar inconvenientes, se utiliza como alternativa la
prueba de supresin con captopril (Capoten, Captosin, Cesplon, Tensoprel, EFG), cuyo efecto inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina es
un IECA conduce a una reduccin de la produccin
de aldosterona en individuos sanos, junto con una elevacin de los niveles de renina. El criterio diagnstico
de hiperaldosteronismo primario es a partir de valores
plasmticos de aldosterona de 8,5 ng/dL o una relacin aldosterona/renina plasmtica mayor de 30, aunque hay autores que suben estos puntos de corte a 8,5
y 50, respectivamente (Westerdahl, 2011).

cos y en algunos pacientes cursan de forma asintomtica, aunque en casi todos los casos se encuentra una
HTA moderada o grave difcil de controlar y sntomas
neuromusculares como astenia y parestesias. El sndrome de Conn es ms comn en el sexo femenino, y
entre los 30 y 50 aos de edad.
Se denomina hiperaldosteronismo secundario a
la hipersecrecin de aldosterona que aparece como
resultado de ciertas enfermedades o en respuesta a
estmulos fisiolgicos, en ausencia de adenoma o hiperplasia suprarrenal; el aumento de aldosterona suele deberse a la activacin del sistema renina-angiotensina. El exceso de aldosterona estimula, en principio,
la reabsorcin de sodio en los tbulos distales y colectores, y secundariamente la de agua, lo que da lugar
a hipertensin por aumento del volumen plasmtico.
Son diversas las pruebas funcionales farmacolgicas empleadas en el diagnstico confirmatorio del
hiperaldosteronismo, a travs de una evaluacin del
sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque
ninguna de ellas es preferible sobre las restantes, globalmente estas pruebas son consideradas como de
primera lnea en el diagnstico diferencial del hiperaldosteronismo primario. Su fundamento consiste en
demostrar la secrecin autnoma (no ligada a otros
trastornos) de aldosterona, lo que debe tenerse especialmente en cuenta si el paciente estudiado est
utilizando determinados medicamentos antihipertensivos, que podran alterar los resultados, provocando
falsos positivos (betabloqueantes, clonidina, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], etc.) o falsos negativos (diurticos antialdosternicos, como espironolactona o eplerenona; antagonistas de canales del calcio,
o frmacos activos sobre el sistema renina-angiontensina-aldosterona, como los inhibidores de la enzima
de conversin de la angiotensina [IECA] captoprilo,
etc., antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II [ARA-II] candesartn, etc. o inhibidores de
la renina aliskirn).
La prueba de la supresin con fludrocortisona (Astonin Merck) se fundamenta en los potentes efectos
mineralocorticoides de este frmaco, capaces de provocar una respuesta expansiva del volumen debido
a la sobrecarga de sodio, lo que en individuos sanos
disminuye la secrecin de aldosterona. Los pacientes reciben el frmaco (0,1 mg/6 h, va oral) durante
4 das, determinndose al cuarto da los niveles sanguneos de cortisol y de aldosterona, considerndose el diagnstico de hiperaldosteronismo primario a
partir de niveles de aldosterona superiores a 6ng/dL
(166 pmol/L) junto con niveles de renina plasmtica
inferiores a 1 ng/mL (12 mU/L). Para algunos autores,
esta prueba es la ms especfica (Salv, 2012).

2.3.1.2.3. Feocromocitoma
Se trata de un tumor especficamente originado en las
clulas cromafines de la mdula suprarrenal (paraganglioma adrenal, de los que pueden coexistir varios al
mismo tiempo), que se caracteriza bioqumicamente
por una produccin masiva e incontrolada de cateco292

