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PROATO | Porto Alegre | Ciclo 3 | Mdulo 3 | 2007

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Os autores tm realizado todos os esforos para


localizar e indicar os detentores dos direitos de autor das fontes do material utilizado. No entanto, se
alguma omisso ocorreu, tero a maior satisfao
de, na primeira oportunidade, reparar as falhas
ocorridas.
A medicina uma cincia em permanente atualizao cientfica. medida que as novas pesquisas
e a experincia clnica ampliam nosso conhecimento, modificaes so necessrias nas modalidades
teraputicas e nos tratamentos farmacolgicos. Os
autores desta obra verificaram toda a informao
com fontes confiveis para assegurar-se de que esta completa e de acordo com os padres aceitos
no momento da publicao. No entanto, em vista
da possibilidade de um erro humano ou de mudan-

as nas cincias mdicas, nem os autores, nem


a editora ou qualquer outra pessoa envolvida na
preparao da publicao deste trabalho garantem
que a totalidade da informao aqui contida seja
exata ou completa e no se responsabilizam por
erros ou omisses ou por resultados obtidos do uso
da informao. Aconselha-se aos leitores confirmla com outras fontes. Por exemplo, e em particular,
recomenda-se aos leitores revisar o prospecto de
cada frmaco que planejam administrar para certificar-se de que a informao contida neste livro
seja correta e no tenha produzido mudanas nas
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administrao. Esta recomendao tem especial
importncia em relao a frmacos novos ou de
pouco uso.

Estimado leitor
proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou
por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia, distribuio na web e outros), sem
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Atualizao no uso
de antiinflamatrios
no aparelho locomotor

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EDUARDO DE SOUZA MEIRELLES


KARINE dal paz
Eduardo de Souza Meirelles Chefe do Grupo de Reumatologia e Assistente Doutor da Disciplina
de Ortopedia Geral do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina
da Universidade de So Paulo (FMUSP)
Karine Dal Paz Especialista em Farmcia Hospitalar eIntroduo Farmcia Clnica pelo
Hospital de Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP).
Farmacuticado Servio de Farmcia do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do
HCFMUSP

INTRODUO
Os frmacos pertencentes classe dos antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs), incluindo o
cido acetilsaliclico (AAS), constituem-se a categoria de medicamentos mais consumidos pela
populao mundial de todas as faixas etrias. Isso decorre do fato de serem utilizados, no s
como antiinflamatrios, mas tambm como analgsicos e antiagregantes plaquetrios.
A indicao de AINE como antiagregante plaquetrio realizada por meio do AAS na
preveno de eventos trombticos vasculares. Sua prescrio como antiinflamatrio
pode ser indicada para inflamao aguda ou crnica, enquanto como analgsico pode
ser preconizado em situaes de dor aguda ou crnica do aparelho locomotor.

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A exemplo dos frmacos antiinfecciosos e anti-hipertensivos, os AINEs tambm podem ser


classificados em quatro geraes, separadas pelo nvel de evoluo tecnolgica empregada na
sntese dos mesmos:

1a gerao (inibidores no-seletivos das ciclooxigenases COX-1 e COX-2 com inibio predominante da COX-1) AAS, fenilbutazona, indometacina;
2a gerao (inibidores no-seletivos da COX-1 e COX-2 sem inibio predominante da COX1) naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenaco, piroxicam, tenoxicam, etc.;
3a gerao (inibidores seletivos da COX-2) nimesulide e meloxicam;
4a gerao ( inibidores seletivos de ciclooxigenase - COXIBs, inibidores altamente seletivos ou
inibidores especficos da COX-2) celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe, lumiracoxibe, etc.

Esquema conceitual

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Aps o estudo do presente captulo, espera-se que o leitor possa:

adquirir conhecimento sobre a classificao, mecanismo de ao, indicao, contra-indicao,


posologia, resultado e evento adverso dos principais AINEs utilizados nas patologias agudas e
crnicas do aparelho locomotor;
prescrever consciente e responsavelmente os AINEs quando indicados, levando em considerao o risco-benefcio envolvido nessa prescrio;
diferenciar as indicaes e contra-indicaes baseadas nos principais fatores de risco envolvidos na prescrio dos AINEs, nas principais causas de dores e inflamaes agudas e crnicas
do aparelho locomotor.

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OBJETIVOS

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INDICAES E contra-indicaes
Os AINEs esto indicados em todas as condies mdicas que envolvam dor aguda ou
crnica, associadas ou no inflamao aguda ou crnica.
Os critrios de excluso ou contra-indicao para a utilizao dos AINEs podem ser divididos
em absolutos e relativos, estando atrelados aos principais fatores de risco para eventos adversos digestivos, renais, cardiovasculares no-trombticos, vasculares trombticos, hematolgicos,
hepticos, cutneos, respiratrios e neurolgicos.
A contra-indicao pode ser de natureza absoluta ou relativa, na dependncia da relao risco/
benefcio do emprego do AINE naquela determinada situao clnica e da gravidade do potencial
evento adverso conseqente sua utilizao.
Este captulo no tem o propsito de limitar a autonomia do profissional responsvel em prescrever
o frmaco, mas sim de servir como instrumento de apoio para a sua deciso final. Tambm tem
o propsito de prevenir eventos adversos e toxicidades, maximizando ou otimizando os benefcios
gerados pela utilizao dos diversos AINEs, bem como de servir como orientao educacional na
prescrio dos mesmos.

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Embora alguns fatores de risco sejam vlidos para todos os sistemas do organismo, outros so
especficos para determinado sistema ou aparelho. Como fatores de risco para a toxicidade digestiva,1 cita-se o histrico pessoal ou a presena das seguintes caractersticas:

idade superior a 60 anos (especialmente para os AINEs de longa durao de ao como o piroxicam, o tenoxicam e a fenilbutazona);
necessidade de uso crnico ou prolongado (mais do que 30 dias consecutivos);
histrico pessoal recente de intolerncia gastrintestinal aos AINEs;
histrico pessoal de doena ulceropptica (gastrite ou lcera) documentada por endoscopia
digestiva alta;
histrico pessoal de complicaes da doena ulceropptica (perfurao, estenose e hemorragia/anemia);
interao medicamentosa com corticoesterides, anticoagulantes e AAS;
Helicobacter pylori;
alcoolismo.

