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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-001-L-10

10-001-L-10

Systme des cellules neuroendocrines


JP Saint-Andr
S Guytant

Rsum. Le systme des cellules neuroendocrines regroupe des cellules ayant un phnotype commun
caractris par lexpression de marqueurs de diffrenciation neuronale et/ou endocrine, ce qui ne prjuge pas
de leur origine embryologique. Les tumeurs dveloppes partir des cellules neuroendocrines sont presque
ubiquitaires. On peut mme en observer dans des organes ne renfermant normalement pas de cellules
endocrines. Certaines tumeurs neuroendocrines sont associes un syndrome clinique de scrtion
hormonale inapproprie, alors que beaucoup sont cliniquement silencieuses, mais que limmunohistochimie
peut cependant dtecter des scrtions hormonales dans bon nombre de cas. La terminologie et la
classification des tumeurs neuroendocrines sont encore des sujets de controverses. Cependant, les
classifications rcentes des tumeurs neuroendocrines pulmonaires, gastro-intestinales et pancratiques
reprsentent une avance importante. Enfin, alors que la majorit des tumeurs neuroendocrines sont
sporadiques, un pourcentage significatif de ces tumeurs apparat dans le contexte dune noplasie
endocrinienne multiple.
2000 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Introduction
Le terme neuroendocrine est utilis actuellement pour dfinir
des cellules par leurs proprits scrtoires et non par leur sige ou
leur origine embryologique. Le systme des cellules neuroendocrines
regroupe, selon cette dfinition, des neurones et des cellules
endocrines ayant un phnotype commun caractris par lexpression
de marqueurs protiques gnraux, les marqueurs neuroendocrines,
et par des produits de scrtion hormonale spcifiques [11, 34, 41]. Le
systme endocrinien diffus, dfini comme un ensemble ubiquitaire
de cellules dotes dactivit hormonale [43], constitue une part
importante du systme des cellules neuroendocrines.
Les tumeurs dveloppes partir de ces cellules ont souvent des
caractristiques fonctionnelles proches des cellules normales dont
elles drivent, ce qui peut entraner des syndromes cliniques
particuliers. De plus, elles posent des problmes importants et assez
proches de diagnostic, de pronostic et de thrapeutique qui justifient
de les regrouper.

Historique
En 1870, Heidenhain dcrit une population de cellules chromaffines
dans lintestin grle et suggre que le tube digestif pourrait avoir
une fonction endocrine. En 1914, Masson montre que certaines de
ces cellules sont argentaffines et Hamperl met en vidence une
seconde population de cellules, qui sont argyrophiles mais pas
argentaffines [34].
La mise en vidence de cellules argentaffines et/ou argyrophiles
dans dautres organes comme la thyrode, le thymus, lappareil
respiratoire, a conduit Feyrter a dcrire un systme des cellules
claires , appel galement systme endocrinien diffus [43]. En 1938,
cet auteur a sutout suggr que les cellules claires pourraient avoir
un effet hormonal local (paracrine) [34].

Jean-Paul Saint-Andr : Professeur des Universits, praticien hospitalier.


Serge Guytant : Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier.
Laboratoire danatomie pathologique, centre hospitalier universitaire, 4, rue Larrey, 49033 Angers, France.

Pearse ayant montr que ces cellules claires ont des proprits
chimiques particulires (captation de prcurseurs damines et
dcarboxylation), il les a regroupes dans un ensemble appel
systme APUD pour amine precursor uptake and subsequent
decarboxylation [46].
La dmonstration que les neurones du systme nerveux autonome,
les cellules C thyrodiennes et les cellules chromaffines de la
mdullosurrnale, taient drives de la crte neurale [30, 31], a conduit
Pearse proposer que toutes les cellules porteuses des proprits
APUD drivaient de la crte neurale [46]. Cette hypothse a ensuite
t reprise et largie par Bolande qui a propos le concept de
neurocristopathie regroupant un ensemble de maladies qui
seraient associes un trouble du dveloppement de la crte
neurale [3].
Il est actuellement admis par la quasi-totalit des auteurs, sur des
critres embryologiques et morphologiques, que la plupart des
cellules neuroendocrines du systme endocrinien diffus (
lexception des cellules C de la thyrode et des cellules
paraganglionnaires) ne drivent pas de la crte neurale mais sont
dorigine endodermique. Le terme neuroendocrine est utilis
pour dsigner des cellules dont le phnotype est caractris par
lexpression simultane de proprits de cellules endocrines et de
neurones, sans prjuger de leur origine embryologique [1, 30, 39, 40, 55].

Morphologie et mise en vidence


des cellules neuroendocrines
MORPHOLOGIE FONCTIONNELLE

Les cellules neuroendocrines sont prsentes dans la plupart des


tissus de lorganisme (tableau I). En fonction des conditions de
fixation, elles apparaissent souvent claires sur les colorations
usuelles (do le systme des cellules claires de Feyrter). Les cellules
neuroendocrines forment des organes ou des parties dorganes :
hypothalamus, anthypophyse, mdullosurrnale, parathyrodes ;
des amas bien individualiss lintrieur dun organe : pancras
endocrine ; un rseau de cellules disperses lintrieur dun
organe : thyrode, tube digestif, poumon, thymus, arbre urinaire,
appareil gnital [34].

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Saint-Andr JP et Guytant S. Systme des cellules neuroendocrines. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),
Endocrinologie-Nutrition, 10-001-L-10, 2000, 9 p.

