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Consideraciones microbiolgicas y teraputicasde la infeccin por

Acinetobacter spp.
M. Lpez-Brea, T. Alarcn y S. Lpez Servicio de Microbiologa, Hospital
Universitario de la Princesa, Diego de Len 62, 28006 Madrid
El gnero Acinetobacter se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza, pudiendo llegar a
constituir el 0,001% del total de la poblacin heterotrfica del suelo y el agua (1). Por otra parte,
tambin se considera un colonizador normal de la piel humana y puede colonizar
transitoriamente el tracto respiratorio superior, sin que sea considerado patgeno para las
personas sanas (2, 3). Se encuentra en el medio hospitalario y se le implica cada vez con mayor
frecuencia como importante patgeno nosocomial, especialmente en enfermos
inmunodeprimidos y en pacientes de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) (4). Los
problemas de la infeccin por Acinetobacter se ven agravados por su capacidad de supervivencia
durante meses en el ambiente hospitalario, sobre todo en superficies secas, su facilidad para
diseminarse y transmitirse de forma epidmica, a travs de reservorios humanos o materiales
inanimados, y en particular por su multirresistencia, ya que presenta resistencia natural a
diversos antimicrobianos y una gran capacidad para adquirir nuevos mecanismos de la misma.
Se le ha implicado en diferentes infecciones nosocomiales incluyendo bacteriemias, infecciones
del tracto urinario y meningitis, pero principalmente se encuentra implicado en las neumonas
nosocomiales y de forma especial en las asociadas a ventilacin mecnica en los pacientes
ingresados en las UCI (5, 6). Estos enfermos, ingresados durante periodos prolongados por una
enfermedad de base (tumores, quemaduras o inmunodepresin), con terapia respiratoria
prolongada, con ventilacin mecnica y con tratamiento antimicrobiano previo, los que han sido
sometidos recientemente a ciruga mayor y los ancianos, presentan una clara predisposicin a
adquirir una infeccin por este microorganismo (4). Algunos factores como edad avanzada,
enfermedad pulmonar crnica, inmunodepresin, ciruga, uso de antimicrobianos, presencia de
sonda gstrica o endotraqueal y tipo de equipo respiratorio pueden aumentar el riesgo de
neumona o colonizacin del tracto respiratorio inferior (7).
HISTORIA Y TAXONOMA
Los microorganismos actualmente incluidos dentro del gnero Acinetobacter han sufrido una
larga historia de cambios taxonmicos y se les ha denominado al menos con quince nombres
genricos diferentes, destacando Bacterium anitratum, Herellea vaginicola, Mima polymorpha,
Micrococcus calcoaceticus, Moraxella glucidolytica y Moraxella lwoffii (4).
El gnero Acinetobacter est constituido por cocobacilos gramnegativos (a veces difciles de
decolorar), que son aerobios estrictos, no mviles, catalasa positivos y oxidasa negativos,
capaces de crecer en los medios de cultivo habituales, sin requerimientos especiales y con una
temperatura ptima de crecimiento de 20 a 30 C. En el Manual de Bacteriologa Sistemtica de
Bergey se le clasifica dentro de la familia Neisseriaceae e incluye una nica especie:
Acinetobacter calcoaceticus. Sin embargo, otros estudios taxonmicos proponen que se incluya
dentro de la nueva familia Moraxellaceae junto con los gneros Moraxella y Psychrobacter (8).
Dentro del gnero Acinetobacter se han incluido diferentes biovariedades, especies o grupos de
DNA, destacando la especie A. calcoaceticus propuesta en el Manual Bergey (9). En 1986
Bouvet y Grimont (10) describieron doce especies (1 a 12) dentro del gnero Acinetobacter: A.
calcoaceticus, A. baumannii, A. haemolyticus, A. junii, A. johnsonii y A. lwoffii y las otras seis
sin nombre. En 1989 Bouvet y Jeanjean (11) propusieron otras cinco especies (13 a 17) y
Tjernberg y Ursing (12) encontraron quince especies, las doce de Bouvet y Grimont y tres
especies nuevas. Posteriormente se han descrito otras posibles especies todava sin clasificar. Las
especies de Acinetobacter descritas hasta este momento se detallan en la Tabla 1. Las
genospecies 1 (A. calcoaceticus), 2 (A. baumannii), 3 (sin nombre) y TU13 (sin nombre) son
muy similares fenotpicamente, aunque sus genotipos son diferentes y algunos autores (13) las
denominan complejo A. calcoaceticus-A. baumannii. Dentro de este complejo se incluyen