Nas circunstncias mencionadas nos fatores de risco para a toxicidade digestiva haveria uma potencial vantagem clnica na utilizao dos COXIBs, comprovadamente mais seguros para o trato
digestivo, desde que essa vantagem no seja suplantada pela desvantagem causada pela presena
de fatores de risco vasculares pr-trombticos a seguir mencionados. Entretanto, no recomendamos a utilizao de AINEs de qualquer gerao na vigncia de doena pptica aguda ou
crnica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta.
Como fatores de risco para a toxicidade cardaca e renal, citam-se:

idade superior a 60 anos (especialmente para os AINEs de longa durao de ao como o piroxicam, o tenoxicam e a fenilbutazona);
hipertenso arterial, especialmente quando descompensada (principalmente se considerando
a prescrio do etoricoxibe);
insuficincia cardaca, especialmente quando descompensada;
insuficincia renal, especialmente quando descompensada;
hipovolemia ps-operatria ou desidratao aguda;
interao medicamentosa com corticoesterides, antimicrobianos (aminoglicosdeos), hipotensores (inibidores da ECA e betabloqueadores) e diurticos.

Como fatores de risco para a toxicidade pr-trombtica cardio e cerebrovasculares dos AINEs
da classe dos COXIBs, cita-se o histrico pessoal ou a presena atual de:

insuficincia coronariana (angina e infarto agudo do miocrdio), insuficincia cerebrovascular


(isquemia transitria e acidente vascular cerebral) e insuficincia arterial perifrica;
uso do parecoxibe em pacientes com insuficincia coronariana aguda ou crnica agudizada;
hipertenso arterial, hiperlipidemia, diabete e tabagismo;
uso contnuo prolongado por mais de um ano.

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sangramento, epistaxes ou equimose, interao medicamentosa com anticoagulantes e uso de


AINEs na analgesia ps-operatria de pacientes com alterao da hemostasia (tempo de sangramento) e/ou em cirurgias com sangramento abundante, todos para a toxicidade hematolgica;
insuficincia heptica e interao medicamentosa com frmacos hepatotxicos, para a toxicidade heptica;
alergia cutnea para a toxicidade cutnea;
edema de glote ou broncoespasmo para a toxicidade respiratria;
convulso para a toxicidade neurolgica.

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Como outros fatores de risco, cita-se o histrico pessoal ou a presena atual de:

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Quando h risco digestivo ou hematolgico aumentado, a prioridade deve ser dada ao


nico AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o celecoxibe.
1. Qual o principal mecanismo de ao dos AINEs tradicionais?
A) Inibio da substncia P.
B) Inibio da enzima ciclooxigenase 2 (COX -2).
C) Inibio da enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).
D) Inibio dos fosfolpides da membrana celular.
2. Qual o principal mecanismo de ao dos AINEs da classe dos COXIBs?
A) Inibio da substncia P.
B) Inibio da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2).
C) Inibio da enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).
D) Inibio dos fosfolpides da membrana celular.
3. Em que aspecto os AINEs da classe COXIBs, se diferenciam dos AINEs tradicionais?
A) So mais potentes no combate dor e inflamao.
B) So mais seguros com relao funo renal.
C) So mais seguros com relao toxicidade digestiva.
D) So mais seguros com relao toxicidade cutnea.
4. Qual dos fatores de risco a seguir citados no est relacionado toxicidade
digestiva dos AINEs?
A) Idade acima dos 60 anos.
B) Uso crnico ou prolongado (maior do que 30 dias).
C) Alergia respiratria.
D) Alcoolismo.
Respostas no final do captulo

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5. Dos fatores de risco apresentados, assinale aquele que no est relacionado
com a toxicidade renal dos AINEs:
A) hipovolemia no ps-operatrio imediato;
B) idade acima dos 60 anos;
C) elevao dos nveis fisiolgicos da creatinina srica;
D) histria pessoal de nefrolitase.
Resposta no final do captulo

6. Quais so os fatores de risco para a toxicidade pr-trombtica cardio e cerebrovasculares dos AINEs da classe dos COXIBs?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................

aes dos MEDICAMENTOS


ao analgsica e antiinflamatria
Os estudos controlados e randomizados realizados para comparar a ao analgsica e antiinflamatria
dos diversos AINEs, apresentaram como resultados eficcias semelhantes entre eles, e todos significativamente superiores ao placebo. Os pacientes envolvidos em tais estudos so, na maior parte das
vezes, adultos ou idosos, embora as crianas tambm tenham sido investigadas em menor escala.
Tais estudos foram realizados principalmente em pacientes com artropatias inflamatrias crnicas
(osteoartrose e artrite reumatide). A durao dos estudos foi muito varivel, de quatro semanas
at um ano. Os AINEs de 4a gerao, celecoxibe,2 rofecoxibe3 e etoricoxibe,4 foram investigados
em pacientes brasileiros do Hospital de Clnicas, como parte de estudos multicntricos internacionais de fase III. Mais recentemente, a eficcia analgsica dos AINEs da classe dos COXIBs foi
investigada e comprovada em modelos de dor aguda associada dismenorria,5 extrao dentria
do terceiro molar6 e ps-operatrio de artroplastia total de joelho ou quadril.7
Por sua vez, a investigao comparativa da segurana dos diversos AINEs, revelou semelhanas
entre eles para alguns sistemas ou aparelhos e diferenas para outros. Os principais sistemas ou
aparelhos investigados na segurana dos AINEs, foram aqueles em que a alterao da homeostasia
local provocada pela diminuio da produo das prostaglandinas (causada pela inibio local das
isoformas da ciclooxigenase COX-1 e COX-2), estava relacionada com o maior nmero e gravidade
de eventos adversos e respectivas toxicidades. So eles: os sistemas digestivo (principalmente no seu segmento esfago-gastroduodenal), renal, cardiovascular no-trombtico, vascular
trombtico, hematolgico, heptico, cutneo, respiratrio e neurolgico.