Systme des cellules neuroendocrines

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Tableau I. Sige et principaux produits de scrtions des cellules


neuroendocrines.
Sige

Principales scrtions

Endocrinologie-Nutrition

Largentaffinit, mise en vidence par la raction de FontanaMasson, caractrise la capacit dune cellule capter et rduire les
ions argent. De nombreuses cellules endocrines ne sont pas
argentaffines. Cest une mthode trs spcifique mais peu sensible.
Elle est lie la prsence de srotonine dans la cellule.
Largyrophilie, mise en vidence par diverses techniques (raction
de Grimelius en particulier), caractrise la capacit fixer des ions
argent pralablement rduits. De nombreuses cellules endocrines
sont argyrophiles mais non argentaffines ; cette raction est donc
beaucoup plus sensible. Elle serait lie la prsence de
chromogranines.

Anthypophyse

PRl, GH, ACTH, FSH, LH, TSH

Thyrode

calcitonine, somatostatine, CGRP

Parathyrode

parathormone

Thymus

calcitonine ?

Poumons

bombsine, calcitonine, somatostatine,


leu-enkphaline

Pancras

insuline, glucagon, PP, somatostatine

Microscopie lectronique

Tube digestif

srotonine, ACTH, enkphalines, gastrine, somatostatine, cholcystokinine, VIP, PP, motiline,


entroglucagon, neurotensine

Peau, prostate, ovaire, col utrin,


autres sites

somatostatine, ACTH, enkphalines, calcitonine,


CGRP

Mdullosurrnale
et paraganglions

amines vasopressives, somatostatine, enkphalines, calcitonine, NPY, neurotensine

La microscopie lectronique reste la mthode de rfrence pour


caractriser les cellules neuroendocrines. Elle permet de distinguer
les cellules et les tumeurs du systme neuroendocrine en raison de
la prsence de granules scrtoires : ceux-ci ont une membrane et
un corps dense central dont laspect est variable en fonction du type
cellulaire. Cependant, la morphologie des granules ntant pas
toujours conserve dans les tumeurs, la microscopie lectronique
permet rarement de caractriser la ou les scrtions tumorales. Les
cellules endocrines contiennent galement des petites vsicules
claires analogues aux vsicules synaptiques des neurones [34].

ACTH : hormone corticotrope (adrenocorticotrophic hormone) ; CGRP : calcitonine gene-related peptide ; FSH :
gonadotrophine A (follicle-stimulating hormone) ; GH : hormone somatotrope (growth hormone) ; LH :
gonadotrophine B ; NPY : neuropeptide Y ; PP : plasminogne-proactivateur ; PRL : prolactine ; TSH :
thyrostimuline (thyroid stimulating hormone) ; VIP : (vasoactive intestinal polypetide).

Lorsque les cellules neuroendocrines sont disperses parmi dautres


types cellulaires, elles ont souvent des prolongements
cytoplasmiques qui entourent dautres cellules. Il existe une trs
grande varit de cellules neuroendocrines : dans le tractus gastrointestinal, par exemple, plus de 20 types cellulaires diffrents sont
reconnus sur leurs proprits scrtoires ; de plus, la plupart des
cellules neuroendocrines du tractus gastro-intestinal sont retrouves
dans lpithlium, mais il en existe galement dans la lamina
propria ; elles sont entoures par des cellules de Schwann et des
fibres nerveuses amyliniques, formant un complexe fibre nerveusecellule entrochromaffine.
Les cellules neuroendocrines peuvent librer leurs produits de
scrtion selon un mode constitutif ou rgul. Le mode rgul est en
cause dans la plupart des scrtions hormonales normales. Les
produits de scrtion sont alors stocks dans des granules
cytoplasmiques (dont la morphologie ultrastructurale est plus ou
moins caractristique) avant dtre librs.
Elles ont plusieurs modalits daction : certaines cellules
neuroendocrines (par exemple les cellules hypophysaires) agissent
selon un mode endocrine classique ; les peptides atteignent lorgane
cible via la circulation sanguine systmique. Dans le mode
neuroendocrine, les peptides librs par des neurones gagnent un
systme circulatoire local pour exercer leurs effets sur dautres tissus
endocrines (par exemple, hypothalamus et hypophyse). Dans le
mode daction paracrine (par exemple, les cellules du tractus gastrointestinal), les cellules neuroendocrines produisent des peptides qui
exercent un effet local sur des cellules voisines grce leur diffusion
dans les espaces extracellulaires. Le mode daction autocrine, dans
lequel la cellule produit des peptides et facteurs de croissance qui la
stimulent elle-mme, concerne esssentiellement les cellules
neuroendocrines noplasiques [11].
Le systme endocrinien diffus au sens strict ne comprend que les
cellules neuroendocrines disperses [43], mais en pratique, en raison
de la communaut morphologique et fonctionnelle des cellules
neuroendocrines, le systme endocrinien diffus peut tre considr
comme un des lments constitutifs du systme des cellules
neuroendocrines.

Immunohistochimie
Limmunohistochimie (IHC) est actuellement la technique le plus
couramment utilise pour mettre en vidence les cellules
neuroendocrines normales ou pathologiques et pour en caractriser
les scrtions.
On distingue les marqueurs neuroendocrines gnraux, qui sont
souvent indispensables pour affirmer le diagnostic de tumeur
neuroendocrine (TNE) et les marqueurs spcifiques qui permettent
de caractriser des produits de scrtion (peptides et amines
biognes) [4].
Marqueurs neuroendocrines gnraux
Ils sont de plus en plus nombreux et peuvent tre regroups en
grandes catgories, de spcificit variable.