tambin otras dos especies: una de ellas muy parecida a la genospecie TU13 (close to TU13,
CTTU3) y otra que se encuentra entre los aislamientos 1 y 3 (between 1 and 3) (14).
Tabla 1. Especies genmicas segn la homologa del DNA en los estudios de Bouvet y de
Tjernberg y Ursing (4).
Especies
A. calcoaceticus
A. baumannii
Sin nombre
Sin nombre
A. haemolyticus
A. junii
Sin nombre
A. johnsonii
A. lwoffii
Sin nombre
Sin nombre
Sin nombre
A. radioresistens
Sin nombre
Sin nombre
Sin nombre
Sin nombre
Sin nombre
Sin nombre

Bouvet
1
2
3
NA
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
NP

Tjernber y
Ursing
1
2
3
13TU
4
5
6
7
8TU
8TU
10
11
12
14TU
NP
NP
NA
NP
15TU

NA = no agrupable. NP = no probado.
ESPECIES DE IMPORTANCIA CLNICA
Numerosos estudios indican que A. baumannii es la principal especie genmica implicada en
brotes de infeccin nosocomial (15). Sin embargo, pueden participar otras especies, aunque en
muchos casos sern contaminantes del medio ambiente. Las especies genmicas 3 y TU13 se
han asociado tambin a infecciones nosocomiales (16) y la especie A. johnsonii se encuentra en
casos de bateriemia relacionada con catter (17).
AISLAMIENTO E IDENTIFICACIN
Acinetobacter crece en la mayora de los medios de cultivo. Para su aislamiento a partir de
muestras clnicas contaminadas o de muestras ambientales puede estar recomendado el uso de
medios diferenciales o selectivos (18). El medio LAM (Leeds Acinetobacter Medium) ha
demostrado ser til para el aislamiento de Acinetobacter, tanto de muestras clnicas como
ambientales (19), al permitir una adecuada diferenciacin de especies entre Acinetobacter,
Pseudomonas y Stenotrophomonas, que tambin crecen en el mismo. Hay que considerar la
temperatura de cultivo, pues aunque la mayora de las especies de los grupos 2 (A. baumannii), 3
o TU13 crecen bien a 37 C, otras especies genmicas crecen slo a temperaturas ms bajas, y se
recomienda.
una temperatura de 30 C. A. baumannii crece bien a 42 C, pero no as A. calcoaceticus y A.
lwoffii. Los aislamientos de Acinetobacter crecen como colonias blancas grisceas o amarillo
plido, mucosas y de tamao similar a las de las enterobacterias. Mediante tcnicas fenotpicas
se puede obtener una identificacin definitiva de gnero y una identificacin presuntiva de
especie (20).

Bouvet y Grimont propusieron en 1986 un esquema de identificacin basado en pruebas de