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A concluso dos estudos que compararam a segurana digestiva entre o uso crnico dos AINEs
COXIBs com os no-COXIBs em pacientes com artropatias inflamatrias crnicas (osteoartrose e
artrite reumatide), revelou uma menor morbidade (epigastralgia, nuseas, vmitos, dor abdominal,
etc.) e mortalidade (perfurao, estenose e hemorragia) relacionadas doena pptica (gastrite ou
lcera) e suas complicaes.8-10Reside nesse fato a principal vantagem clnica e possivelmente
frmaco-econmica na utilizao dos AINEs pertencentes classe dos COXIBs, visto que a toxicidade digestiva induzida pelos AINEs constitui-se na mais freqente, mais temida e mais custosa
complicao causada por automedicao ou iatrogenia mdica em todo o mundo.11
Estudos endoscpicos seriados revelaram a freqente ausncia de correlao entre sinais endoscpicos (enantemas, eroses e lceras) e sintomas clnicos da toxicidade digestiva induzida pelos AINEs (epigastralgia, nuseas, vmitos e dor abdominal), fato esse que aumenta a chance do
surgimento de uma das graves complicaes (perfurao, estenose e hemorragia), em pacientes
assintomticos.

efeito antiagregante plaquetrio provocado pelos AINEs


No que se refere ao efeito antiagregante plaquetrio provocado pelos AINEs, destaca-se que, se
por um lado o AAS continua sendo o frmaco mais utilizado para essa finalidade, os COXIBs que
so inibidores altamente seletivos ou especficos da COX-2, praticamente no agem sobre as plaquetas, que possuem apenas a isoforma COX-1 da ciclooxigenase.
Os COXIBs, por no alterarem significativamente o tempo de sangramento, podem ser
prescritos com vantagens nas situaes de interao medicamentosa dos AINEs, principalmente com anticoagulantes, bem como no perodo perioperatrio de pacientes cujo
coagulograma pr-operatrio tenha revelado um aumento do tempo de sangramento.
Na populao de pacientes que utilizam AINEs no-COXIBs e que, por apresentarem risco cardiovascular elevado, estejam em uso profiltico de AAS, este no deve ser interrompido, j que os
AINEs no substituem a ao antiagregante plaquetria irreversvel do AAS. Entretanto, h necessidade de precauo contra a potencial toxicidade, principalmente digestiva, gerada pela interao
medicamentosa dos dois AINEs.
Como regra geral, a utilizao simultnea de mais de um AINE est contra-indicada.

toxicidade renal e cardiovascular no-trombtica dos AINEs


Os estudos que investigaram a toxicidade renal (edema e funo renal) e cardiovascular notrombtica (hipertenso arterial sistlica e insuficincia cardaca) dos AINEs, no demonstraram,
via de regra, maior ou menor segurana dos COXIBs, comparativamente aos AINEs no-COXIBs
de maneira geral.12,13 Entretanto, alguns COXIBs, como o rofecoxibe, exibiram um maior risco de
produzir edema, hipertenso arterial14 e, em idosos a partir dos 66 anos, de provocar insuficincia
cardaca congestiva,15 quando comparado com controles no-utilizadores de AINEs.

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O etoricoxibe na dose de 90mg/dia revelou maior risco de desencadear edema, hipertenso arterial
e insuficincia cardaca congestiva, quando comparado com o diclofenaco na dose de 150mg/dia.4 O
celecoxibe no revelou maior risco de provocar hipertenso arterial, edema e insuficincia cardaca
congestiva, quando comparado com controles no-utilizadores de AINEs,14 com controles utilizando
o ibubrofeno na dose de 2.400mg/dia e com o diclofenaco na dose de 150mg/dia.16

Efeito antiaterognico e pr-trombtico causado pelos coxibs


Embora estudos iniciais visassem investigar um eventual efeito antiaterognico causado pela inibio altamente seletiva da COX-2 (presente nas placas de ateroma) provocada pelos COXIBs,
posteriores pesquisas experimentais e clnicas constataram no s a no-existncia desse efeito
antiaterognico, como a ocorrncia de um efeito pr-trombtico causado pelos COXIBs, decorrente da no-inibio do tromboxane plaquetrio (TxA2), concomitante inibio de cerca de 50 a
60% da prostaciclina (PGI2) presente na parede endotelial.17,18
Posteriormente, em editorial publicado por Fitzgerald,19 foi descrito que a inibio da PGI2 ou prostaciclina causada pelos COXIBs poderia causar elevao da presso arterial, acelerar a trombognese e predispor pacientes a uma resposta trombtica exagerada ruptura de uma placa aterosclertica. A no-inibio do TxA2 pelos COXIBs, em virtude da ausncia de COX-2 nas plaquetas
poderia contribuir favoravelmente agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular.
Foi referido ainda que quanto maior for o risco intrnseco de doena cardio ou cerebrovascular,
maior seria o risco de desenvolver eventos trombticos nesses territrios.
O risco pr-trombtico foi inicialmente atribudo apenas ao rofecoxibe, tendo culminado com a
sua retirada do mercado mundial em setembro de 2004, retirada esta que foi baseada no estudo
clnico prospectivo, randomizado, controlado com placebo, com durao prevista de trs anos, denominado APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), que demonstrou um aumento
significativo no risco relativo de infarto agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral, aps 18
meses de uso contnuo do rofecoxibe.
Por sua vez, os estudos CLASS2 com o celecoxibe na dose de at 800mg/dia, TARGET10 com o
lumiracoxibe na dose de at 1.200mg/dia e resultados preliminares do MEDAL4 com o etoricoxibe
na dose de at 90mg/dia, no revelaram risco aumentado de eventos tromboemblicos cardiovasculares, quando comparados com diversos AINEs no-seletivos.
Paralelamente, desenvolveram-se estudos populacionais retrospectivos observacionais do tipo
coorte e/ou caso-controle,20,21 em que se investigou em todos o risco de infarto do miocrdio e,
em alguns, o risco de acidente vascular cerebral e morte sbita cardaca, associados ao rofecoxibe, celecoxibe, naproxeno, outros AINEs e mesmo a qualquer AINE. Esse risco foi presente
para o rofecoxibe na maioria dos estudos com qualquer dose e em outros apenas com a dose de
50mg/dia, quando comparados a controles utilizadores de celecoxibe, de naproxeno ou de noutilizadores de AINEs.