S. Cullar Rodrguez

desarrollo folicular y la sntesis de estradiol. La FSH


interviene tambin en el proceso de reclutamiento,
crecimiento y desarrollo del folculo dominante, que
contina desarrollndose a pesar de las concentraciones cada vez ms bajas de FSH, lo que determina la
atresia de los otros folculos que no son tan sensibles.
Esta disminucin de la FSH ocurre por el retrocontrol
feedback negativo ejercido conjuntamente por los
estrgenos y la inhibina.
Por su parte, el receptor para la LH, que es el mismo
que para la hCG, es muy abundante en la membrana
de las clulas lutenicas, pero tambin est presente
en las clulas de la teca y en las intersticiales, si bien en
mucha menor cantidad. La LH acta en el folculo maduro iniciando una cascada de acontecimientos que
desembocan en la ovulacin. Adems, luteiniza las
clulas de la teca y las granulosas maduras, transformando el folculo en cuerpo lteo e incrementando en
ste la produccin de progesterona. La LH produce,
adems, una lisis del cmulo oforo y reanuda la maduracin del oocito. Esta hormona es, pues, responsable de la ovulacin, de la maduracin del oocito y de
la luteinizacin del folculo.
La secrecin de LH y FSH est regulada a travs
de un feedback negativo de los estrgenos y la progesterona, de forma que, si se interrumpe la sntesis
y secrecin de los esteroides sexuales por extirpacin
quirrgica de los ovarios o al producirse el agotamiento folicular con la llegada de la menopausia, se produce un aumento marcado de ambas gonadotropinas,
siendo la FSH la ms sensible. Aparte de estos mecanismos de regulacin, en la mitad del ciclo aparece un
pico secretor de LH y FSH que parece ser responsable
de la ovulacin y de la luteinizacin. La FSH acta sobre el folculo, que ha alcanzado ya una fase avanzada
(folculo antral) aunque mida todava muy pocos milmetros.
La secrecin de la gonadorelina (GnRH; LHRH) en
el hipotlamo es fisiolgicamente pulstil y desencadena la liberacin de LH y FSH. La GnRH no slo estimula la secrecin de LH y FSH, sino tambin su sntesis. Los receptores para GnRH se encuentran tambin
sometidos a regulacin negativa por parte de la inhibina y a un cierto efecto estimulante por parte de la
activina. La reiteracin del estmulo pulstil con GnRH
en presencia de una concentracin de gonadotropinas
incrementada produce, en un determinado momento,
una liberacin mxima de dichas gonadotropinas, lo
que constituye el pico ovulatorio.
Precisamente, atendiendo a las funciones fisiolgicas de la gonadorelina, el empleo de esta hormona o
de sus anlogos farmacolgicos, como la leuprorelina
(Eligard, Ginecrin, Lutrate, Procrin), puede facilitar

laminas (en especial, noradrenalina) y clnicamente por


una hipertensin de muy difcil control. Actualmente,
las pruebas funcionales farmacolgicas empleadas en
su diagnstico tienen un carcter meramente confirmatorio y slo se emplean en caso de resultados inconcluyentes con la prueba estndar (determinacin
de catecolaminas y de sus metabolitos principales
en orina, eventualmente asociada a diagnstico por
imagen). Para ello, se utiliza la prueba de la supresin
con clonidina (Catapresan), basada en las propiedades farmacolgicas de sta es un agonista de los receptores 2-adrenrgicos (presinpticos) neuronales,
que provocan la supresin de la liberacin de noradrenalina a nivel neuronal, pero no afectan a la producida
por la mdula suprarrenal ni por un feocromocitoma.
En este sentido, un descenso de la concentracin de
noradrenalina plasmtica de ms del 50% o de normetanefrina plasmtica del 40% prcticamente descarta
la existencia de un feocromocitoma (McHenry, 2011);
con este criterio la prueba tiene una sensibilidad del
87% y una especificidad del 95%.

2.3.1.3. Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal


Las hormonas secretadas por la adenohipfisis implicadas en el control de las gnadas son la LH, la FSH
y la PRL. Como se indic anteriormente, la secrecin
hipofisaria de hormonas est regulada por hormonas
hipotalmicas. En concreto, la hormona hipotalmica
responsable de controlar las hormonas hipofisarias relacionadas con las gnadas y con la reproduccin es la
hormona liberadora de las gonadotropinas (gonadorelina, GnRH o LHRH). Junto a todas ellas, es preciso
citar la gonadotropina corinica humana (hCG), que
se produce en el tejido corial a partir del huevo fecundado (embarazo), y que es responsable del mantenimiento de la funcin del cuerpo lteo gravdico.
Los ovarios (en la mujer) y los testculos (en el hombre) tienen una doble misin: endocrina o sea, la produccin de hormonas sexuales y exocrina esto es,
la produccin de gametos susceptibles de ser fertilizados para dar lugar a un nuevo ser. Ambas funciones
se encuentran bajo el control de las citadas hormonas hipofisarias (LH y FSH) e hipotalmica (GnRH). Los
problemas del sistema reproductor pueden tener un
origen en las propias gnadas (alteraciones primarias)
o en los sistemas de control hipotalmico-hipofisarios
(alteraciones secundarias o incluso terciarias). Cuando
el problema est en los rganos efectores de las hormonas gonadales, hipofisarias o suprarrenales, se considera una alteracin cuaternaria (Tresguerres, 2008).
La FSH, actuando sobre su receptor localizado en
la membrana de las clulas de la granulosa, induce el
293