Marqueurs cytosoliques
Le plus anciennement connu est lnolase neurospcifique (neuron
specific enolase [NSE]). Le dimre de lnolase (enzyme glycolytique)
est le plus ancien des marqueurs neuroendocrines. Il a pour
avantage essentiel que la positivit dune cellule nest pas lie son
contenu en granules neuroscrtoires. Linconvnient de ce
marqueur est son manque de spcificit, puisque de nombreuses
cellules et tumeurs non neuroendocrines peuvent tre marques par
un anticorps anti-NSE, et quil ne sagit pas dun manque de
spcificit des anticorps ; en effet, la NSE est prsente dans de
nombreuses cellules normales et tumorales qui ne sont pas porteuses
du phnotype neuroendocrine.
Les autres marqueurs cytosoliques ne sont pas utiliss en pratique
courante : on peut citer la PGP 9,5 (protein gene product 9.5) qui est
une protase cytoplasmique dont la fonction est inconnue. Elle est
le plus souvent colocalise avec la NSE ; elle nest pas non plus trs
spcifique. On peut galement mentionner la protine 7B2, dont le
rle physiologique est mal connu. Des anticorps monoclonaux ont
t produits contre cette protine ; ils ne sont pas utiliss
couramment pour le diagnostic des TNE [4, 34].

Marqueurs associs aux petites vsicules


MISE EN VIDENCE

Techniques dimprgnation argentique


Elles ont t utilises trs largement pour caractriser les cellules
endocrines qui sont rarement visibles, lorsquelles sont isoles, sur
les colorations usuelles.
2

La synaptophysine est une glycoprotine membranaire de 38 kDa


qui est prsente dans les vsicules prsynaptiques des neurones et
dans les petites vsicules claires des cellules neuroendocrines
normales et noplasiques. Son expression est indpendante de celle
des autres marqueurs neuroendocrines. Elle ne dpend pas non plus
du contenu de la cellule en grains de scrtion.

Endocrinologie-Nutrition

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Marqueurs associs aux granules de scrtion


Les chromogranines A, B, C (ou scrtogranine II) sont des protines
solubles qui font partie des constituants de la matrice des grains de
scrtion de la plupart des cellules neuroendocrines.
Les anticorps antichromogranines sont des marqueurs trs
spcifiques des cellules neuroendocrines normales et tumorales.
Toutefois le marquage observ dpend du contenu en granules de la
cellule, do un certain manque de sensibilit dans lidentification
de certaines TNE trs peu diffrencies.
Les anticorps anti-CD 57 (HNK 1, leucine [Leu] 7) reconnaissent un
pitope prsent sur la membrane cytoplasmique des cellules natural
killer (NK). Cet pitope est aussi prsent sur la glycoprotine
associe la myline dans le systme nerveux central et
priphrique, ainsi que sur des protines associes aux granules de
scrtion de certaines cellules neuroendocrines. Cest un marqueur
peu sensible et assez peu spcifique des TNE [4, 34, 35].

Filaments intermdiaires
Les neurones et les cellules chromaffines contiennent des
neurofilaments. Toutes les autres cellules neuroendocrines normales
contiennent des cytokratines. Certaines TNE du poumon, du
tractus gastro-intestinal, du pancras endocrine, de la thyrode, de
la peau peuvent contenir des neurofilaments, coexprims avec des
cytokratines. Le plus souvent, les cytokratines exprimes par les
TNE sont des cytokratines de faible poids molculaire [11].

Muqueuse bronchique normale. Mise en vidence des cellules neuroendocrines


laide dun anticorps monoclonal antichromogranine A (immunoperoxydase,
G X 400).

Protines membranaires
La N-CAM (reconnue par les anticorps anti-CD 56) est une molcule
dadhrence (neural cell adhesion molecule) prsente sur la plupart
des cellules neuroendocrines normales et exprime par la plupart
des TNE [25], mais elle est aussi exprime par de nombreuses autres
tumeurs (sarcomes, adnocarcinomes, tumeurs du systme nerveux
central) do un manque important de spcificit [4].
Des rcepteurs de la somatostatine sont prsents la surface des
cellules tumorales de nombreuses TNE, ce qui permet dans certains
cas leur dtection in vivo [28]. Leur mise en vidence sur des coupes
tissulaires a t effectue, jusqu ce jour, essentiellement sur des
coupes conglation, laide de techniques dautoradiographie
utilisant des analogues radioactifs de la somatostatine, ce qui en
limite lutilisation [34]. Lapparition rcente danticorps antircepteurs
de la somatostatine utilisables sur coupes en paraffine laisse prvoir
dimportants dveloppements dans ce domaine [50, 51].
Les autres rcepteurs membranaires ports par les cellules
neuroendocrines normales ou tumorales ne sont pas utiliss en
pratique diagnostique.
En pratique, les cellules neuroendocrines normales ou
hyperplasiques sont mises en vidence grce des anticorps
antichromogranines (fig 1) ; lidentification dune TNE impose
lutilisation de plusieurs marqueurs gnraux : des anticorps
antichromogranines A et B doivent tre employs (fig 2) ; ils sont de
prfrence associs un anticorps antisynaptophysine. On y ajoute
un anticorps anti-N-CAM (CD 56) (fig 3) dont la spcificit est
mdiocre, mais dont la grande sensibilit permet le diagnostic
immunohistochimique de la majorit des TNE peu diffrencies [25].
Ces trois catgories danticorps sont utilisables sur des coupes fixes
avec divers fixateurs, incluses dans la paraffine, aprs traitement par
la chaleur. Les autres marqueurs gnraux ont une place plus rduite
dans le diagnostic des TNE en raison de leur relatif manque de
sensibilit et/ou de spcificit.
Marqueurs des produits de scrtion spcifiques
La plupart des amines et peptides scrts par les cellules
neuroendocrines normales et par les TNE peuvent actuellement tre
dtects par IHC grce des anticorps spcifiques utilisables sur
des coupes effectues aprs fixation et inclusion dans la paraffine.
Ces anticorps permettent didentifier la forme active des peptides,
mais aussi des rgions varies des molcules prcurseurs. Les TNE
peuvent synthtiser des formes molculaires anormales des

2 Carcinome neuroendocrine grandes cellules du clon. Immunomarquage avec un


anticorps monoclonal antichromogranine B : marquage cytoplasmique de cellules tumorales parses (immunoperoxydase, G X 400).