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lembrar
Quanto ao celecoxibe, o risco de infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e
morte sbita cardaca foi ausente na maioria dos estudos, quando comparado com
controles utilizadores de ibuprofeno, diclofenaco ou de no-utilizadores de AINEs.
Com o naproxeno o referido risco foi ora ausente quando comparado com controles
no-utilizadores de AINEs, ora presente quando comparado com a utilizao remota
de qualquer AINE.

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Outros AINEs no-seletivos no revelaram presena de risco quando comparados a controles noutilizadores de AINEs. Estudo mais recente revelou risco presente com outros COXIBs e outros
AINEs no-seletivos, quando comparados com controles no-utilizadores de AINEs.21
Em fevereiro de 2005, a European Medicines Agency (EMEA) e a Cmara Tcnica de Medicamentos
(CATEME) da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) publicaram recomendaes especficas22,23 para o uso dos COXIBs, que serviram de base para a proposta do atual programa de
educao continuada.
Posteriormente, autores de Oxford publicaram uma metanlise de ensaios randomizados,24 que
concluiu pela presena de risco de aterotrombose (infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral
e morte sbita cardaca) com os AINEs COXIBs, risco este tambm presente com o ibuprofeno e
o diclofenaco, quando comparados com controles no-utilizadores de AINEs.
Da mesma forma, o estudo MEDAL4 revelou uma taxa de eventos cardiovasculares trombticos
similar entre os portadores de osteoartrite e artrite reumatide que utilizaram o etoricoxibe na dose de 60 ou 90mg/dia, quando comparados com aqueles que utilizaram diclofenaco na dose de
150mg/dia.
Existem duas hipteses para o aumento do risco pr-trombtico dos COXIBs quando comparados
aos AINEs no-seletivos. A primeira confirma achados anteriores, de que este risco est aumentado
apenas com os COXIBs, enquanto a segunda aponta para um risco igualmente aumentado tanto
para os COXIBs, quanto para os AINES no-seletivos. Como as recomendaes especficas das
principais agncias reguladoras (EMEA, FDA e CATEME), esto at o presente momento baseadas
na primeira hiptese, optamos, no presente momento por segui-las, cientes de que possa haver
futuras modificaes, baseadas em evidncias cientficas.

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7. Analisando os fatores de risco para a administrao de antiinflamatrios no-esteroidais, considere as seguintes afirmativas:
I) na vigncia de doena pptica aguda ou crnica agudizada, documentada por
endoscopia digestiva alta, no est recomendada a utilizao de AINEs de qualquer
gerao;
II) quando h risco digestivo ou hematolgico aumentado, a prioridade deve ser dada
ao nico AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o rofecoxibe;
III) sangramento, epistaxes ou equimose, interao medicamentosa com anticoagulantes e uso de AINEs na analgesia ps-operatria de pacientes com alterao
da hemostasia (tempo de sangramento) e/ou em cirurgias com sangramento
abundante, so considerados fatores de risco para a toxicidade hematolgica;
Esto corretas as afirmativas:
A) apenas a I;
B) I e II;
C) I e III;
D) II e III.
8. Considerando a ao analgsica e antiinflamatria dos diversos AINEs e os efeitos
antiagregantes plaquetrios provocados pelos AINEs, marque V para as alternativas
Verdadeiras e F para as alternativas Falsas. Quando a alternativa for considerada
falsa, sublinhe, no seu enunciado, o que lhe confere tal caracterstica.
A) ( ) A eficcia analgsica dos AINEs da classe dos COXIBs est comprovada em
modelos de dor aguda associada dismenorria, extrao dentria do terceiro
molar e ps-operatrio de artroplastia total de joelho ou quadril.
B) ( ) A toxicidade pr-trombtica cardio e cerebrovascular induzida pelos AINEs
constitui-se na mais freqente, mais temida e mais custosa complicao causada por automedicao ou iatrogenia mdica em todo o mundo.
C) ( ) A freqente ausncia de correlao entre sinais endoscpicos (enantemas,
eroses e lceras) e sintomas clnicos da toxicidade digestiva induzida pelos
AINEs (epigastralgia, nuseas, vmitos e dor abdominal), aumenta a chance
do surgimento de uma das graves complicaes (perfurao, estenose e hemorragia), em pacientes assintomticos.
D) ( ) Os COXIBs, por alterarem significativamente o tempo de sangramento, no
podem ser prescritos nas situaes de interao medicamentosa dos AINEs,
principalmente com anticoagulantes, nem no perodo perioperatrio de pacientes cujo coagulograma pr-operatrio tenha revelado um aumento do
tempo de sangramento.
E) ( ) contra-indicada, em quaisquer circunstncias, a utilizao simultnea AINEs
no-COXIBs com outro AINEs.
Respostas no final do captulo

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9. Em relao toxicidade renal e cardiovascular no-trombtica dos AINEs COXIBs,


est INCORRETO afirmar que:
A) o rofecoxibe, quando comparado com controles no-utilizadores de AINEs, apresentou maior eficincia contra edema, hipertenso arterial, e em idosos a partir
dos 66 anos, de provocar insuficincia cardaca congestiva;
B) o etoricoxibe, na dose de 90mg/dia, revelou maior risco de desencadear edema,
hipertenso arterial e insuficincia cardaca congestiva, quando comparado com
o diclofenaco na dose de 150mg/dia;
C) o celecoxibe no revelou maior risco de provocar hipertenso arterial, edema e
insuficincia cardaca congestiva, quando comparado com controles no-utilizadores de AINEs, com controles utilizando o ibubrofeno na dose de 2.400mg/dia e
com o diclofenaco na dose de 150mg/dia;
D) de maneira geral, os estudos que investigaram a toxicidade renal (edema e funo
renal) e cardiovascular no-trombtica (hipertenso arterial sistlica e insuficincia
cardaca) dos AINEs, no demonstraram, via de regra, maior ou menor segurana
dos COXIBs, comparativamente aos AINEs no-COXIBs.

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10. De acordo com estudos retrospectivos observacionais do tipo coorte e/ou casocontrole que investigaram o risco de infarto do miocrdio, o medicamento mais
associado a esse risco :
A) celecoxibe;
B) rofecoxibe;
C) naproxeno;
D) no-utilizadores de AINEs.
Respostas no final do captulo

Caractersticas dos AINEs freqentemente


utilizados na prtica clnica
No Quadro 1 esto relacionadas as principais caractersticas de alguns AINEs freqentemente
utilizados na prtica clnica.