asimilacin de fuentes de carbono, crecimiento a 37, 41 y 44 C, oxidacin de la glucosa,
licuefaccin de la gelatina y hemlisis en agar con 5% de sangre (10). Con este mtodo se pudo
identificar correctamente el 78% de las 198 cepas analizadas por Gerner- Smidt, siendo difcil la
diferenciacin de las cepas dentro del complejo A. calcoaceticus-A. baumannii (13).
Entre los mtodos comerciales utilizados en la mayora de los laboratorios se encuentra el
sistema API 20NE (BioMerieux), que en su base de datos incluye cinco especies: A. baumannii,
A. haemolyticus, A. lwoffii y A. johnsonii- A. jenii. Este sistema presenta problemas de
reproducibilidad y sensibilidad (21) y resulta especialmente difcil la identificacin dentro del
complejo A. calcoaceticus-A. baumannii (16, 22).
El mtodo definitivo para identificar los aislamientos de Acinetobacter es la hibridacin DNADNA, aunque tambin se han utilizado mtodos basados en la secuenciacin de los genes 16S
RNAr o el gen gyrB (14). La ribotipificacin ha demostrado ser de gran utilidad para identificar
los aislamientos de Acinetobacter spp., especialmente para diferenciar las especies del complejo
A. calcoaceticus-A. baumannii (23).
Recientemente se han utilizado diferentes mtodos basados en la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR), entre los que destacan el ARDRA, el 16S-23S spacer, el RNAt o el AFLP,
debido a que son menos complejos, ms rpidos y pueden realizarse en muchos laboratorios
clnicos.
El anlisis de restriccin de un fragmento amplificado del DNA ribosmico (ARDRA, Amplified
Ribosomal DNA Restriction Analysis) distingue bien los aislamientos de los grupos de DNA del
complejo A. calcoaceticus-A. baumannii; sin embargo, no distingue entre los grupos 8 y 9, los
grupos 4 y 7, los 10 y 11 ni los 5 y 17 (24). El estudio del polimorfismo de la regin espaciadora
entre los genes 16S y 23S (ARNr16S-23S spacer) permite amplificar entre 1 y 3 fragmentos de
390 y 4500 pb por cepa. La mayora de los aislamientos tienen perfiles caractersticos. No
permite distinguir entre las especies 5 (A. junii), 7 (A. johnsonii) y 10. En los aislamientos del
complejo A. calcoaceticus-A. baumannii se amplifica una nica banda de entre 975 y 1005 pb y
es necesario analizar el fragmento con enzimas de restriccin para diferenciar cada genospecie
(25, 26).
Otro mtodo utilizado es el polimorfismo de los genes RNAt, mediante el cual se obtienen
fragmentos amplificados idnticos o casi idnticos en cada especie. Sin embargo, no diferencia
las especies 1, 3 y "entre 1 y 3", las especies 2, 13TU y "parecido a 13TU", las especies 8 y 9, las
especies 6, TU15 y BJ17 (27). Con menos frecuencia se han aplicado otros mtodos, como la
PCR del gen recA o la PCR multiplex. Mediante el mtodo AFLP (Amplified Fragment Length
Polymorphism) se diferencian bien las genospecies de Acinetobacter, especialmente las cepas del
complejo A. calcoaceticus-A. baumannii, y se demuestra que las genospecies BJ13 y TU14 son
similares (28). Este mtodo se ha utilizado preferentemente con fines taxonmicos.
MTODOS DE TIPIFICACIN
Teniendo en cuenta la diseminacin de las cepas de Acinetobacter que se puede producir en el
medio hospitalario, especialmente en las UCI, produciendo brotes hospitalarios, es necesario
utilizar mtodos de tipificacin que permitan diferenciar las cepas espordicas de las implicadas
en los brotes, e identificar la fuente y el modo de transmisin.
Se han utilizado numerosos mtodos fenotpicos y genotpicos con el fin de identificar
aislamientos relacionados dentro de la misma especie; sin embargo, no existe una tcnica de
tipificacin aceptada ni estndar para estudios epidemiolgicos de este microorganismo. Se
pueden utilizar mtodos fenotpicos, como biotipificacin, antibiotipificacin, serotipificacin,
fagotipificacin, tipificacin con bacteriocinas o perfil de protenas de membrana externa. Entre
los mtodos genotpicos se han utilizado el perfil de plsmidos, la ribotipificacin, la
electroforesis en campos pulsados (PFGE) y otros mtodos basados en la PCR (29-32).