Diagnstico funcional farmacolgico

TRH hipotalmica, la TSH hipofisaria y las propias hormonas tiroideas (Figura9). Es imprescindible para el
desarrollo del sistema nervioso del feto, apareciendo
graves alteraciones si durante su desarrollo no hay
hormonas tiroideas. En los adultos tambin tiene importantes funciones metablicas, de tal modo que el
defecto de sntesis de hormonas tiroideas (hipotiroidismo) o su exceso (hipertiroidismo) tambin acarrean
graves consecuencias. Entre la patologa que afecta a
la glndula tiroides son frecuentes los procesos que
desencadena el sistema inmunitario en forma de reacciones autoinmunes antitiroideas. Tambin pueden
desarrollarse varios tipos de tumores en el tejido tiroideo (Ariznavarreta, 2008).
La TRH y la TSH son estimulantes de la funcin tiroidea, mientras que la T3 ejerce un efecto de retroalimentacin negativa sobre la hipfisis (la T4 debe desyodarse previamente a T3 para actuar). La TRH es un
tripptido cuya funcin es estimular la sntesis y liberacin de TSH hipofisaria mediante la interaccin con
receptores especficos. El estmulo de la TSH slo se
produce si las hormonas tiroideas no estn aumentadas en el plasma, ya que stas son realmente las verdaderas reguladoras de la funcin tiroidea. Otro factor
modulador es la somatostatina (SS), que disminuye la
secrecin de TSH, basalmente y en respuesta a la TRH.
Parecen ser las hormonas tiroideas las que estimulan

el diagnstico funcional de diversas patologas, como


el hipopituitarismo, el hipogonadismo, los trastornos
de la pubertad y la amenorrea, entre otros.
La prueba del anlogo de GnRH permite conocer la
respuesta de la hipfisis, ya que dichos anlogos farmacolgicos provocan un potente y secuencial estmulo
de las gonadotropinas hipofisarias y de los esteroides
gonadales. Dicho estmulo alcanza un valor mximo a
las 3-4 horas tras la administracin, en tanto que la respuesta gonadal mxima se obtiene entre 24 y 48 horas
despus. En general, los valores fisiolgicos dependen
de la edad y del estado puberal; en este sentido, los
nios prepuberales experimentan un leve incremento
de LH (3-4 U/L) y de FSH (2-3 U/L) (Rosenfield, 2012).
Durante la pubertad la respuesta es mayor, especialmente en lo que respecta a la LH, con incrementos normalmente superiores a 8 U/L (en nios con signos de
virilizacin el incremento supera habitualmente los 14
U/L); cuando la pubertad es precoz y su origen es central, los valores encontrados son muy elevados, lo mismo que en sujetos con hipogonadismo primario. Otro
diagnstico diferencial en que la prueba funcional con
anlogos de la GnRH puede ser de gran valor es el del
hiperandrogenismo ovrico funcional, cuyas pacientes
experimentan un intenso incremento de la secrecin
ovrica de la 17-hidroxiprogesterona, significativamente mayor (160 ng/dL) que en cuadros con orgenes diferentes (Pasquali, 2007).
Por su parte, la exploracin dinmica del testculo
consiste en la estimulacin de las clulas de Leydig con
hCG, que est estrechamente relacionada con la LH y
que, de hecho, acta sobre el mismo receptor incrementando la sntesis y secrecin de testosterona en dicha localizacin, lo que permite reconocer el estatus funcional
del testculo. As, en estado prepuberal, esta prueba permite diferenciar si un hipogonadismo es o no de origen
testicular y reconocer, en su caso, la existencia de tejido
testicular en cuadros de criptorquidia bilateral. Hasta
hace unos pocos aos se utilizaba la hCG de origen extractivo (HCG Lepori), pero sta ha sido sustituida por la
de origen recombinante (Ovitrelle).