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Quadro 1
CARACTERSTICAS DE ALGUNS AINEs FREQENTEMENTE UTILIZADOS NA PRTICA CLNICA
Diclofenaco

Meloxicam

Naproxeno

Cetoprofeno

Apresentao
/ concentrao
/ via
administrao

Cp 50mg oral
Susp 10mg/mL
oral
Injetvel
25mg/mL IV

Cp 15mg oral

Cp 250mg oral
Susp 25mg/mL oral

Cp 100mg oral
Injetvel 50mg/mL
2mL IM
Injetvel 100mg
fr/amp IV

Classe
teraputica

Antiinflamatrio
no-esteroidal

Antiinflamatrio
no-esteroidal

Antiinflamatrio noesteroidal

Antiinflamatrio noesteroidal

Posologia
criana

12,5mg/kg/dia

Posologia adulto

50mg a cada
6/8 horas

7,5mg/15mg a
cada 24 horas

250mg/500mg a cada
8/12 horas

100mg a cada
12/24 horas

Cuidados na
administrao

Com
alimentao

Com
alimentao

Com alimentao

Com alimentao

Reaes
adversas

Dor abdominal,
reteno
de lquido,
constipao,
diarria,
edema, dor de
cabea, nusea

Diarria,
dispepsia,
flatulncia, dor
de cabea

Dor abdominal ,
reteno de lquido,
constipao, diarria,
edema, dor de cabea,
nusea, rash, urticria

Dor abdominal,
reteno de lquido,
constipao, diarria,
edema, dor de
cabea, nusea

Discrasias
sangneas,
gravidez

lcera pptica,
revascularizao
miocrdica,
gravidez

Gravidez, AVC,
desordens na
coagulao, lcera
pptica, fumantes,
hemorragia
gastrintestinal

Gravidez,
desordens na
coagulao, lcera
pptica, fumantes,
hemorragia
gastrintestinal, ICC

Contraindicaes

PRECAUES E SUPERDOSAGEM
Dose mnima /
dose mxima
adulto

100mg/200mg

7,5mg/15mg

250mg/1.500mg

50mg/300mg

Interaes
medicamentosas

Tenofovir,
metotrexato

Tenofovir,
metotrexato

Heparina baixo peso


molecular, metotrexato,
varfarina

Metotrexato,
cetorolaco

Fonte: Lacy e colaboradores (2005) e Drug Reference: Medscape.24,25

ProATO_c3m3_07.indd 38

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Celecoxib

Ibuprofeno

Indometacina

Tenoxicam

Apresentao/
concentrao / via
de administrao

Caps 200mg
oral

Cp 300mg oral

Cp 25mg oral
Fr/amp 1mg IV

Cp 20mg
Fr/amp 20mg

Classe teraputica

Antiinflamatrio
no-esteroidal

Antiinflamatrio
no-esteroidal

Antiinflamatrio noesteroidal

Antiinflamatrio
no-esteroidal

200/400mg a
cada 4/6 horas

25mg a cada
6/12 horas

20/40mg a cada
24horas

Com alimentao

Com alimentao

Com alimentao

Dor abdominal, reteno de lquido,


constipao, diarria,
edema, dor de cabea, nusea

Dor abdominal,
diarria, pirose,
nusea, constipao, cefalia, boca
seca, rash

Posologia criana
Posologia adulto

| PROATO | SEMCAD |

39

5 a 10mg/kg/dia
200mg/400mg a
cada 12 horas

Cuidados
na administrao

Reaes adversas

Dor abdominal,
diarria, tontura,
flatulncia, dor
de cabea, insnia, nusea,
edema perifrico, faringite,
rinite, sinusite,
rash

Contra-indicaes

Gravidez, doenas cardiovasculares, do


fgado, lcera
pptica, fumantes, hemorragia
gastrintestinal,
alcoolismo.

Dor abdominal,
tontura, nusea,
rash

Hemorragia
gastrintestinal,
gravidez

Gravidez, desordens
na coagulao, lcera Gravidez, hipersensibilidade, doenas
pptica, fumantes,
gastrintestinais
hemorragia gastrintestinal

PRECAUES E SUPERDOSAGEM
Superdosagem

2,4g por 10 dias

Tratamento com
lavagem estomacal ou induo de vmito

Dose mnima / dose mxima adulto

200mg/800mg

200mg/3.200mg

Dose mnima / dose mxima criana

5mg/kg a
50mg/kg

Interaes
medicametosas

AAS, heparina
de baixo peso
molecular, metotrexato, relaxante muscular,
tacrolimus, valeriana, ginkgo,
kava-kava

25mg/200mg

20mg/40mg

Antiinflamatrios,
cetorolaco, digoxina,
ginkgo, heparina de
baixo peso molecular,
metotrexato, potssio

Cetorolaco, metotrexato, tacrolimus,


heparina de baixo
peso molecular

Fonte: Lacy e colaboradores (2005) e Drug Reference: Medscape.24,25

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Atualizao no uso de antiinflamatrios no aparelho locomotor |

40
Piroxicam

Trometamina

Apresentrao/ concentrao
/ via administrao

Cp 20mg sublingual VO

Soluo injetvel 30mg/mL IV

Classe teraputica

Antiinflamatrio no-esteroidal

Antiinflamatrio no-esteroidal

Posologia criana

1mg/Kg

Posologia adulto

20mg/40mg a cada 24 horas

30mg a cada 6 horas

Cuidados na administrao

Com alimentao

Reaes adversas

Nusea, vmito, dor abdominal,


diarria, manchas avermelhadas
no corpo

Dor abdominal, constipao,


diarria, edema, dor de cabea,
nusea

Contra-indicaes

Gravidez, lcera pptica

Gravidez, AVC, desordens na


coagulao, lcera pptica,
fumantes, hemorragia
gastrintestinal

Precaues
Superdosagem

360mg

Dose mnima /
dose mxima adulto
Dose mnima /
dose mxima criana
Interaes medicamentosas