Carcinome neuroendocrine grandes cellules du poumon. Immunomarquage avec


un anticorps monoclonal anti-CD 56 : marquage membranaire de lensemble des cellules tumorales (immunoperoxydase, G X 200).

hormones : lIHC effectue avec un seul anticorps dirig contre la


forme active dun peptide peut donner des rsultats ngatifs ; par
exemple, dans une srie de la littrature, 30 % des glucagonomes
pancratiques ne sont pas marqus par un anticorps antiglucagon
3

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Systme des cellules neuroendocrines

Tumeur neuroendocrine du pancras avec scrtion ectopique de GH-RH. Immunomarquage avec un anticorps polyclonal anti-GH-RH (growth hormone-releasing
hormone) : toutes les cellules tumorales sont intensment positives (immunoperoxydase, G X 200).

pancratique, alors que toutes les tumeurs sont positives avec des
anticorps dirigs contre lensemble des drivs du
prproglucagon [19].
De nombreuses tumeurs produisent plusieurs peptides ; cependant,
il existe le plus souvent une scrtion prdominante qui nest pas
toujours symptomatique [23, 29] . Une mme hormone peut tre
scrte par plusieurs types cellulaires. Une cellule peut produire
plusieurs hormones codes par des gnes diffrents. Cest en
particulier grce aux mthodes dIHC ultrastructurale utilisant
comme systme de rvlation des billes dor collodal quil a t
montr quune mme cellule pouvait produire plusieurs peptides et
que ceux-ci pouvaient tre localiss dans les mmes grains de
scrtion [53].
LIHC permet de dtecter ou de confirmer lexistence dune scrtion
ectopique. Les moins rares de ces scrtions sont la production
dACTH (adrenocorticotrophic hormone ou hormone corticotrope), de
GH-RH (growth hormone-releasing hormone ; facteur dclenchant la
scrtion de lhormone somatotrope) (fig 4) ou de calcitonine par des
tumeurs pancratiques ou pulmonaires, ainsi que de VIP (vasoactive
intestinal polypeptide ou polypeptide vasoactif intestinal) par des
tumeurs pancratiques [4, 11, 12, 34, 41].

Hybridation in situ
Elle a des indications trs limites en pratique, dans le diagnostic
des TNE. Dans un trs petit nombre de cas de TNE peu
diffrencies, dont les cellules sont pauvres en grains de scrtion,
lIHC est ngative. Lhybridation in situ peut alors permettre de
confirmer le diagnostic en mettant en vidence lARN messager de
la chromogranine ou de caractriser le produit de scrtion de la
TNE [20, 48].

Hyperplasie des cellules


neuroendocrines
Des lsions dhyperplasie des cellules neuroendocrines sont dcrites
dans de nombreux organes et dans des circonstances quil nest pas
possible de mentionner de faon exhaustive [32]. Il est remarquable
de noter que ces hyperplasies sont, dans certains cas, ractionnelles
divers stimuli alors que dans dautres, elles correspondent des
tats prnoplasiques.
titre dexemple, on mentionnera lhyperplasie des cellules ECL
(enterochromaffin-like) de la muqueuse gastrique et lhyperplasie des
cellules C thyrodiennes.
4

Endocrinologie-Nutrition

5 Microcarcinome cellules C de 1 mm de diamtre et hyperplasie des cellules C au


voisinage de la tumeur (forme familiale de carcinome mdullaire thyrodien [CMT] dcouverte dans le cadre dune enqute gntique) (immunoperoxydase, anticorps anticalcitonine, G X 100).
HYPERPLASIE DES CELLULES ECL

Les cellules ECL sont les cellules scrtrices dhistamine. Leur


hyperplasie sobserve principalement dans deux circonstances : la
gastrite chronique atrophique du fundus (avec ou sans anmie de
Biermer) et la gastropathie hypertrophique du syndrome de
Zollinger-Ellison. Le point commun de ces deux entits est
lhypergastrinmie. On sait que la gastrine a un rle trophique sur
la cellule ECL.
Lhyperplasie des cellules ECL est classe, en fonction de
limportance de lhyperplasie et de sa morphologie en hyperplasie
simple, linaire, micronodulaire et adnomatode. En cas de maladie
de Biermer dvolution trs prolonge, lhyperplasie des cellules
ECL peut voluer vers la constitution de microtumeurs carcinodes,
intramuqueuses au dbut, puis de carcinodes invasifs. Dans le cas
du syndrome de Zollinger-Ellison, lhyperplasie des cellules ECL ne
se complique pas de la survenue de tumeurs carcinodes, sauf chez
les patients atteints de noplasie endocrinienne multiple (NEM) de
type 1 [58].
HYPERPLASIE DES CELLULES C