Los mtodos basados en la PCR son rpidos y tiles para diferenciar cepas durante una situacin
de brote. Se han utilizado PCR con iniciadores arbitrarios y PCR que amplifica para regiones
repetidas en el genoma de Acinetobacter, como REP-PCR o ERIC-PCR. La REP-PCR ha
demostrado ser muy til en la clasificacin de las cepas dentro de un brote, mientras que al
utilizar la ERIC-PCR unos autores encuentran excelentes resultados y otros no tan concluyentes
(33-35).
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA;
Durante los ltimos 20 aos se ha observado un importante aumento de resistencia
antimicrobiana en Acinetobacter, de manera que las infecciones producidas por estos
microorganismos resultan muy difciles de tratar.
Hasta el principio de los aos 1970 las infecciones nosocomiales por Acinetobacter spp. se
trataban con xito mediante gentamicina, minociclina, cido nalidxico, ampicilina o
carbenicilina, tanto en monoterapia como combinada, pero entre 1971 y 1974 se empez a notar
un incremento de las resistencias. En 1975 muchos aislamientos clnicos de Acinetobacter spp.
se hicieron resistentes a los clsicos antimicrobianos ms comnmente utilizados (36), como
aminopenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas de primera y segunda generacin
(cefalotina), y de mayor espectro (cefamandol), cefamicinas (cefoxitina), la mayora de los
aminoglucsidos, cloranfenicol y tetraciclinas. Para otros antibiticos, como las cefalosporinas
de tercera generacin (cefotaxima, ceftazidima), imipenem, tobramicina, amikacina y
fluoroquinolonas, existen datos de sensibilidad controvertida, aunque las CMI estn aumentando
cada vez ms. Los carbapenmicos siguen manteniendo una buena actividad in vitro, hasta ahora
casi del 100%, y en algunos estudios han permanecido como nicos agentes eficaces junto a las
polimixinas. Desafortunadamente, ya se ha documentado la aparicin de brotes de aislamientos
resistentes a los carbapenmicos en Acinetobacter spp., especialmente en las UCI (37, 38). La
resistencia a los carbapenmicos se encuentra ms en las cepas identificadas como A. baumannii,
mientras que para otras especies del gnero se han hallado CMI inferiores a 0,3 mg/l. En general,
otras especies de Acinetobacter aisladas en el ambiente hospitalario, como A. lwoffii, A.
johnsonii y A. junii estn menos implicadas en infecciones nosocomiales y son ms sensibles a
los antibiticos. A. lwoffii es ms sensible a los betalactmicos que A. baumannii, y A.
haemolyticus es ms resistente a los aminoglucsidos y a la rifampicina (4).
Existen diferencias en la sensibilidad antibitica segn los pases y entre los hospitales,
posiblemente por el distinto uso de los frmacos. En Alemania se habla de una mayor
sensibilidad a los aminoglucsidos, a diferencia de la mayora de los estudios que hablan de
resistencia a la gentamicina y la tobramicina de un 50% a 80% (39). En Francia igualmente se ha
observado un aumento de la resistencia a las fluoroquinolonas, de un 75% a un 80% en el caso
del pefloxacino y otras fluoroquinolonas, cinco aos despus de la introduccin de estos
antibiticos (4).
Vila y cols. (40) realizaron en 1993 un estudio de actividad antimicrobiana sobre 54
aislamientos, de los cuales ms del 50% fueron resistentes a piperacilina, cefotaxima, ticarcilina
y ceftazidima, y obtuvieron los mejores resultados con imipenem (actividad del 100%),
amikacina y ofloxacino (72%) y ciprofloxacino (70%).
Segn nuestros datos observamos una evolucin progresiva de la resistencia a lo largo de los
aos para antibiticos como ofloxacino, ceftazidima, ticarcilina y piperacilina-tazobactam (41).
Si comparamos los resultados de sensibilidad obtenidos ms recientemente en nuestro hospital
con los de aos anteriores podemos observar que son bastante similares, aunque con valores de
CMI algo inferiores (42). De la misma forma, en comparacin con otros autores encontramos
diferencias en la sensibilidad a ceftazidima, frente a la cual observamos un 25% de sensibilidad
y otros hospitales un 56% a 85% (39, 43, 44). Tambin hay variaciones en la sensibilidad a la
ticarcilina. En nuestro caso encontramos un 24% de sensibilidad a la ticarcilina, frente a los
datos de Gmez-Garcs y cols., que hablan de un 33% de sensibilidad; sin embargo, Reina y
cols. cuentan con un porcentaje de sensibilidad superior, del 80% (43, 44). Antibiticos como
imipenem, meropenem y ampicilina- sulbactam mantienen su actividad (41). En general, la
buena actividad de los carbapenmicos frente a Acinetobacter se mantiene y coincide con la de