Cetorolaco, confrei, dicumarol,


ginkgo, heparina de baixo peso
molecular, kava-kava, metotrexato,
tacrolimus

Anticoagulantes, metotrexato

Fonte: Lacy e colaboradores (2005) e Drug Reference: Medscape.24,25

Legenda Cp=Comprimido; Caps=Cpsulas; Susp=Suspenso; IV=Intravenoso; IM=Intramuscular; AVC=Acidente


Vascular Cerebral; ICC=Insuficincia Cardaca Congestiva; Fr/amp= Frasco-ampola; VO=Via Oral

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11. A posologia do cetoprofeno em adultos deve ser de:


A) 80mg a cada 12/24 horas.
B) 100mg a cada 12/24 horas.
C) 100mg a cada 8/12 horas.
D) 80mg a cada 8/12 horas.

| PROATO | SEMCAD |

41

Resposta no final do captulo

12. Quais so as contra-indicaes para o uso do cetoprofeno?


. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
13. As interaes medicamentosas possveis com o diclofenaco so:
A) metotrexato e cetorolaco;
B) cetorolaco, metotrexato, tacrolimus, heparina de baixo peso molecular;
C) tenofovir e metotrexato;
D) cetorolaco, confrei, dicumarol, ginkgo, heparina de baixo peso molecular, kavakava, metotrexato, tacrolimus.
Resposta no final do captulo

14. Descreva as reaes adversas do uso do celecoxib.


. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................

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42

INDICAES E CONTRA-INDICAES
PARA A UTILIZAO DOS COXIBs
A prioridade para a utilizao dos COXIBs est relacionada presena de fatores de risco para
toxicidade digestiva (itens 1 a 6) e hematolgica (item 7).
1 Idade acima de 60 anos.
2 Uso crnico ou prolongado (maior que 30 dias).
3 Histrico pessoal recente de intolerncia digestiva aos AINEs.
4 Histrico pessoal de doena ulceropptica crnica no-agudizada (gastrite ou lcera) documentada por endoscopia digestiva, ou de suas complicaes (hemorragia/anemia, perfurao
e estenose).
5 Uso concomitante de frmacos anticoagulantes e corticoesterides.
6 Alcoolismo.
7 Presena de sangramento, epistaxis ou equimose e de alteraes da hemostasia caracterizada
por aumento do tempo de sangramento, especialmente na vigncia de analgesia ps-operatria
e/ou cirurgias com sangramento abundante.
Evitar a utilizao dos COXIBs na presena de fatores de risco para toxicidade pr-trombtica
cardio e cerebrovasculares:

histrico pessoal de insuficincia coronariana (angina e infarto agudo do miocrdio), insuficincia cerebrovascular (isquemia transitria e acidente vascular cerebral) e insuficincia arterial
perifrica;
hipertenso arterial descompensada (principalmente com o uso do etoricoxib);
avaliar risco/benefcio na presena de hipertenso arterial, hiperlipidemia, diabete, tabagismo
e/ou insuficincia arterial perifrica;
uso profiltico concomitante de AAS em baixas doses;
uso contnuo prolongado por mais de um ano.

A prescrio de AINEs COXIBs em pacientes com fatores de risco digestivos simultneos a fatores
de risco vasculares pr-trombticos exige uma cuidadosa avaliao da relao risco/benefcio. O
Quadro 2 mostra quando no utilizar AINEs COXIBs.

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NO UTILIZAR AINEs COXIBs

No utilizar AINEs de qualquer gerao, na vigncia de doena ulceropptica aguda ou crnica agudizada, documentada por endoscopia digestiva

No utilizar o celecoxibe (Celebra) em doses maiores que 400mg/dia e por perodos contnuos superiores a 1 ano

No utilizar o etoricoxibe (Arcoxia) na dose de 1 comprimido de 120mg ao dia por perodo superior a
oito dias consecutivos. As doses de 60 ou 90mg/dia do etoricoxibe, devem ser utilizadas pelo perodo
mximo de 1 ano

No utilizar o lumiracoxibe (Prexige) na dose de 1 comprimido de 400mg ao dia por perodo superior a oito dias consecutivos. As doses de 100 e 200mg/dia do lumiracoxibe, devem ser utilizadas pelo
perodo mximo de 1 ano

| PROATO | SEMCAD |

Quadro 2

43

A dose e o tempo mximos para uso agudo dos AINEs no perodo ps-operatrio imediato so:

cetoprofeno (Profenid) 100mg IV a cada 12 horas por at 48 horas, passando a


seguir para via oral;
cetorolaco (Toradol/Toragesic) 30mg IV a cada 8 horas (90mg/dia) em PO imediato
por at 48 horas (idosos com dose mxima de 60mg/dia);
parecoxibe (Bextra) 40mg IV a cada 12 horas no PO imediato por at 24 horas
seguidos de 40mg IV a cada 24 horas por at 7 dias.

Relao custo/benefcio do de AINEs


da classe dos COXIBs e AINEs no-coxibs
Estudos frmaco-econmicos procuram comparar o custo/benefcio do uso crnico de AINEs da
classe dos COXIBs, com os AINEs de 1a e 2a geraes associados ou no a inibidores de bombas
de prton ou bloqueadores H2. Nessa equao necessrio computar os custos diretos relacionados a hospitalizaes por complicaes, endoscopias digestivas e prescries de frmacos gastroprotetores.21-24 Custos indiretos esto relacionados a morbidade e perda de qualidade de vida e
produtividade decorrente dos eventos adversos dos AINEs.