Elle a t dcrite pour la premire fois par Wolfe chez des patients
appartenant des familles atteintes de carcinomes mdullaires
thyrodiens (CMT). Il a ainsi pu proposer un modle histogntique
passant par diffrentes phases morphologiques et comportant une
augmentation progressive de la densit des cellules C, celle-ci
pouvant saccompagner dune lvation des taux plasmatiques de
la calcitonine, en base ou aprs stimulation par la pentagastrine [68].
Chez les patients porteurs dune mutation du gne RET (rearranged
during transfection), lhyperplasie des cellules C est actuellement
considre comme la lsion prcurseur du CMT (fig 5) [ 3 6 ] .
Cependant, des lsions analogues dhyperplasie ont t observes
dans diverses circonstances pathologiques, en particulier au cours
des thyrodites chroniques lymphocytaires [18] mais aussi chez des
sujets apparemment sains [17]. Cette hyperplasie des cellules C
saccompagne parfois dune rponse anormale du taux de
calcitonine une stimulation par la pentagastrine, mais elle nest
pas considre comme un tat prnoplasique.
Ces deux exemples, non exclusifs, illustrent lexistence dune squence
bien dmontre : cellule neuroendocrine normale-hyperplasietumeur. Ils montrent bien toutefois les limites actuelles du diagnostic
morphologique dans les tats prnoplasiques et soulignent
limportance des facteurs gntiques dans la survenue des noplasies
endocriniennes.

Endocrinologie-Nutrition

Systme des cellules neuroendocrines

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Sige et rpartition des tumeurs


neuroendocrines

les tumeurs dveloppes partir de lintestin moyen ou midgut :


il sagit des tumeurs jjunales basses, ilales, appendiculaires et
ccales ;

Les TNE sont presque ubiquitaires. On peut en observer dans des


organes o des cellules neuroendocrines normales nont pas t
mises en vidence. Certaines tumeurs sont associes un syndrome
de scrtion hormonale, alors que beaucoup sont cliniquement
silencieuses. Dans ce cas, des produits de scrtion pourront
ventuellement tre dmontrs par IHC ou dosage radioimmunologique sur des extraits tissulaires.
On peut les sparer en TNE de phnotype neuronal et TNE de
phnotype pithlial : les tumeurs de phnotype neuronal
(neuroblastome, phochromocytome, paragangliome) sont
habituellement dpourvues de cytokratine alors quelles renferment
des neurofilaments. Les TNE de type pithlial, qui sont les plus
frquentes, sont cytokratine positives et peuvent contenir des
neurofilaments [35].
Dans une srie de 349 TNE de phnotype pithlial observes en 12
ans (qui exclut les tumeurs hypophysaires, parathyrodiennes,
mdullosurrnaliennes, les paragangliomes ainsi que les carcinomes
petites cellules bronchiques), la rpartition est la suivante :

les tumeurs dveloppes partir de lintestin postrieur ou


hindgut : il sagit des tumeurs coliques et rectales.

appendice : 30 % ;
clon et rectum : 16 % ;
estomac : 14 % ;
bronches : 12 % ;
intestin grle : 9 % ;
pancras : 6 % ;
CMT : 5 % ;
tumeur cellules de Merkel de la peau : 1 %.
Dans cette srie, lappendice est le sige le plus frquent des TNE et
le tube digestif dans son ensemble reprsente la localisation la plus
habituelle des TNE dans la dfinition qui est donne par ces
auteurs [21]. Outre ces dernires localisations, dautres organes sont
plus rarement le sige de TNE de phnotype pithlial : thymus,
sein, utrus, ovaire, testicule, pididyme, prostate, vessie, sophage,
canal anal, voies ariennes suprieures, arbre biliaire, parotide
[9, 24, 49, 54, 59]
. Des TNE peuvent tre observes (exceptionnellement)
dans un organe qui ne contient pas normalement de cellules
endocrines, comme le rein [13]. Une trs large srie amricaine runie
dans le cadre dune tude pidmiologique sous lgide du National
Cancer Institute donne une rpartition lgrement diffrente mais
confirme que les TNE gastro-intestinales reprsentent les trois quarts
du total des TNE [38].
Cliniquement, les TNE se traduisent rarement par une
hyperscrtion hormonale. Il sagit souvent de tumeurs de petite
taille, asymptomatiques, qui peuvent tre dcouvertes fortuitement,
en particulier au cours dune endoscopie digestive ou dune
appendicectomie. Leur frquence relle est probablement sousestime : la frquence clinique des TNE de lintestin grle est
denviron 2,8 par million alors que dans une tude autopsique, elle
est de 6,5 par million [21].

Terminologie et classification
des tumeurs neuroendocrines
de phnotype pithelial
En 1907, Oberndorfer introduisit le terme de carcinode pour dfinir
un groupe de tumeurs ilales daspect pithlial ayant une
morphologie et une volution diffrentes de celles des
carcinomes [42]. En 1963, Williams et Sandler [66] ont class les tumeurs
endocrines du tube digestif en fonction de leur sige (et aussi de
lembryogense) en distinguant :
les tumeurs dveloppes partir de lintestin antrieur ou foregut :
il sagit des TNE sophagiennes, gastriques, pancratiques,
duodnales, jjunales hautes, mais aussi trachobronchiques ;