otros estudios de sensibilidad descritos anteriormente (39, 45). Sin embargo, en nuestro hospital
actualmente podemos hablar de resistencia a los carbapenmicos, ya que en el ltimo ao han
aparecido aislamientos resistentes a estos antibiticos (46).
La elevada sensibilidad a ampicilina-sulbactam se mantiene a lo largo de los seis ltimos aos.
Douboyas y cols. estudiaron en 1994 la actividad in vitro de este antimicrobiano frente a cepas
de Acinetobacter multirresistentes y encontraron un 70% de sensibilidad. Esto parece deberse a
la actividad intrnseca in vitro del sulbactam, que adems de ser inhibidor suicida se une a las
PBP de estos microorganismos (47). Villar y cols. han demostrado recientemente la actividad
bactericida in vitro del sulbactam frente a cepas del complejo A. calcoaceticus-A. baumannii
(48).
BETALACTAMASASEN Acinetobacter SPP.
Segn Goldstein y cols. (49), las cepas de Acinetobacter son naturalmente resistentes a la
mayora de los betalactmicos, especialmente a ampicilina y cefalosporinas. Sin embargo, en
otros estudios anteriores las carboxi y las ureidopenicilinas resultaron activas en un 70% a 80%
de las cepas. La actividad de las cefalosporinas de tercera generacin fue variable, con gran
sensibilidad a ceftazidima (50). El rpido incremento de resistencia a las carboxipenicilinas y en
menor grado a las ureidopenicilinas y cefalosporinas de tercera generacin llev a investigar la
presencia de enzimas inactivantes. La produccin de betalactamasas parece ser uno de los
mecanismos implicados en la resistencia de Acinetobacter a los betalactmicos.
Joly-Guillo estudi la produccin de betalactamasas en 100 cepas aisladas en Francia desde 1981
a 1986. El 80% fueron positivas, por lo que consider que el mecanismo de resistencia a los
betalactmicos era predominantemente ste. En la mayora de las cepas (71%) se observ una
penicilinasa tipo TEM-1, a la que se atribua la resistencia a ampicilina, carboxipenicilinas y
ureidopenicilinas. En un 9% se observ una penicilinasa CARB-5. La presencia de
cefalosporinasas producidas en alto grado se demostr en un 41% de las cepas, presentando
muchas de ellas dos betalactamasas simultneamente (51). Vila y cols., en 1993, detectaron en
54 aislamientos estudiados un 98% de betalactamasas tipo cefalosporinasa, mientras que TEM-1
slo se hall en un 16% (40).
En el Hospital de la Princesa hemos detectado la produccin de betalactamasas en la mayora de
las cepas estudiadas (86,7%) (52).
El carcter y la naturaleza exacta de estas cefalosporinasas no estn todava suficientemente
claros. Existe el acuerdo de que estas enzimas pertenecen a la clase I cromosmica y son
similares a las producidas por Proteus spp. y Citrobacter spp., segn el esquema clasificatorio de
Karen-Bush y cols. (53).
Desde 1977, Morohosi y Saito hablan de cefalosporinasas a las que atribuyen la resistencia de
Acinetobacter frente a las cefalosporinas (54). En 1996 Perilli analiz ms profundamente este
tipo de betalactamasas y observ que se trata de un grupo heterogneo con diferentes
propiedades cinticas comparadas con otras enzimas del grupo I, que requieren an ms estudios
para poder llegar a una mejor caracterizacin (55).
Existe gran controversia en la literatura sobre la expresin inducible o constitutiva de estas
enzimas; sin embargo, de una manera o de otra se podra explicar la seleccin de mutantes
hiperproductores que explicaran la elevada resistencia a las cefalosporinas de tercera generacin
(56, 57).
La contribucin de las cefalosporinasas es importante en la expresin de la resistencia a los
antibiticos betalactmicos, pero puede ir asociada a otros mecanismos de resistencia, como la
baja permeabilidad celular debida a un menor nmero de porinas y la alteracin de las PBP (58).
Adems de las cefalosporinasas cromosmicas, que parecen predominar en estas especies, se han
descrito las enzimas plasmdicas tipo TEM (TEM-1 y TEM-2) y la carbenicilinasa CARB-5, a

las que principalmente se atribuye la resistencia a ampicilina, ureidopenicilinas y piperacilina.