Hipotlamo
()

TRH
(+)

SS
()

Hipfisis
()

TSH
(+)
Tiroides

2.3.1.4. Eje hipotlamo-hipfisis-tiroides

()
[I]

La adenohipfisis secreta TSH, una hormona glucoproteica que es regulada, a su vez, por otra hormona,
en este caso, hipotalmica. Se trata de la protirelina,
tiroliberina o TRH. La glndula tiroides participa en
el desarrollo y la funcin de todos los procesos del
cuerpo humano. Sintetiza las hormonas tiroideas T3
(triyodotironina) y T4 (tiroxina), para lo cual necesita la
incorporacin de yodo a la tiroglobulina y complejos
procesos de sntesis. Su funcin est regulada por la

T3
(+)

T4
rT3

[I]

Figura 9. Regulacin de la funcin tiroidea. I: yoduro; rT3:triyodotironina


reversa; SS: somatostatina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH:
tirotropina; T3: triyodotironina; T4: tiroxina.
294

S. Cullar Rodrguez

proceso activo que exige vencer las resistencias elsticas del pulmn, que se oponen a su distensin, y las
no elsticas o viscosas, que son la resistencia al flujo
areo (dependiente del calibre de las vas areas) y la
resistencia a la deformacin de los tejidos no elsticos
del pulmn y de la pared torcica.
Las pruebas broncodinmicas pretenden explorar la capacidad de respuesta de las vas areas a
determinados agentes broncoconstrictores o broncodilatadores como ayuda al diagnstico de algunas
enfermedades pulmonares. As, la respuesta broncoconstrictora anormal a la inhalacin de un determinado antgeno (como caros del polvo o plenes) indica
que el paciente est sensibilizado de modo especfico
a dicho alrgeno. Se utiliza con frecuencia la determinacin del grado de respuesta a estmulos broncoconstrictores, como metacolina, manitol, histamina,
adenosina, etc., con el fin de determinar si existe una
hiperreactividad de las vas areas que pudiera indicar,
por ejemplo, asma. Tambin el grado de reversibilidad
broncodilatadora, en respuesta a un estndar como el
salbutamol o la terbutalina, puede ayudar a distinguir
entre la obstruccin reversible, como la del asma, y
la obstruccin escasamente reversible, como la de la
EPOC (Morcillo, 2008).
La metacolina (Provocholine) es un anlogo de la
acetilcolina y un potente agonista de los receptores
M3 colinrgicos muscarnicos, lo que ocasiona contraccin de la musculatura lisa bronquial y, en consecuencia, broncoconstriccin. Sus efectos son mucho ms
prolongados que los de la acetilcolina, ya que, a diferencia de sta, no es metabolizada apenas por la acetilcolinesterasa. Ha sido autorizada para el diagnstico
de la hiperreactividad de las vas areas bronquiales en
pacientes sin asma clnicamente aparente. Se utilizan
soluciones de diferente concentracin, que son nebulizadas de forma controlada y aspiradas por el sujeto.
Tras la inhalacin de cada concentracin de metacolina, se determina la reduccin del volumen espiratorio
forzado en 1 segundo (FEV1) al cabo de 5minutos, y se
compara con la reduccin producida por la inhalacin
de suero salino solo. La prueba se considera positiva si
se produce en cualquier momento una reduccin del
FEV1 mayor del 20% de la inducida por la inhalacin de
suero salino al 0,9%; por el contrario, se considera negativa si el FEV1 se reduce un 14% o menos tras la administracin de 188,88 unidades acumuladas totales
(es decir, tras las 5 inhalaciones de la solucin de mayor concentracin). Si se produce una reduccin del
15% al 19% comparada con el valor basal, la prueba
se puede repetir a la misma concentracin o se puede
dar a una concentracin mayor siempre que no se superen las 188,88 unidades acumuladas totales.

