P53 mutado como inhibidor de la fosforilacin oxidativa

p53 es uno de los genes que presenta mutaciones ms frecuentemente en cnceres

humanos, p53 suprime la tumorognesis principalmente por sus actividades de arresto
del ciclo celular y la induccin de apoptosis en respuesta a estrs (1).
Esta molcula presenta otro tipo de actividades, las cuales estn encaminadas a suprimir
el crecimiento de clulas transformadas; por ejemplo, se ha demostrado que p53 puede
controlar la gluclisis, la fosforilacin oxidativa, la glutaminlisis, la oxidacin de
cidos grasos y el balance redox. Las clulas deficientes en p53 presentan un radio alto
de gluclisis, tienen una produccin incrementada de lactato y la respiracin
mitocondrial se encuentra disminuida comparada con clulas normales, sugiriendo que
p53 es capaz de suprimir el efecto Warbug (1).
Esta regulacin puede deberse a que p53 est involucrada en el balance entre el uso de
las vas glucolticas y la cadena respiratoria; los niveles basales de p53 son capaces de
promover el metabolismo oxidativo por medio de la activacin transcripcional de SCO2
(SCO2, por sus siglas en ingls, cytochrome oxidase assembly protein). La molcula
SCO2 es esencial para regular el ensamblaje del complejo de la citocromo oxidasa
(COX, el mayor sitio de utilizacin de oxgeno en la fosforilacin oxidativa) en la
cadena de transporte de electrones (1).
La inactivacin del gen de SCO2 en clulas que tienen p53 normal las revierte al
fenotipo de gluclisis aerobia que presentan las clulas deficientes en p53, adems
regula a la baja la expresin de PDK2, lo cual promueve la entrada del piruvato a la
mitocondria para que se active el metabolismo oxidativo (1).
La protena p53 no solo es capaz de activar el metabolismo oxidativo, sino que tambin
es capaz de restringir el flujo glucoltico por medio de diversos mecanismos. Uno de
ellos es la activacin transcripcional de TIGAR (por sus siglas en ingls, TP53inducible glycolisis and apoptosis regulator), esta protena acta como fructosa-2,6bifosfatasa, lo cual disminuye la cantidad de fructosa-2,6-bifosfato, por lo que se reduce
la actividad de la fosfofructo cinasa 1 (PFK1). As, p53 puede reducir la gluclisis va
TIGAR. En consecuencia, p53 contrarresta el efecto Warbug, favoreciendo la
fosforilacin oxidativa y disminuyendo el fenotipo glucoltico. Por lo tanto, se puede
inferir que estos efectos sobre el metabolismo celular que contribuyen, en parte, a la

supresin del desarrollo y progresin tumoral se ven alterados cuando la p53 se

encuentra mutada (1).

Si bien las investigaciones para dilucidar las funciones precisas de los genes de la SCO2
an continan, una funcin atribuida a SCO2 es la entrega de cobre al sitio CuA en la
subunidad de la COX II (COX II ), codificada por el gen mitocondrial MTCO2 . Este
centro cataltico acta como aceptor principal de electrones de citocromo c y se piensa
que es crucial para la reduccin normal de oxgeno molecular. Los pacientes con
mutaciones SCO2 tienen graves reducciones en la actividad de la COX, principalmente
en cerebro, corazn y msculo esqueltico y mueren por insuficiencia respiratoria en la
infancia. Estos fenotipos severos ponen de relieve la contribucin crtica de la SCO2 a
la respiracin aerbica y pueden indicar su posicionamiento como un elemento
regulador sensible del complejo COX (2).
SCO2 no es el nico gen utilizador de oxgeno codificado en el ncleo que es activado
transcripcionalmente por la p53 y dirigido hacia la mitocondria. As como el SCO2, el
gen de la ferredoxina reductasa, es transcripcionalmente activado por el estado
genotpico de la p53. Esta flavoprotena vinculante del NADPH sirve como el
citocromo p-450 reductasa transfiriendo electrones del NADPH para reducir el oxgeno
molecular e hidroxilar varios sustratos de los citocromos mitocondriales P-450 (2).

Bibliografa

1. Valle A, Soto I. Metabolismo energtico y cncer. VERTIENTES Revista

Especializada en Ciencias de la Salud, 17(2):108-113, 2014.
2. Fields J, Hanisch J, Choi J, Hwang P.

How Does p53 Regulate

Mitochondrial Respiration? IUBMB Life, 59(10): 682 684, 2007.