La CARB-5 se encontr en el ao 1989 en algunos aislamientos de Acinetobacter con alto grado
de resistencia a ticarcilina y a otros betalactmicos, pero sensibles a ticarcilina-clavulnico. Esta
resistencia se haba asociado previamente a las TEM-1, hasta que posteriormente se describi
esta enzima y se la consider como la causa (59).
Joly-Guill describi en 1990 la posible aparicin de una betalactamasa de espectro ampliado en
un aislamiento de Acinetobacter spp. tambin multirresistente, que ocurri al mismo tiempo que
un brote de Klebsiella multirresistente, lo cual hizo suponer la posible transferencia del plsmido
de resistencia. Otros estudios ms recientes apuntan hacia datos similares (60).
Hay que destacar la aparicin de una oxacilinasa (OXA-21), descrita por primera vez por Vila y
cols. Esta enzima confiere resistencia principalmente a ureidopenicilinas y est incluida en un
integrn exclusivo de especies de A. baumannii (61).
La aparicin de cepas resistentes a los carbapenmicos puede plantear serias dificultades a la
hora de tratar estas infecciones por Acinetobacter multirresistente. Aunque no hay demasiados
casos existen betalactamasas implicadas en la resistencia a los carbapenmicos. En 1985 se
describi la primera carbapenemasa, ARI-1, que proceda de una cepa de A. baumannii aislada
de un hemocultivo. Los estudios de caracterizacin demostraron que ARI-1 no es una
metaloenzima y slo causa resistencia a imipenem, penicilinas y cefaloridina, pero no a las
cefalosporinas de segunda y tercera generacin (62). Posteriormente, en 1995, Scaife y cols.
demostraron la localizacin plasmdica de ARI-1, logrando por primera vez la transferencia a
travs de plsmidos de la resistencia a imipenem dentro del gnero Acinetobacter (63). Desde
entonces han surgido nuevas betalactamasas que producen resistencia a los carbapenmicos,
muchas de ellas an no bien caracterizadas. En pases como Francia, Brasil y Argentina se ha
descrito la aparicin de diferentes carbapenemasas implicadas en algunos casos en brotes
nosocomiales por Acinetobacter multirresistente (64-67). En el Hospital de la Princesa hemos
hallado dos tipos diferentes de carbapenemasas. La primera se ha estudiado en tres aislamientos
de A. baumannii que presentaba alto grado de resistencia a imipenem y meropenem, y un pI
alrededor de 8. La segunda se encontr en una cepa aislada de la UCI, con CMI inferior para los
carbapenmicos y con un pI en torno a 6,5. An se necesitan ms estudios para caracterizar
totalmente estas enzimas (46).
ASPECTOS TERAPUTICOS
La elevada multirresistencia de Acinetobacter comporta la dificultad de encontrar un frmaco
eficaz que cubra las infecciones graves producidas por estos microorganismos, dando lugar en
numerosas ocasiones al fracaso teraputico.
Los betalactmicos como la ceftazidima y el imipenem pueden ser tiles en el tratamiento de
estas infecciones. Los aminoglucsidos pueden utilizarse muchas veces con xito en asociacin
con un betalactmico eficaz. Tambin se ha propuesto el uso de otras asociaciones, como
betalactmicos con fluoroquinolonas o fosfomicina con aminoglucsidos (4).
El uso de aminoglucsidos como amikacina o tobramicina asociados a ceftazidima, imipenem o
fosfomicina ha mostrado sinergia in vitro, obtenindose buenos resultados con la combinacin
de imipenem y amikacina en aislamientos de Acinetobacter resistentes a ambos frmacos (68).
Sin embargo, en estudios aplicados sobre modelos de neumonas experimentales en ratones, la
asociacin de imipenem y amikacina no mejor la eficacia de imipenem en monoterapia;
asimismo, otros antibiticos como amikacina y doxiciclina utilizados en monoterapia fueron
tambin eficaces, aunque menos que imipenem (69).
La ampicilina/sulbactam mantiene su buena actividad frente a Acinetobacter gracias a la accin
bactericida del sulbactam. El propio sulbactam podra ser una alternativa en estas infecciones,
aunque hay que tener cuidado con su uso ya que se han descrito algunos caso de resistencia (31).

La rifampicina, que presenta buena actividad in vitro, se ha utilizado asociada a imipenem con
gran xito en las UCI de Francia (70). Estudios sobre modelos experimentales de neumona en
ratones utilizan nuevas combinaciones sinrgicas de rifampicina ms inhibidores de
betalactamasas, incluyendo sulbactam y cido clavulnico, especialmente la asociacin de
rifampicina y sulbactam, que ha logrado el menor porcentaje de mortalidad en los animales
incluidos en este estudio (71).
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