la SS. La glndula tiroides posee adems un mecanismo de autorregulacin: la cantidad de yodo disponible puede modificar el funcionalismo del tiroides. El
dficit de yodo orienta la sntesis hormonal hacia una
mayor produccin de T3, optimizando as el yodo disponible; por el contrario, el exceso de yodo dificulta la
protelisis y la liberacin hormonal.
En todos los tipos de alteraciones del tiroides (metablicos, hormonales, inflamatorios, displsicos o neoplsicos) puede manifestarse la alteracin de la secrecin hormonal tanto por defecto (hipotiroidismo) como
por exceso (hipertiroidismo); la manifestacin clnica
ms comn asociada a la patologa tiroidea es el bocio,
trminos que hace referencia solamente al aumento del
tamao de la glndula tiroidea, independientemente
de la actividad sinttica de la misma (hiper- o hipotiroidismo) o la causa que produzca dicho aumento (bocio
simple por aumento de secrecin de TSH, enfermedad
de Graves-Basedow, neoplasias, etc.).
La prueba de estimulacin con protirelina (TRH
Prem) permite determinar la reserva de TSH, facilitando el diagnstico diferencial del dficit secundario
de esta ltima, estableciendo el origen, hipofisario o
hipotalmico. La administracin del frmaco (200-400
g en adultos y 7 g/kg hasta un mximo de 200 g en
nios; va i.v. en 2 minutos) provoca el incremento en
sujetos sanos de la concentracin sangunea de TSH
de ms de 5 mU/mL a los 30 minutos, bajando posteriormente. Una concentracin de TSH a los 60 minutos
superior a la de 30 minutos sugiere que el trastorno
es primariamente hipotalmico. Actualmente, se la
considera una prueba funcional de baja sensibilidad y
especificidad (Crofton, 2008).

2.4. Otras indicaciones farmacolgicas


en diagnstico funcional
2.4.1. Pruebas farmacolgicas funcionales
respiratorias
En condiciones normales, la ventilacin pulmonar se
efecta a una frecuencia basal de alrededor de 15 ciclos por minuto. Esto significa que, aproximadamente,
cada 4 segundos se realiza un ciclo completo de inspiracin-espiracin. La inspiracin se logra mediante el
trabajo de los msculos respiratorios, que expanden la
caja torcica haciendo penetrar el aire a travs de las
vas areas a favor del gradiente de presin generado
por la disminucin de la presin intratorcica. La espiracin subsiguiente, con expulsin de aire exhalado,
es por el contrario un fenmeno pasivo, resultante de
la elasticidad pulmonar. Por tanto, la inspiracin es un
295

Diagnstico funcional farmacolgico

que se observen en la radiografa de trax indicativos de una tuberculosis previa, pacientes sometidos
a trasplante de rganos o que presenten cuadros de
inmunodepresin.
Induracin de 10 mm o ms: personas procedentes de regiones con alta prevalencia de tuberculosis,
usuarios de drogas inyectables, personal sanitario o
auxiliar que trabaje en instituciones con pacientes de
alto riesgo o personal de laboratorio microbiolgico.
Induracin de 15 mm o ms: cualquier persona, incluso sin ningn factor de riesgo adicional de
tuberculosis.
En general, la prueba puede ser realizada en cualquier persona (aunque normalmente se realiza en personas con riesgo de contagio), salvo en aquellas que
previamente hayan tenido una reaccin muy intensa
a la misma (por ejemplo, necrosis, ampollas, choque
anafilctico o ulceraciones); por el contrario, no est
contraindicada en otras personas, como bebs, nios,
mujeres embarazadas, personas infectadas por el VIH
y aquellas que hayan recibido la vacuna BCG (bacilo
de Calmette-Gurin, vacuna contra la tuberculosis).
Tampoco parece existir ningn problema por repetir
la prueba (de hecho, se recomienda en aquellos en
los que hayan transcurrido ms de 3 das desde su
administracin sin que se haya procedido a su lectura). Sin embargo, la vacunacin con virus vivos puede
afectar a las reacciones a la prueba de la tuberculina.
Por ello, las personas que tienen previsto someterse a
una prueba cutnea de tuberculina deben hacerlo el
mismo da en que reciban la vacuna con virus vivos o
esperar 4-6 semanas despus de la administracin de
la vacuna (CDC, 2005).

Por su parte, la prueba del manitol (Osmohale) se


basa en que su inhalacin en determinadas concentraciones ocasiona un incremento de la osmolaridad
en las vas respiratorias, dando lugar a la liberacin
de diferentes mediadores broncoconstrictores. Est
autorizado para el diagnstico de la hiperreactividad
bronquial en pacientes con FEV1 basal del 70% o ms
del valor esperado. El medicamento contiene un total
de 19 cpsulas, cada una de ellas con dosis diferentes
de manitol (de entre 0 y 635 mg). Cada cpsula es inhalada en orden creciente de dosis hasta provocar una
respuesta positiva (una disminucin del 15% del FEV1
basal o una disminucin incremental del 10% entre las
diferentes dosis). No est autorizado su uso en menores de 18 aos.
En personas con FEV1 normal, sntomas leves y ligera hiperreactividad bronquial, la sensibilidad y especificidad de ambos mtodos de diagnstico funcional para identificar a pacientes con broncoconstriccin
inducida por el ejercicio y un diagnstico de asma fueron consideradas equivalentes en un amplio estudio
clnico (Anderson, 2009). En este sentido, la sensibilidad y la especificidad para un diagnstico de asma
fueron del 56% y 73% con manitol, y del 51% y 75%
para la metacolina. La sensibilidad aument al 73%
para el manitol y al 72% para la metacolina con dos
pruebas de ejercicio positivas.