En 1980, LOrganisation mondiale de la sant (OMS) publie une


classification des tumeurs endocrines dans laquelle le terme de
tumeur carcinode est appliqu lensemble des tumeurs du
systme neuroendocrine, lexception des tumeurs des lots de
Langerhans, du CMT, des paragangliomes, du carcinome bronchique
petites cellules et de la tumeur cellules de Merkel cutane [67].
Labsence de signification pronostique de cette classification, la
confusion entrane par lutilisation trs large du terme carcinode et surtout lapport des techniques morphologiques modernes,
en particulier de lIHC ont conduit son abandon progressif.
Actuellement, la plupart des auteurs recommandent dutiliser le
terme gnral de tumeur neuroendocrine pour dsigner toute
tumeur dveloppe partir des cellules du systme endocrinien
diffus lexception des tumeurs porteuses dune dnomination
spcifique (CMT...). Le terme de carcinode, consacr par lusage,
devrait logiquement tre rserv pour dsigner les tumeurs
susceptibles de provoquer un syndrome carcinode , cest--dire
les tumeurs cellules entrochromaffines (cellules EC), qui sont des
cellules argentaffines produisant de la srotonine. Les classifications
actuelles tentent de prciser au mieux les caractristiques
morphologiques, volutives et fonctionnelles des TNE en tenant
compte de laspect des cellules, de leur diffrenciation, de la
scrtion prdominante et aussi du sige de la tumeur.
La classification des TNE pulmonaires, propose la suite des
travaux dArrigoni, puis de Gould et al [15], par Travis et al [61] en
1991 a t rcemment actualise [60, 62] . De nombreux auteurs
recommandent de lutiliser pour les TNE dautres localisations,
mme si son intrt pronostique nest pas toujours aussi bien
dmontr. Pour les TNE digestives et pancratiques, une
classification plus complexe, fonde sur les aspects cytologiques et
architecturaux, mais aussi sur la taille de la tumeur et la scrtion
prdominante, a t propose en 1995 par un groupe de
pathologistes europens [4].
CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES TUMEURS
NEUROENDOCRINES PULMONAIRES

Carcinode typique
Cest une tumeur caractrise par une architecture insulaire,
trabculaire ou acineuse, avec parfois formation de rosettes. Les
cellules pithliales sont disposes dans un stroma souvent trs
dense, parfois calcifi, voire ossifi, dabondance variable. Les
cellules sont de taille modre, monomorphes ; leur rapport
nuclocytoplasmique est peu lev ; les noyaux ont une chromatine
finement granuleuse. Parfois, elles sont de plus grande taille, avec
alors un assez large cytoplasme osinophile (oncocytaire) ou clair.
Les mitoses sont rares (moins de deux mitoses pour 2 mm_). Il n y a
pas de ncrose. La tumeur est habituellement bien limite, voire
encapsule, mais des images dinvasion vasculaire sont parfois
observes.

Carcinode atypique (carcinome neuroendocrine


bien diffrenci)
Larchitecture gnrale de la tumeur est peu diffrente de celle du
carcinode typique. Les cellules ont un aspect proche de celles du
carcinode typique, avec en particulier un rapport
nuclocytoplasmique qui reste modr. Cependant, le
polymorphisme cellulaire est plus marqu. Le carcinode atypique
est dabord dfini par un nombre de mitoses compris entre deux et
dix pour 2 mm_ ou par la prsence de petits foyers de ncrose (fig 6).
Ces deux varits sont considres comme des tumeurs de bas grade de
malignit.
5

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Systme des cellules neuroendocrines

Endocrinologie-Nutrition

Carcinode atypique (poumon). Tumeur darchitecture lobule dont les cellules ont
des rapports nuclocytoplasmiques discrtement augments. Prsence de petits foyers
de ncrose (HPS, G X 100).

9 Gastrinome duodnal. Tumeur darchitecture lobule, cytologiquement rgulire,


sans atypie ni mitose, sans ncrose, dveloppe au contact des glandes de Brunner de la
muqueuse duodnale (HPS, G X 200).

Carcinome neuroendocrine grandes cellules. Nappes cellulaires darchitecture


diffuse avec plages de ncrose. Les cytoplasmes des cellules tumorales sont abondants
et les noyaux sont nuclols. Prsence de nombreuses mitoses (HPS, G X 400).

Carcinome neuroendocrine grandes cellules


Ces tumeurs sont constitues de cellules dassez grande taille,
polygonales ou fusiformes, au large cytoplasme osinophile et au
rapport nuclocytoplasmique bas. La chromatine est grossirement
granuleuse ; des nucloles sont toujours prsents et parfois
prominents. Larchitecture est neuroendocrine (rosettes, traves,
nids cellulaires, palissades). Le nombre de mitoses est toujours lev
(suprieur dix pour 2 mm_). En outre, cette varit de TNE est
caractrise par la prsence constante de ncrose, souvent en larges
foyers (fig 7).

Carcinome neuroendocrine petites cellules


La tumeur est constitue de cellules de petite taille, rondes ou
fusiformes, au rapport nuclocytoplasmique lev, qui sagencent
en nappes diffuses, infiltrantes, avec souvent peu de stroma. Les
noyaux sont hyperchromatiques, ont une chromatine grossirement
granuleuse. Les nucloles sont absents ou peine visibles. Le
nombre de mitoses est toujours lev (suprieur 10 pour 2 mm_,
en moyenne 80 pour 2 mm_). La ncrose est constante, tantt faite
dune multitude de ncroses monocellulaires, tantt faite de larges
plages de ncrose de coagulation. Une incrustation de parois
vasculaires par du matriel hmatoxyphile correspondant des
dbris dacide dsoxyribonuclique (ADN) est assez souvent
prsente (fig 8).
Ces deux varits sont considres comme des TNE de haut grade de
malignit.
6

Carcinome neuroendocrine petites cellules. Nappes cellulaires trs compactes faites de cellules au rapport nuclocytoplasmique lev. Prsence de nombreuses mitoses
(HPS, G X 200).