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44

O presente programa de educao continuada preconizado visa a limitar a prescrio dos COXIBs
para determinado grupo de pacientes com fatores de risco, nos quais os poucos estudos frmacoeconmicos atualmente disponveis, apontam para uma relao custo/efetividade favorvel. Seriam
eles os pacientes com ausncia dos fatores de risco vasculares pr-trombticos anteriormente
mencionados, com presena dos seguintes fatores de risco digestivos:

idade acima de 60 anos;


uso crnico ou prolongado (maior do que 30 dias);
histrico pessoal recente de intolerncia gastrintestinal aos AINEs;
histrico pessoal de doena ulceropptica crnica no-agudizada (gastrite ou lcera), documentada por endoscopia digestiva ou de suas complicaes (hemorragia/anemia, perfurao
e estenose). Nessa situao, considerar uso profiltico concomitante de inibidor de bomba de
prton;
interao medicamentosa com corticoesterides e anticoagulantes.

medidas preventivas de monitorizao


para a profilaxia de toxicidade dos AINEs
O Quadro 3 apresenta as medidas preventivas de monitorizao que podem ser utilizadas na
profilaxia de toxicidade dos AINEs em geral.27-28
Quadro 3
MEDIDAS PREVENTIVAS DE MONITORIZAO
UTILIZADAS NA PROFILAXIA DE TOXICIDADE DOS AINEs

priorizar a prescrio de analgsicos puros (paracetamol e dipirona), opiides, antidepressivos, fenotiaznicos, anticonvulsivantes, etc. em dor nociceptiva no-inflamatria e em dor neuroptica

prescrever AINEs de qualquer gerao na mnima dose eficaz e pelo mnimo perodo de tempo, para o
tratamento da dor e inflamao agudas ou crnicas

associar na dependncia da doena tratada, frmacos analgsicos, imunomoduladores, imunossupressores, condromoduladores, fisioterapia, acupuntura, etc., visando poupar, parar ou substituir a
utilizao crnica de AINEs

monitorizao peridica da presso arterial, da funo renal e da funo heptica nos pacientes com idade
acima de 60 anos e nos pacientes em uso crnico (mais do que 30 dias consecutivos) de AINEs

priorizar, quando possvel, a prescrio de hipotensores antagonistas de clcio nos pacientes hipertensos em uso de AINEs

no interromper o uso profiltico de AAS em baixas doses naqueles pacientes com risco pr-trombtico
cardio e cerebrovasculares elevado que utilizam AINEs no-COXIBs

priorizar, sempre que possvel, a prescrio de um AINE da classe dos COXIBs, na presena dos fatores
de risco para toxicidade digestiva e na ausncia de fatores de risco vasculares pr-trombticos

associar a prescrio de um inibidor seletivo de bomba de prton ou de um bloqueador H2 em dose


dupla, ao utilizar um AINE no-seletivo em um paciente com histria de doena pptica, principalmente
naqueles que relatam complicaes, independente da demonstrao endoscpica de leso e da erradicao do Helicobacter pylori
(continua)

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associar a prescrio de um inibidor seletivo de bomba de prton ou de um bloqueador H2 em dose


dupla quando apesar da utilizao de um AINE da classe dos COXIBs, o paciente apresentar histria
de doena ulceropptica prvia ou endoscopia digestiva alta sugestiva de doena ulceropptica (gastrite ou cera) crnica

no utilizar AINEs de qualquer gerao, na vigncia de doena pptica aguda ou crnica agudizada,
documentada por endoscopia digestiva alta, principalmente naqueles que relatam complicaes

erradicar o Helicobacter pylori em pacientes que iro receber AINEs por perodo de tempo prolongado
(mais do que 30 dias consecutivos)

no utilizar AINEs de qualquer gerao, na vigncia de hipertenso arterial, insuficincia cardaca e


insuficincia renal descompensadas

utilizar AINEs da classe dos COXIBs nos pacientes com sangramento, epistaxis ou equimose e de alteraes da hemostasia caracterizada por aumento do tempo de sangramento, especialmente na vigncia
de analgesia ps-operatria e/ou cirurgias com sangramento abundante

no utilizar AINEs da classe dos COXIBs nos pacientes com insuficincia coronariana (angina e infarto
agudo do miocrdio), insuficincia cerebrovascular (isquemia transitria e acidente vascular cerebral) e
insuficincia arterial perifrica, bem como nos pacientes em uso profiltico de AAS em baixas doses

no utilizar AINEs da classe dos COXIBs em uso contnuo prolongado por mais de 1 ano

| PROATO | SEMCAD |

45

15. Relacione as colunas, marcando I para situaes em que est indicada a


administrao de COXIBs e C para as situaes em que este medicamento est
contra-indicado:
I Indicao para COXIBs

C Contra-indicao para COXIBs

( ) Histrico pessoal de insuficincia coronariana (angina e infarto agudo do miocrdio),


insuficincia cerebrovascular (isquemia
transitria e acidente vascular cerebral) e
insuficincia arterial perifrica.
( ) Hipertenso arterial descompensada (principalmente com o uso do etoricoxib).
( ) Uso concomitante de frmacos anticoagulantes e corticoesterides.
( ) Uso contnuo prolongado por mais de 1
ano.
( ) Alcoolismo.

16. Qual o perodo mximo atualmente recomendado para a utilizao da dose


mxima diria dos AINEs COXIBs no tratamento da dor e inflamao agudas ?
A) 4 dias.
B) 6 dias.
C) 8 dias.
D) 10 dias.
Respostas no final do captulo

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46
17. Qual o perodo mximo recomendado para a utilizao da dose padro dos diversos AINEs da classe dos COXIBs no tratamento da dor e inflamao crnicas?
A) 3 meses.
B) 6 meses.
C) 9 meses.
D) 12 meses.
18. Est CORRETO afirmar sobre medidas preventivas de monitorizao utilizadas
na profilaxia de toxicidade dos AINEs, EXCETO:
A) priorizar a prescrio de analgsicos puros (paracetamol e dipirona), opiides,
antidepressivos, fenotiaznicos, anticonvulsivantes, etc. em dor nociceptiva noinflamatria e em dor neuroptica;
B) associar na dependncia da doena tratada, frmacos analgsicos, imunomoduladores, imunossupressores, condromoduladores, fisioterapia, acupuntura;
C) priorizar, sempre que possvel, a prescrio de um AINE da classe dos COXIBs, na
presena dos fatores de risco para toxicidade digestiva e na ausncia de fatores
de risco vasculares pr-trombticos;
D) utilizar AINEs da classe dos COXIBs na vigncia de doena pptica aguda ou
crnica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta, principalmente
naqueles que relatam complicaes.
Respostas no final do captulo

CASO CLNICO
Paciente do sexo masculino, 54 anos de idade com crise de dor, edema, calor e rubor
agudos em tornozelo direito, procurou o posto de sade local. Negou crises anteriores,
embora refira ser hipertenso, diabtico e hiperuricmico. Referiu que o pai portador de
gota. Faz uso de omeprazol 20mg, duas vezes ao dia, em funo diagnstico de doena
ulceropptica aguda documentada por endoscopia digestiva alta h trs dias. O ortopedista de planto perguntou pela presena de trauma para explicar a artrite do tornozelo
e o paciente negou esse antecedente.
19. Qual o possvel diagnstico e tratamento indicado para o paciente do caso clnico?
Compare sua resposta com a proposio a seguir feita pelos autores.
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................