2.4.2. Tuberculosis
La prueba cutnea de la tuberculina (Tuberculina PPD
Evans) o mtodo de Mantoux es un procedimiento estndar para establecer si una persona est infectada por
el Mycobacterium tuberculosis. La prueba cutnea de la
tuberculina se realiza inyectando intradrmicamente 0,1
mL de derivado proteico purificado y estandarizado de
la tuberculina (PPD) en la cara anterior del antebrazo. Dicha administracin provoca una roncha de 6 a 10 mm de
dimetro, la cual debe ser revisada por un mdico especialista entre 48 y 72 horas despus de administrada, ya
que ms tarde pierde poder diagnstico.
La interpretacin clnica se basa en dos aspectos:
la medida de la induracin (el rea palpable, elevada y endurecida, no el eritema o enrojecimiento) y el
riesgo especfico de cada persona. La medida de la
induracin se expresa en milmetros, determinndose
el dimetro del rea a lo ancho del antebrazo (es decir,
perpendicular al eje ms largo). Se considera una reaccin positiva en los siguientes casos:
Induracin de 5 mm o ms: personas con virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), contactos recientes con enfermos de tuberculosis, cambios fibrticos

2.4.3. Miastenia gravis


La miastenia gravis, miastenia grave o enfermedad de
Goldflam es una enfermedad autoinmune adquirida
que se caracteriza por la existencia de debilidad extrema, especialmente en los msculos faciales, perioculares y de la cintura. La causa primaria parece estar en
la produccin de anticuerpos frente a los receptores
de acetilcolina existentes en la placa neuromuscular,
lo que impide la actuacin de este neurotransmisor
sobre los receptores y, por tanto, la estimulacin de
los msculos estriados, donde se sita la placa neuromuscular. La consecuencia es la inadecuada respuesta
muscular al estmulo nervioso y la sensacin de fatiga
en los grupos musculares ms afectados. La miastenia
grave es considerada como una enfermedad rara, que
afecta aproximadamente a 5 de cada 100.000 habitantes, aunque en el norte de Europa la prevalencia pue296

S. Cullar Rodrguez

potencial de accin nervioso debido al bloqueo del


flujo de calcio a travs de la membrana, a bloqueos de
receptores colinrgicos mediante agentes bloqueantes neuromusculares o similares, o incluso inhibir el
flujo inico a travs de la membrana muscular.
El diagnstico puede ser confirmado mediante
la observacin de la respuesta a la administracin de
edrofonio (Anticude), un frmaco anticolinestersico
de accin corta. A esta prueba se la conoce como test
de Tensilon, denominacin comercial del edrofonio en
EE. UU.; tambin se utiliza con el mismo propsito la
neostigmina (Neostigmina Braun, Prostigmine). En
cualquier caso, ninguno de ellos permite un diagnstico completamente especfico para la miastenia grave,
ya que dan resultados similares en pacientes con sndrome de Lambert-Eaton o con miastenia congnita.

de ser hasta 3 veces superior. Por gnero, las mujeres


son afectadas ms frecuentemente que los hombres
en edades inferiores a los 40 aos, situacin que se
invierte por encima de esta edad (Cullar, 2008).
Existe una forma neonatal de miastenia grave que
afecta transitoriamente al recin nacido, observndose en el 10-15% de los recin nacidos de madres miastnicas. Asimismo, algunos frmacos son capaces de
producir, de forma muy rara, determinados sndromes
miastnicos; entre ellos, la penicilamina es reconocida
como posible causa de una autntica miastenia grave
con anticuerpos antirreceptor colinrgico detectables.
Adems, aunque no se trata de autnticos cuadros de
miastenia grave, hay otros grupos de medicamentos
susceptibles de interferir con la transmisin neuromuscular, provocando la inhibicin presinptica del

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