CLASSIFICATION DES TUMEURS NEUROENDOCRINES


DIGESTIVES ET PANCRATIQUES

La classification de Travis est relativement peu utile la dfinition


du pronostic de nombreuses TNE, en particulier digestives et
pancratiques, puisque la plupart de ces TNE sont de bas grade
(fig 9) [2, 4, 14, 52, 56, 57, 65]. Dautres lments doivent tre utiliss pour
classer au mieux ces TNE et apprcier leur potentiel volutif : il
sagit de la taille de la tumeur, de la scrtion prdominante, de la
prsence dimages dinvasion vasculaire, du stade
anatomopathologique.
Il est alors possible de distinguer des tumeurs de pronostic
favorable, des tumeurs de pronostic intermdiaire et des tumeurs
de pronostic dfavorable, selon les critres de la classification
propose en 1995 par Capella et al [4]. On peut cependant noter que
le terme adnome , qui implique une volution constamment
bnigne, ne devrait pas tre employ pour une TNE. Le tableau II
rsume les principales caractristiques de lhistopronostic dfini par
ces auteurs.
AUTRES MTHODES DVALUATION DU POTENTIEL
VOLUTIF DES TUMEURS NEUROENDOCRINES

Les difficults rencontres pour prvoir lvolution des TNE bien


diffrencies ont suscit de nombreux travaux qui tentent tous de
dfinir au mieux le pronostic de ces tumeurs.
Ltude du contenu en ADN par cytomtrie en flux ne permet pas
de prvoir lvolution dune tumeur donne [34].

Endocrinologie-Nutrition

Systme des cellules neuroendocrines

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Tableau II. Classification des tumeurs neuroendocrines (TNE) digestives et pancratiques.


Tumeurs diffrencies
TNE bnignes

-Tumeur fonctionnelle, bien diffrencie, non angio-invasive et de petite taille


Insulinome < 2 cm
Autres(1) < 1 cm
- Tumeur non fonctionnelle bien diffrencie, non angio-invasive et de petite taille (< 2 cm)

TNE bnignes ou de bas grade

- Tumeur fonctionnelle bien diffrencie, non angio-invasive, de taille moyenne


Insulinome : 2 3 cm
Autres(1) : 1 2 cm (fig 9)

TNE de bas grade de malignit

- Tumeur fonctionnelle bien diffrencie, de grande taille et/ou angio-invasive


Insulinome > 3 cm
Autres(1) > 2 cm
- Tumeur non fonctionnelle bien diffrencie de grande taille (> 3 cm) et/ou angio-invasive (en cas de mtastases ou dinvasion
macroscopique, la tumeur peut tre appele carcinome neuroendocrine de bas grade)
Tumeurs malignes de haut grade
- Carcinome fonctionnel ou non fonctionnel, peu diffrenci, petites cellules ou cellules intermdiaire

(1)

Autres tumeurs fonctionnelles : gastrinome, vipome, glucafonome, tumeur srotonine...

La prsence dun produit de scrtion ectopique, en particulier la


chane de lhCG (human chorionic gonadotropin) et lACTH, a pu
tre considre dans des tudes prliminaires comme un lment de
pronostic pjoratif, mais cette donne na pas t confirme sur des
grandes sries [16, 22, 48].
Ltude par IHC de la surexpression de la protine P53 ne semble
pas apporter dinformation utile en pratique [45, 64].
Ltude de marqueurs de prolifration par IHC est actuellement
la mthode la plus prometteuse. Plusieurs travaux utilisant des
anticorps anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen) et surtout
lanticorps Ki 67, qui reconnat les cellules engages dans le cycle
cellulaire et qui est utilisable sur des coupes aprs fixation et
inclusion dans la paraffine, ont montr que le pourcentage de
noyaux marqus par lanticorps tait significativement corrl la
survie sans rcidive, pour diffrentes catgories de tumeurs
endocrines : pancras, poumon, hypophyse. Toutefois, le nombre de
noyaux marqus tant toujours faible dans les TNE bien
diffrencies, il est indispensable que la quantification de la raction
soit effectue sur un grand nombre de cellules, cest--dire de
prfrence grce un systme danalyse dimages [8, 10, 47].
Enfin, il faut souligner que cest dabord la qualit de la premire
exrse chirurgicale qui est llment dterminant du pronostic des
TNE bien diffrencies et que ces mthodes dvaluation permettent,
dans le meilleur des cas, destimer un risque relatif de rcidive
tumorale.
TUMEURS DIFFRENCIATION
MULTIDIRECTIONNELLE

Lutilisation des techniques dIHC et de microscopie lectronique a


permis de mettre en vidence dans un nombre croissant de tumeurs
pithliales une diffrenciation multidirectionnelle, caractrise par
la prsence en proportions variables, de cellules diffrenciation
endocrine et de cellules pithliales non endocrines, voire de cellules
prsentant la double diffrenciation (cellules amphicrines).
On peut ainsi classer les tumeurs pithliales diffrenciation
multidirectionnelle en quatre grandes catgories [63] :
les carcinomes avec cellules endocrines disperses ;
les TNE avec cellules non endocrines disperses ;
les tumeurs mixtes (composites ou combines) ;
les tumeurs amphicrines.

Carcinomes avec cellules endocrines disperses


Si lon excepte les carcinomes basocellulaires cutans avec cellules
endocrines, il sagit dadnocarcinomes ; leur sige est pratiquement

ubiquitaire. Les cellules endocrines sont en nombre variable,


disperses ou regroupes en petits amas. Elles sont rarement visibles
sur les colorations ordinaires.
La prsence de cellules endocrines disperses dans un
adnocarcinome na pas de signification pronostique, sauf pour une
varit rare de tumeur de lappendice appele le plus souvent
adnocarcinode, mais aussi carcinode avec cellules caliciformes,
carcinome cellules cryptiques... dont le pronostic est intermdiaire
entre celui dun adnocarcinome habituel et celui dune TNE bien
diffrencie (carcinode) [6, 33].
Ces carcinomes avec cellules endocrines disperses doivent tre exclus du
cadre des TNE.