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Em funo da histria e do exame fsico, foi feito o diagnstico de artrite gotosa aguda, tendo
sido prescrito a colchicina na dose de 1 comprimido de 0,5mg a cada 6 horas nos 3 primeiros dias e a seguir, 1 comprimido a cada 12 horas at cessar a crise.
A conduta em no prescrever um AINE, que seria o frmaco de escolha nessa situao, foi
adequada em funo da presena da doena ulceropptica aguda.

| PROATO | SEMCAD |

47

CONCLUSO
A utilizao dos AINEs em dor e inflamao agudas se faz mais freqente em episdios pstraumticos e ps-cirrgicos, envolvendo um tempo limitado de exposio do paciente (5 a 10
dias) a esses frmacos. Isso torna a sua eficcia mais importante do que a sua segurana. Se o
trauma leve ou os fatores de risco so grandes, h a possibilidade de no utilizarmos os AINEs,
que podem, se necessrio, ser substitudos pelas analgsicos.
Nas condies que envolvem dor e inflamao crnicas, como as artropatias reumticas, a segurana tem maior significado do que a eficcia, embora esta tambm tenha importncia. Isso se
deve ao fato dos pacientes receberem o frmaco por tempos mais prolongados e por vezes, serem
idosos, ambos fatores considerados como de risco para os AINEs.
Em portadores de leses agudas ou crnicas agudizadas do aparelho digestivo alto, no
utilizar os AINEs sem antes tratar a leso pptica.

Respostas s atividades e comentrios


Atividade 1
Resposta: C
Comentrio: Os AINEs tradicionais inibem preferencialmente a enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).
Atividade 2
Resposta: B
Comentrio: Os AINEs da classe dos COXIBs inibem preferencialmente a enzima ciclooxigenase
2 (COX-2).
Atividade 3
Resposta: C
Comentrio: Das alternativas oferecidas, a nica que diferencia os AINEs tradicionais dos COXIBs
a maior segurana digestiva.

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Atividade 4
Resposta: C
Comentrio: Apenas alergia respiratria no fator de risco para a toxicidade digestiva dos
AINEs.
Atividade 5
Resposta: D
Comentrio: Apenas histria pessoal de nefrolitase no fator de risco pra a toxicidade renal dos
AINEs.
Atividade 7
Resposta: C
Comentrio: Quando h risco digestivo ou hematolgico aumentado, a prioridade deve ser dada
ao nico AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o celecoxibe. O rofecoxibe foi retirado
do mercado mundial em setembro de 2004, pois um estudo realizado demonstrou um aumento
significativo no risco relativo de infarto agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral, aps 18
meses de uso contnuo do rofecoxibe.
Atividade 8
Respostas falsas: B, D e E
Comentrio: Alternativa B: A toxicidade digestiva induzida pelos AINEs constitue-se na mais freqente, mais temida e mais custosa complicao causada por automedicao ou iatrogenia mdica em todo o mundo. Alternativa D: Os COXIBs, por no alterarem significantemente o tempo de
sangramento, podem ser prescritos com vantagens nas situaes de interao medicamentosa dos
AINEs, principalmente com anticoagulantes, bem como no perodo perioperatrio de pacientes cujo
coagulograma pr-operatrio tenha revelado um aumento do tempo de sangramento. AlternativaE:
Nos pacientes que utilizam AINEs no-COXIBs e, por apresentarem risco cardiovascular elevado,
estejam em uso profiltico de AAS, este no deve ser interrompido, j que os AINEs no substituem
a ao anti-agregante plaquetria irreversvel do AAS. Quando h necessidade de administrar AINEs
no-COXIBs e AAS, h necessidade de precauo contra a potencial toxicidade, principalmente
digestiva, gerada pela interao medicamentosa dos dois AINEs. Como regra geral, a utilizao
simultnea de mais de um AINE est contra-indicada.
Atividade 9
Resposta: A
Comentrio: O rofecoxibe, quando comparado com controles no-utilizadores de AINEs, exibiu um
maior risco de produzir edema, hipertenso arterial e, em idosos a partir dos 66 anos, de provocar
insuficincia cardaca congestiva.
Atividade 10
Resposta: B
Comentrio: O risco de infarto do miocrdio, de acordo com estudos realizados, estava presente
para o rofecoxibe, com qualquer dose, e em outros estudos apenas com a dose de 50mg/dia. Com
o naproxeno o referido risco foi ora ausente quando comparado com controles no-utilizadores de
AINEs, ora presente quando comparado com a utilizao remota de qualquer AINE.
Atividade 11
Resposta: B

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Atividade 13
Resposta: C
Comentrio: Metotrexato e cetorolaco so possveis interaes medicamentosas com o cetoprofeno, cetorolaco, metotrexato, tacrolimus, heparina de baixo peso molecular so possveis interaes medicamentosas com o tenoxicam; cetorolaco, confrei, dicumarol, ginkgo, heparina de baixo
peso molecular, kava-kava, metotrexato, tacrolimus so possveis interaes medicamentosas
com o piroxicam.

49

Atividade 15
Resposta: C, C, I, C, I, de cima para baixo.
Atividade 16
Resposta: C
Comentrio: As pesquisas revelaram segurana com uso por at 8 dias na dor e inflamao agudas.
Atividade 17
Resposta: D
Comentrio: As pesquisas revelaram segurana com uso contnuo por at 1 ano na dor e inflamao crnicas.
Atividade 18
Resposta: D
Comentrio: Na vigncia de doena pptica aguda ou crnica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta, principalmente naqueles que relatam complicaes, no se deve utilizar
AINEs de qualquer gerao.

REFERNCIAS
1

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25/5/2007 16:33:34

Atualizao no uso de antiinflamatrios no aparelho locomotor |

50

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Diretoria/2007
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