Tumeurs neuroendocrines
avec cellules non endocrines disperses
La prsence de quelques cellules glandulaires mucoscrtantes est
frquente dans les TNE bien diffrencies ; la prsence de cellules
malpighiennes est beaucoup plus rare. Ces constatations nont pas
de signification pronostique.
Dans les TNE peu diffrencies, la prsence de cellules
diffrenciation glandulaire et/ou malpighienne est surtout connue
dans les TNE pulmonaires ( petites et grandes cellules), mais elle
peut aussi sobserver dans dautres localisations. Plusieurs tudes
suggrent que les carcinomes neuroendocrines peu diffrencis
bronchopulmonaires avec cellules non endocrines disperses
rpondent mal la chimiothrapie efficace sur les carcinomes
neuroendocrines petites cellules.

Tumeurs composites et combines


Il sagit de tumeurs rares associant deux types cellulaires distincts
en proportions comparables, lun deux tant une cellule
neuroendocrine. Ces deux composantes peuvent tre troitement
intriques (tumeur combine) ou occuper des zones diffrentes
dune mme tumeur (tumeur composite) (fig 10) [5] . Une tumeur
peut tre composite ou combine demble. La composante
neuroendocrine peut aussi apparatre secondairement, au cours de
lvolution ; cest une possibilit bien dcrite au cours de lvolution
des adnocarcinomes prostatiques traits par hormonothrapie [59].
Les mtastases de ces tumeurs peuvent tre mixtes ou bien faites de
lune des composantes de la tumeur, en principe la plus agressive.
Le pronostic de ces tumeurs, difficile valuer en labsence de
grandes sries, semble tre celui de la composante la plus agressive.
La connaissance de ces tumeurs double diffrenciation exocrine et
endocrine a reprsent un argument important en faveur de lorigine
endodermique de certaines cellules endocrines.
Toutefois, lexistence de tumeurs thyrodiennes mixtes
vsiculaires et mdullaires est dsormais bien documente, la fois
sur des arguments morphologiques [27, 44] et sur lexistence dun
7

10-001-L-10

Systme des cellules neuroendocrines

Endocrinologie-Nutrition

Pathologie des cellules


neuroendocrines et noplasies
endocriniennes multiples
Les NEM sont des affections noplasiques gntiquement
dtermines (familiales ou sporadiques) quil est possible de
regrouper en deux grandes catgories sur des critres cliniques,
anatomopathologiques et surtout gntiques.

10

Carcinome composite de la prostate : prsence dun foyer darchitecture diffuse,


type de carcinome neuroendocrine petites cellules, alors quailleurs la tumeur a laspect dun adnocarcinome diffrenci (HPS, G X 100).

modle de souris transgnique [26], alors que lorigine des cellules C


thyrodiennes partir de la crte neurale nest pas remise en
cause [31].

Tumeurs amphicrines
Une tumeur amphicrine est dfinie comme une tumeur dont les
cellules ont une double diffrenciation, glandulaire un ple,
endocrine lautre ple. Cest la contrepartie tumorale des cellules
amphicrines normales [37].
Ces tumeurs sont classiquement trs rares, mais leur frquence est
peut-tre sous-estime, car leur diagnostic est difficile : elles peuvent
en effet prendre laspect dun adnocarcinome (bien ou peu
diffrenci) et cest lIHC qui permet de mettre en vidence la double
diffrenciation des cellules tumorales. Leur pronostic est difficile
dfinir en raison du petit nombre de cas publis.

Les NEM1 sont caractrises par une atteinte parathyrodienne


dans plus de 80 % des cas, pancratique ou duodnale dans la moiti
des cas environ, hypophysaire dans 40 % des cas. Dautres atteintes
sont observes plus rarement : TNE bronchiques, thymiques,
gastriques, tumeurs de la corticosurrnale, lipomes cutans ou
viscraux. Le gne majeur de prdisposition la NEM1 est localis
en 11q13 ; il code pour une protine dont la fonction physiologique
nest pas connue, la menin. De trs nombreuses mutations
germinales du gne NEM1 ont t identifies chez les patients
atteints de NEM1, sans corrlation entre le gnotype et le
phnotype [7].
Les NEM2 sont caractrises par la prsence de carcinomes
thyrodiens cellules C (carcinomes mdullaires), qui sont le plus
souvent multiples et bilatraux. Trois sous-types de NEM2 sont bien
individualiss : dans la NEM2A, le carcinome thyrodien cellules
C est associ des phochromocytomes, souvent multiples et
bilatraux et, occasionnellement, une hyperplasie parathyrodienne ; dans la NEM2B, le CMT est associ au
phochromocytome, des neuromes des muqueuses, un aspect
marfanode, des anomalies oculaires ou une ganglioneuromatose
gastro-intestinale. Le troisime sous-type est caractris par la
prsence de CMT familiaux, le plus souvent multiples, mais isols.
Les tumeurs thyrodiennes et surrnaliennes sont habituellement
prcdes par une hyperplasie, suggrant une squence hyperplasietumeur. Les NEM2 sont caractrises par lexistence de mutations
de loncogne RET, localis en 10q11.2, avec une troite corrlation
entre le gnotype et le phnotype [36].

Endocrinologie-Nutrition

Systme des cellules neuroendocrines

10-001-L-10

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